Abstract

Fundo

Alguns estudos investigaram os efeitos de polimorfismos em o gene do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), em resposta à quimioterapia para o cancro colorectal (CRC) e têm mostrado resultados inconclusivos.

Métodos

estudos elegíveis que avaliaram as associações entre polimorfismos no gene VEGF e resposta à quimioterapia no CRC foram pesquisados ​​nas bases de dados PubMed, Embase e Medline até novembro de 2014. odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC) foram usadas para avaliar as associações, utilizando o software Review Manager, versão 5.3. A análise estratificada, também foi realizado.

Resultados

Na análise geral, uma associação significativa com a capacidade de resposta à quimioterapia no CRC foi identificado em CC vs. CA do VEGF -2578 C /Um polimorfismo ( OU = 1,40, IC de 95% 1,00-1,97, P = 0,05) e em CC + CT TT vs do VEGF -460 C /T polimorfismo (OR = 0,71, IC de 95% 0,53-0,96, P = 0,02). Na análise de subgrupo, uma associação significativa foi encontrada na exclusão de agente subgrupo anti-angiogênico em três modelos de comparação do VEGF -2578 C /Um polimorfismo e outros três modelos genéticos do VEGF -460 C /TC /A polimorfismo.

Conclusões

CC vs. CA do VEGF -2578 C /a polimorfismo e CC + CT vs. TT do VEGF -460 polimorfismo C /T pode ser fatores preditivos de resposta à quimioterapia no CRC. No entanto, polimorfismos de nucleotídeo único no gene VEGF não tinham capacidade preditiva suficientes para determinar se pacientes com CCR deve adicionar agentes anti-angiogénicos aos seus regimes de quimioterapia

Citation:. Wang L, Ji S, Cheng Z (2015) Associação entre Polimorfismos em Vascular factor de Crescimento endotelial Gene e resposta às quimioterapias no câncer colorretal: uma meta-análise. PLoS ONE 10 (5): e0126619. doi: 10.1371 /journal.pone.0126619

Editor do Academic: John Souglakos, University Hospital Geral de Heraklion e Laboratório de Tumor Cell Biology, Faculdade de Medicina da Universidade de Creta, Grécia

recebida: 10 de janeiro de 2015; Aceito: 06 de abril de 2015; Publicado em: 08 de maio de 2015

Direitos de autor: © 2015 Wang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

financiamento:.. os autores não receberam qualquer financiamento específico para este trabalho

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer colorretal (CRC) é uma das principais causas de morte em todo o mundo, e cerca de 1 milhão de pessoas são diagnosticadas com CRC todos os anos [1-2]. É um enorme desafio para determinar o tratamento adequado para melhorar o mau prognóstico da CRC, ea mediana de sobrevida em pacientes permanece menos do que o inicialmente desejado [3].

Atualmente, a quimioterapia é amplamente utilizado em tumores malignos de significativa melhorias na sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (PFS) em pacientes [4-5]. Em relação CRC, XELOX (capecitabina + oxaliplatina), FOLFIRI (fluorouracil + leucovorin + irinotecano) e FOLFOX-4 (fluorouracil + leucovorin + oxaliplatina) são todos de primeira linha regimes de quimioterapia na prática clínica [6]. Recentemente, novas terapias biológicas empregando agentes anti-angiogénicos, incluindo inibidores do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) e o receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR), foram combinadas com os regimes de quimioterapia existentes [7-8]. A adição de agentes anti-angiogénicos para a primeira linha de regimes de quimioterapia tem demonstrado eficácia no CRC pelo PFS e OS prolongando significativamente a [9]. No entanto, tem havido diferenças inter-individuais nas desfechos clínicos de pacientes que receberam quimioterapia para CRC. Um marcador confiável contribui para melhorar os resultados terapêuticos e limitar os efeitos adversos potenciais através de identificar pacientes que serão beneficiados com essas terapias.

O gene VEGF está localizado no cromossomo 6p21.3, e sua região codificadora abrange aproximadamente 14 kilobases e consiste de 8 exões [10-11]. O gene de VEGF é altamente polimórfico, e numerosos polimorfismos nucleotídicos singulares (SNPs) foram encontrados no seu promotor e 5 ‘, 3′- e regiões não traduzidas (UTR). VEGF -2578 C /A (rs699947), -460C /T (rs3025039), + 405G /C (rs2010963), e + 936C /T (rs833061) foram os SNPs mais comuns no gene de VEGF, onde -2578 C /A e -460C /T foram no promotor, + 405G /C foi em 5′-UTR e + 936C /T estava na 3’-UTR. Estes SNPs foram relatados para ser associada com as variações na produção da proteína VEGF. Por exemplo, VEGF -460C /T influencia proteína VEGF eficiência da tradução e VEGF + 936C /T afeta a expressão de VEGF no tecido tumoral [12-13].

