Abstract

Novas abordagens terapêuticas estão sendo desenvolvidos com base nas conclusões que várias anormalidades genéticas cancro do pulmão de não-pequenas células subjacente (NSCLC) poderia influenciar quimiossensibilidade. Neste estudo, avaliou-se os polimorfismos em genes de reparo de nucleotídeos excisão (NER) via, incluindo ERCC5, ERCC6, MMS19L, CCNH, XPC, RRM1, pode afectar a tolerabilidade da quimioterapia à base de platina em pacientes com NSCLC. Usamos sonda AllGloTM para avaliar genotipagem e polimorfismos em 388 IIIB e IV pacientes com NSCLC tratados com quimioterapia à base de platina. MMS19L pode ser associado com os eventos adversos da quimioterapia em NSCLC, especialmente para todos leucopenia grau (

P

= 0,020), todos icterícia grau (

P

= 0,037) e todos creatinina grau crescente (

P

= 0,013). Em termos de 3/4 de efeitos adversos de grau, MMS19L estava relacionada com o grau total de 3/4 eventos adversos (

P

= 0,024) e trombocitopenia de grau 3/4 (

P

= 0,035), enquanto RRM1 estava relacionada com grau 3/4 total de eventos adversos (

P

= 0,047) e grau 3/4 vómitos (

P

= 0,046). ERCC5 estava relacionado com mais infecção (

P

= 0,017). Descobrimos que alguns SNPs nos genes da via NER foram correlacionados com a toxicidade do tratamento com quimioterapia dupla em pacientes com NSCLC avançado, especialmente para SNPs de MMS19L, RRM1 e ERCC5

Citation:. Zhang L, Gao G, Li X, Ren S, Li A, Xu J, et al. (2012) Associação entre Polimorfismos de Nucleotídeo Único (SNPs) e toxicidade da Advanced não-pequenas células do câncer pulmonar pacientes tratados com quimioterapia. PLoS ONE 7 (10): e48350. doi: 10.1371 /journal.pone.0048350

editor: Jose Luis Perez-Gracia, Clínica Universidade de Navarra, Espanha |

Recebido: 30 de maio de 2012; Aceito: 24 de setembro de 2012; Publicado: 31 Outubro 2012 |

Direitos de autor: © 2012 Zhang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. O estudo foi apoiado pelo financiamento estudo de Shanghai Science and Technology Committee (Grant No. 06DZ19502). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) é a principal causa de mortes relacionadas ao câncer em todo o mundo [1]. Platinum quimioterapia à base de gibão com qualquer agente citotóxico terceira geração (vinorelbina, gemcitabina, paclitaxel, docetaxel, pemetrexed), melhorou a sobrevivência das NSCLC avançado (estágio IIIB ou IV). Quando comparado head-to-head em estudos de fase III, estes doublets têm demonstrado eficácia comparável, com diferenças de toxicidade.

Um total de 1207 doentes inscritos no estudo ECOG 1594, os resultados indicaram que 85 a 93 por cento dos doentes desenvolveram grau 3-5 toxicidade, nas 1183 pacientes avaliáveis. Os eventos adversos comuns da quimioterapia de combinação foram mielossupressão, infecção, neutropenia febril, a toxicidade cardíaca, disfunção renal, náuseas /vómitos, diarreia, hipersensibilidade, fraqueza, etc 15 a 27 por cento dos pacientes foram retirados do quimioterapia por causa dos efeitos colaterais [2 ]. Um total de 1725 pacientes inscritos no JMDB (pemetrexed mais cisplatina versus gemcitabina e cisplatina) estudo de fase III. Hematológicas de grau 3/4 toxicidades relacionadas com a droga (incluindo neutropenia, anemia e trombocitopenia) eram 25 por cento e 50 por cento, respectivamente [3]. 39,9 a 48 por cento dos pacientes, de Grau 3/4 eventos adversos no estudo TAX 326, que matriculadas 1218 pacientes para comparar docetaxel Plus Platinum contra vinorelbina mais cisplatina para NSCLC avançado como tratamento de primeira linha [4].

Tratamento-relacionados toxicidade pode ter impacto na eficácia da quimioterapia por redução da dose e a dose de densidade de intensidade, que resultou na realização da terapia, uma modificação da dose ou omitir. a toxicidade da quimioterapia letais não são frequentes, mas acontecem em nossa prática diária [5]. Embora a quimioterapia citotóxica melhora a sobrevida em comparação aos cuidados de suporte em NSCLC avançado, a sua vantagem pode ser dificultada pela toxicidade clinicamente relevantes [6].

No que diz respeito à toxicidade, os polimorfismos nas enzimas que metabolizam drogas são encontrados para ser associado com a variação inter-individual em resposta a um fármaco particular, [7]. reparação Nucleotide-excisão (NER) representa uma via envolvida na detecção e reparação de dano base DNA, principalmente aquelas causadas por exposições ambientais, como a exposição a produtos químicos, defende contra citotoxicidade [8].