CRC é uma doença complicada afetado por ambos os polimorfismos genéticos e ambientais fatores [14-15]. polimorfismos do gene VEGF foram relatados para ser associado com CDC por meio da regulação da expressão de VEGF, que tem sido identificado como desempenhando um papel chave em uma série de processos patológicos envolvidos no crescimento de tumores e metástases. Além disso, as vias de angiogénese envolvido-VEGF são também objectivos importantes do tratamento quimioterapêutico em CRC [16]. Portanto, polimorfismos no gene VEGF têm sido sugeridos para influenciar a resposta à quimioterapia em CRC, e eles podem ser de grande valor como potenciais biomarcadores para prever resultados clínicos.

SNPs no gene de VEGF, incluindo -2578 C /A , -460C /T, + 405G /C e + 936C /T, têm sido focados na relação do gene com a resposta à quimioterapia no CRC [17-24]. No entanto, esses estudos mostraram resultados inconclusivos, provavelmente porque o tamanho da amostra incluídas em qualquer estudo era tão pequeno que não tinha provas suficientes para demonstrar uma conclusão abrangente. Em contraste, a meta-análise é um método poderoso para a síntese de informações de investigações variadas sobre o mesmo assunto [25]. Portanto, uma meta-análise de todos os estudos elegíveis poderia fornecer informações confiáveis ​​sobre as associações entre polimorfismos VEGF e resposta à quimioterapia no CRC.

Em nosso trabalho, uma meta-análise de todos os estudos publicados foi realizada para investigar se VEGF polimorfismos foram associados com a capacidade de resposta à quimioterapia em pacientes com CCR. Além disso, uma análise de subgrupos em relação a uma combinação de agentes anti-angiogénicos em regimes de quimioterapia também foi realizado para investigar se os SNPs no gene do VEGF poderia funcionar como biomarcadores para prever os resultados de adicionar agentes anti-angiogénicos para quimioterapias para CRC. Tanto quanto sabemos, esta foi a primeira revisão sistemática e meta-análise que incidiu sobre as associações entre polimorfismos do gene VEGF e resposta à quimioterapia para CRC.

Métodos

Pesquisa Literatura

Todos os estudos que avaliaram a associação entre polimorfismos no gene VEGF e resposta à quimioterapia no CRC foram recuperados através de uma pesquisa de escape de bases de dados, incluindo a PubMed, Embase e Medline. A pesquisa bibliográfica foi realizada por dois investigadores que usam os termos seguintes recuperação: ( “vascular fator de crescimento endotelial um” [MeSH Terms] OU “vascular fator de crescimento endotelial um” [todos os campos] OU “VEGF” [todos os campos]) AND ( ” polimorfismo, genética “[MeSH Terms] ou (” polimorfismo “[todos os campos] E” genética “[todos os campos]) OR” polimorfismo genético “[todos os campos] OU” polimorfismo “[todos os campos])) E (resposta [All campos] OR (clínica [todos os campos] e os resultados [todos os campos])) E ( “neoplasias colorretais” [MeSH Terms] ou ( “colorectal” [todos os campos] e “neoplasias” [todos os campos]) ou “neoplasias colorretais” [todos os campos] OR ( “colorectal” [todos os campos] e “câncer” [todos os campos]) ou o “cancro colo-rectal” [todos os campos]. Outros estudos potencialmente elegíveis foram encontrados através de pesquisa manualmente comentários relevantes e os estudos incluídos. Todos os registros foram atualizados para novembro de 2014. Apenas artigos em língua Inglês foram usados ​​para esta meta-análise.

critérios

inclusão e exclusão

para inclusão na meta-análise, os estudos tiveram de atender a seguintes critérios: (1) os estudos que avaliam as associações entre polimorfismos no gene VEGF e resposta à quimioterapia no CRC; (2) estudos de associação prospectivo ou retrospectivo independentes; e (3) estudos de fornecimento de dados pormenorizados para estimar odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC). Os estudos foram excluídos se fossem outros tipos de estudos originais, tais como revisões, metanálises e relatos de casos. Além disso, estudos também não foram elegíveis para esta meta-análise, se eles não tinham informações críticas.

Os dados de extração

A extração de dados foi realizada independentemente por dois investigadores (L. Wang e S. Ji) . discrepâncias Inter-pesquisador foram resolvidas por consenso ou por um terceiro revisor (Z. N. Cheng). Os seguintes dados críticos foram extraídos de cada estudo elegíveis:. Primeiro autor, ano de publicação, etnia, número de pacientes, idade média, categoria de variação, modalidade de tratamento, critérios de resposta e dados de genótipos

A análise estatística

RUP e 95% CIs foram utilizados para avaliar as associações de polimorfismos do gene VEGF com resposta à quimioterapia no CRC, utilizando o software Review Manager, versão 5.3 (fornecido pela Colaboração Cochrane), e significância estatística da OR foi verificada com um P valor do teste Z de menos do que 0,05. Foram avaliadas seis contrastes para o VEGF -2578 C /Um polimorfismo: comparação do alelo com o alelo C; comparação de CC + CA vs. AA; comparação de CC vs. CA + AA; comparação de CC vs AA; comparação de CC vs. CA; e comparação do CA vs AA. Uma avaliação dos modelos comparação semelhante também foi realizado nas outras três polimorfismos do gene de VEGF, incluindo o VEGF -460 C /T, o VEGF 405 G /C e VEGF 936 C /T. Aplicabilidade aos modelos de efeitos dependia do grau de entre-estudo heterogeneidade, que foi estimada pelo teste Q de Cochran eo I

2 teste nesta meta-análise. A heterogeneidade entre os estudos foi identificado por um ensaio de Q significativa (P 0,10) ou por I

2 50%; Assim, o modelo de efeitos aleatórios foi selecionado para a avaliação de cada investigação com RUP combinados. Em contraste, foi utilizado o modelo de efeito fixo para P 0,10 de teste Q ou I para

2 50%. análise de subgrupo foi realizada de combinações de agentes anti-angiogénicos em regimes de quimioterapia. Para avaliar a estabilidade dos resultados, a exclusão sequencial de estudos individuais foi realizada a análise de sensibilidade em [26]. O efeito do potencial viés de publicação foi avaliado tanto com avaliação visual do gráfico de funil de Begg e teste de Egger [27]. Dois valores P unilaterais foram usados ​​para decisões de estatísticas nesta meta-análise, ea significância estatística foi considerada quando o valor de P foi inferior a 0,05.

Resultados

características do estudo

um total de 35 estudos relevantes foram recuperados a partir de uma pesquisa inicial das bases de dados PubMed, Embase e Medline. Depois de remover duplicatas e comentários, 18 artigos de texto completo foram avaliados para elegibilidade. Finalmente, 7 estudos preencheram os critérios de inclusão e foram incluídos na meta-análise [17-23]. seleção do estudo é ilustrada na Figura 1.

As características dos estudos selecionados são listados na Tabela 1. Todos os 7 estudos, envolvendo um total de 1184 pacientes, foram incluídos na meta-análise, incluindo 4 estudos de polimorfismo VEGF -2578 C /T, 5 estudos de VEGF -460 C /T, 3 estudos de VEGF 405 G /C, e 5 estudos de VEGF 936 C /T. Os anos de publicação de todos os estudos selecionados variou de 2006 a 2013.

Associação do VEGF -2578 C /Um polimorfismo com a resposta à quimioterapia em CRC

Um total de 4 estudos foram incluídos na meta-análise. Na análise global, entre os estudos heterogeneidade era evidente nos modelos de comparação de CA vs AA (I

2 = 75%, P

heterogeneidade = 0,02), por isso foi utilizado um modelo de efeitos aleatórios. No entanto, nenhuma evidência de heterogeneidade foi encontrado nos outros cinco modelos de comparação do alelo C vs. alelo (I

2 = 0%, P

heterogeneidade = 0,41), CC vs. CA + AA (I

2 = 17%, P

heterogeneidade = 0,30), CC + CA vs AA (I

2 = 50%, P

heterogeneidade = 0,11), CC vs AA (I

2 = 0%, P

heterogeneidade = 0,49), ou CC vs. CA (I

2 = 64%, P

heterogeneidade = 0,06), de modo que o modelo de efeitos fixos foi aplicado para os modelos genéticos (Mesa 2). A associação significativa entre o VEGF -2578 C /Um polimorfismo e capacidade de resposta à quimioterapia foi encontrado no modelo de comparação de CC vs. CA (OR = 1,40, 95% CI 1,00-1,97, P = 0,05) (Fig 2A). Além disso, no subgrupo de exclusão de agentes anti-angiogénicos, uma associação significativa com a capacidade de resposta à quimioterapia foi encontrada em três modelos de comparação, incluindo CC + CA vs AA (OR = 0,38, IC de 95% 0,15-0,95, p = 0,04), CC vs CA (OR = 5,12, IC 95% 1,61-16,31, P = 0,006) (Figura 3) e CA vs AA (OR = 0,20, IC de 95% 0,07-0,59, P = 0,004) (Tabela 3).

(a) os resultados analíticos do modelo genético de CC vs. CA em VEGF -2578 C /a polimorfismo. (B) resulta na meta-análise do modelo de comparação de CC + CT vs. TT no polimorfismo VEGF -460 C /T.

Associação do VEGF -460 C /T do polimorfismo com a resposta à quimioterapia em CRC

Cinco estudos foram finalmente incluídos na meta-análise. Não houve aparente heterogeneidade entre os estudos encontrados entre os seis modelos genéticos, assim modelos de efeitos fixos foram usadas para todos eles (Tabela 2). Na análise geral, o polimorfismo VEGF -460 C /T foi encontrado para ser associado com a capacidade de resposta à quimioterapia no modelo de comparação de CC + CT TT vs (OR = 0,71, IC de 95% 0,53-0,96, P = 0,02) ( Fig 2B). Além disso, foram obtidos resultados semelhantes na análise de subgrupos (Tabela 3). No subgrupo de exclusão de agentes anti-angiogénicos, uma associação significativa entre o VEGF -460 C /Um polimorfismo com capacidade de resposta à quimioterapia foi identificado em três modelos de comparação, incluindo CC + CT TT vs (OR = 0,47, IC 95% 0.26- 0,85, P = 0,01) (figura 4), CC vs. CT (OR = 3,22, 95% CI 1,14-9,03, P = 0,03) e CT vs. TT (OR = 0,32, 95% CI 0,10-0,97, P = 0,04).

Associação do VEGF 405 G /C polimorfismo com a resposta à quimioterapia em CRC

Esta meta-análise incluiu 5 estudos elegíveis da associação do VEGF + 405 G /C polimorfismo com resposta à quimioterapia no CRC. Devido à heterogeneidade entre os estudos foi encontrada nos três modelos de comparação associados do alelo G vs. C alelo (I

2 = 81%, P

heterogeneidade = 0,02), GG vs. GC + CC (I

2 = 71%, P

heterogeneidade = 0,03) e GG vs. GC (I

2 = 81%,

heterogeneidade = 0,02), modelos de efeitos aleatórios foram utilizados P. Os modelos genéticos restantes todos utilizados modelos de efeitos fixos. Na análise geral, há associações significativas foram encontradas em qualquer um dos modelos de comparação, incluindo o alelo G vs. o alelo C (OR = 1,12, 95% CI 0,46-2,73, P = 0,81), GG vs. GC + CC (OR = 1,01, 95% CI 0,50-2,07, P = 0,97), GG + GC vs. CC (OR = 0,77, 95% CI 0,38-1,57, P = 0,47), GG vs. CC (OR = 0,81, 95% CI 0,39-1,70, P = 0,58), GG vs GC (OR = 1,36, IC de 95% 0,38-4,86, P = 0,63), ou GC vs CC (OR IC 0,33-1,57 = 0,72, 95%, P = 0,41 ) (Mesa 2). Além disso, foram obtidos resultados semelhantes na análise de subgrupos, com nenhumas associações identificadas em qualquer subgrupo incluindo ou excluindo agentes anti-angiogénicos (Tabela 3).

Associação do VEGF 936 C polimorfismo /T e com resposta quimioterapia em CRC

Um total de 4 estudos foram incluídos nesta meta-análise. O modelo de efeitos foi finalmente escolhido como o modelo de efeitos fixos para todos os seis modelos de comparação, principalmente porque há heterogeneidade entre os estudos foi encontrado nesses modelos genéticos. Nenhuma associação significativa entre o VEGF 936 C polimorfismo /T e resposta à quimioterapia no CRC foram identificados em todos os modelos de comparação, incluindo alelo C vs. alelo T (OR = 0,81, 95% CI 0,56-1,17, P = 0,26), CC vs. CT + TT (OR = 0,76, 95% CI 0,54-1,09, P = 0,81), CC + CT vs. TT (OR = 0,94, 95% CI 0,31-2,91, P = 0,92), CC vs. TT ( OR = 0,86, 95% CI 0,28-2,68, P = 0,80), CC vs. CT (OR = 0,74, 95% CI 0,48-1,16, P = 0,19), ou CT vs. TT (OR = 1,15, 95% CI 0,36-3,70, P = 0,82) (Tabela 2). Além disso, resultados semelhantes também foram obtidos na análise de subgrupo, sem associações identificadas em qualquer subgrupo incluindo ou excluindo agentes anti-angiogénicos (Tabela 3).

Sensibilidade análise e publicação viés

Os estudos individuais foram consecutivamente excluídos na análise de sensibilidade para investigar se os resultados obtidos foram robustos. A análise mostrou que os resultados obtidos na meta-análise foram estatisticamente robusta, pois os correspondentes RUP combinadas em todo o subgrupo separado análises foram relativamente estável ao excluir qualquer estudo individual. viés de publicação foi avaliado tanto com avaliação visual do gráfico de funil de Begg e teste de Egger na meta-análise. Como ilustrado na figura 5, parcelas funil simétricas indicou que não havia nenhuma evidência de viés de publicação para a meta-análise, e os resultados do teste de Begg também resultou na mesma conclusão (dados detalhados não mostrar).

( a) enredo funil do modelo genético de CC vs. CT + TT em VEGF + 936 C /polimorfismo T. (B) parcela do funil do modelo de comparação de CC vs. CA + AA em VEGF -2578 polimorfismo C /T. plot (c) Funil do CC vs. modelo CT + TT em VEGF -460 polimorfismo C /T. (D) enredo Funil do GG + GC vs. modelo CC em VEGF 405 C polimorfismo /T.

Discussão

Alguns estudos publicados relataram resultados inconclusivos sobre as associações entre polimorfismos no gene VEGF e resposta à quimioterapia no CRC, provavelmente devido à capacidade preditiva limitada com tamanhos relativamente pequeno da amostra. Por esta razão, uma meta-análise foi realizada para se obter uma conclusão global sobre a base de dados obtidos a partir de todos os 7 estudos elegíveis. Nesta meta-análise, 4 SNPs comuns no gene VEGF foram sistematicamente investigados por suas associações com a resposta à quimioterapia em CRC. Conforme descrito na Tabela 2, associação significativa foi encontrada no CC vs. modelo de CA do VEGF -2578 C /Um polimorfismo eo CC + CT vs. modelo TT do VEGF -460 polimorfismo C /T. No entanto, não há associações significativas foram identificadas em outros modelos destes dois polimorfismos, e resultados semelhantes foram encontrados em todos os modelos de comparação do VEGF 936 +405 C /polimorfismos em G /C e T de VEGF. Embora o número de estudos relevantes incluídos na análise separada não era suficientemente grande, evidências valiosas no entanto, foi fornecido pela síntese de todos os dados publicados, provando que o CC vs. modelo de CA do VEGF -2578 C /Um polimorfismo eo CC + CT vs. modelo TT do VEGF -460 polimorfismo C /T podem ser fatores preditivos como na resposta à quimioterapia no CRC.

recentemente, novas terapias biológicas que empregam agentes anti-angiogénicos, incluindo inibidores do EGFR e VEGF, tais como cetuximab e bevacizumab, respectivamente, foram combinadas com os regimes de quimioterapia existentes, porque o tratamento de primeira linha não é mais óptima quimioterapia sozinha, mas uma combinação com novas terapias biológicas [28]. Por conseguinte, para investigar se SNP do gene de VEGF irá influenciar a capacidade de resposta à quimioterapia de pacientes com CCR através de uma combinação de agentes anti-angiogénicos, um subgrupo análise foi realizada subsequentemente, de uma combinação de agentes anti-angiogénicos em estratégias de quimioterapia. Devido à falta de dados suficientes para realizar uma meta-análise em conformidade, a associação entre o VEGF 405 G /C polimorfismo e capacidade de resposta à quimioterapia não foi incluído na análise de subgrupos. Com base nos resultados da análise de subgrupos, uma associação significativa de excluir o subgrupo de agentes anti-angiogénicos foi encontrado nos modelos de comparação do VEGF -2578 C /Um polimorfismo, incluindo o CC + CA vs AA, CC vs. CA e CA modelos vs. AA. Além disso, resultados similares foram também obtidos para o VEGF -460 C /Um polimorfismo. Na análise de subgrupo, todas as conclusões positivas surgiu a partir do subgrupo de excluir os agentes anti-angiogénicos. Sem associações de polimorfismos VEGF com capacidade de resposta à quimioterapia foram encontrados no subgrupo incluindo agente anti-angiogénico, indicando que os SNPs no gene de VEGF pode ter fraca capacidade de prever a capacidade de resposta à quimioterapia de pacientes de CRC que recebem agentes anti-angiogénicos, por si só ou em combinação com outros regimes de quimioterapia de primeira linha.

Além disso, uma associação significativa com a capacidade de resposta à quimioterapia em CRC foi identificado no CC vs. modelo de CA do VEGF -2578 C /um polimorfismo eo CC + CT vs. modelo TT do VEGF -460 polimorfismo C /T. Ao realizar análises de subgrupos no que diz respeito a combinações de agentes anti-angiogénicos em estratégias de quimioterapia, verificou-se que as associações só foram significativas nos subgrupos excluindo agentes anti-angiogénicos, enquanto que os resultados negativos foram mostradas em subgrupos de incluindo os agentes anti-angiogénicos (Figs 3 e 4). Portanto, os resultados indicaram que as associações entre polimorfismos VEGF e capacidade de resposta à quimioterapia não foram derivados de receber agentes anti-angiogénicos isoladamente ou através da combinação de agentes anti-angiogénicos com outros regimes de quimioterapia de primeira linha. Em outras palavras, embora VEGF é um alvo comumente usado de novas terapias biológicas que visam bloquear a via angiogênico, havia poucas evidências de que os SNPs na capacidade preditiva suficiente falta gene VEGF como biomarcadores, somente a partir da perspectiva da capacidade de resposta quimioterapêutico, a identificar se os pacientes com CRC deve adicionar agentes anti-angiogénicos aos seus regimes de quimioterapia.

Embora a informação surpreendente, mas valiosa foi inicialmente obtida desta meta-análise, esta meta-análise foi, no entanto, limitado devido a algumas deficiências. Em primeiro lugar, o número limitado de ambos os estudos e assuntos pode ter fornecido poder estatístico insuficiente para avaliar as associações entre polimorfismos VEGF e capacidade de resposta à quimioterapia. Em segundo lugar, a heterogeneidade dos regimes de quimioterapia pode ter afetado a precisão dos resultados da análise. Embora o número limitado de estudos relacionados tornou difícil para realizar uma meta-análise no presente estudo quando estratificados de acordo com regimes de quimioterapia, uma estratificação mais precisa deve ser realizada no futuro com base em estudos mais relacionados com a sua publicação. Em terceiro lugar, as fontes de heterogeneidade entre estudo não podia ser dirigida para a maioria dos polimorfismos. Em quarto lugar, embora não houvesse viés de publicação evidente identificado, o potencial de viés pode ter distorcido os resultados da meta-análise. Finalmente, os efeitos relevantes causados ​​por outros fatores ambientais eram difíceis de estimar devido a limitações de publicação ou dados brutos incompletos.

Embora as limitações acima existiu, esta meta-análise inicial da associação entre polimorfismos VEGF e capacidade de resposta à quimioterapia em CRC foi estatisticamente mais persuadir do que qualquer único estudo. Concluiu que o CC vs. modelo de CA do VEGF -2578 C /Um polimorfismo eo CC + CT vs. modelo TT do VEGF -460 polimorfismo C /T podem ser fatores preditivos de resposta à quimioterapia no CRC. No entanto, SNPs na capacidade preditiva suficiente VEGF gene falta como biomarcadores para identificar se os pacientes com CRC deve adicionar agentes anti-angiogénicos aos seus regimes de quimioterapia. Para avaliar com mais precisão as associações entre polimorfismos VEGF e capacidade de resposta à quimioterapia no CRC, mais estudos realizados em forma padronizada e imparciais são obrigatórios.

Informações de Apoio

S1 Arquivo. PRISMA Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0126619.s001

(DOC)

S2 Arquivo. Meta-análise sobre Genetic Association Studies Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0126619.s002

(DOC)

arquivo S3. Lista de full-text artigos excluídos

doi:. 10.1371 /journal.pone.0126619.s003

(DOC)

Reconhecimentos

Agradecemos a todos os nossos colegas que trabalham na Pesquisa Institute of Drug Metabolism and Farmacocinética da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade Central do Sul.