O uso da genética da linha germinal variantes, tais como polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) é uma abordagem alternativa e complementar e tem produzido resultados promissores [9]. reparação de excisão de nucleótidos (NER) é a via de reparação do ADN primário responsável pela remoção de aductos ADN-cisplatina. Outras vias relacionadas com a cisplatina incluem a captação de drogas, metabolismo e efluxo, a regulação dos checkpoints do ciclo celular e apoptose [8].

Vários estudos têm encontrado alguns SNPs de genes NER, como ERCC1, XRCC1, XPD e MDR1, podem estar relacionados com a toxicidade grave em fase III e IV pacientes com NSCLC tratados com quimioterapia [10] – [12]. Mas o risco conferido da quimioterapia do NSCLC por SNPs na via NER não foi definitivamente respondida. Muitos outros SNPs, incluindo ERCC5, ERCC6, MMS19L, CCNH, XPC e RRM1 relacionada com os danos e reparação do ADN, pode desempenhar um papel importante na toxicidade relacionada com o tratamento. Neste estudo, avaliou-se os polimorfismos em genes da via NER, incluindo ERCC5, ERCC6, MMS19L, CCNH, XPC e RRM1, estão associados com a afectar a tolerabilidade da quimioterapia à base de platina em estágio IIIB e IV pacientes com NSCLC. Encontramos alguns SNPs de genes NER pode estar relacionado com a toxicidade grave em pacientes com NSCLC avançado tratados com quimioterapia à base de platina.

Materiais e Métodos

Assuntos

Os pacientes foram quimio -naive encenado IIIB ou IV NSCLC, com histológica ou citológica confirmada. Resumidamente, os pacientes tinham um estatuto Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) desempenho (PS) de 0 a 1 e função de reserva e de órgãos de medula óssea adequadas, tais como a hemoglobina 9 g /dl, contagem de neutrófilos 1,5 x 10

9 /L, e contagem de plaquetas ≥100 x 10

9 /L, a função renal (taxa de depuração da creatinina 50 ml /s) e função hepática (bilirrubina 1,5 vezes o limite superior normal, aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase . 2,5 vezes o limite superior normal), com idade superior a 18 anos

os pacientes foram excluídos do estudo para metástases cerebrais sintomáticos, compressão da medula espinal, pleural maciça não controlada ou grau de derrame pericárdico, e quimioterapia anterior. O protocolo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinki e as diretrizes boas práticas clínicas e foi aprovado pelos comitês de ética da Universidade de Tongji Affiliated Shanghai Pulmonar Hospital. O consentimento informado foi escrito e obtida de cada paciente antes do início de qualquer procedimento relacionado estudo. O protocolo foi realizado em Xangai Pulmonar Hospital. Esta foi uma coleção de forma prospectiva de dados clínicos e amostras biológicas e, posteriormente, o estudo foi concebido. Inscrições começaram em outubro de 2005 e terminou em Março de 2009.

Tratamento e avaliações clínicas

Os pacientes receberam doses intravenosas de vinorelbina 25 mg /m

2 ou gemcitabina de 1000 mg /m

2 no dia 1 e 8, ou docetaxel 75 mg /m

2 ou paclitaxel 175 mg /m

2 no dia 1 e cisplatina 75 mg /m

2 ou carboplatina AUC = 5 no dia 1, todos 21 dias por ciclo, para um máximo de seis ciclos, até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A quimioterapia foi dada apenas com uma contagem de neutrófilos de 1,5 × 10

9 /L, a contagem de plaquetas ≥100 x 10

9 /L, um nível de hemoglobina ≥90 g /L e grau 2 toxicidade não hematológica. modificação da dose foi de acordo com a diretriz NCCN e foi feito por protocolo, brevemente, se mais de grau 3 de toxicidade não-hematológica (exceto para náuseas e vómitos) e grau 4 de toxicidade hematologia, neutropenia sem febris com duração superior a 7 dias, neutropenia febril ou infecção e /ou trombocitopenia associada a hemorragia ocorre, a dose dos agentes citotóxicos no próximo ciclo foi reduzido em 25%. Toxicidades foram acompanhados por até 4 semanas após a quimioterapia.

Os dados clínicos obtidos gráficos de forma paciente. Todos os pacientes foram avaliados com uma história clínica completa e foram submetidos a exame físico e análise laboratorial, incluindo hematologia de rotina e análise bioquímica, o estadiamento TNM de acordo com NCCN diretriz, radiografias de tórax e tomografia computadorizada (TC) do tórax e abdômen. cintilografia óssea, tomografia computadorizada ou ressonância magnética (MRI) foi exigida pela indicação sintomática. análises de hematologia e bioquímica foram repetidas a cada ciclo ou antes da quimioterapia para o dia 8 de tratamento. A toxicidade foi classificada de acordo com os critérios de toxicidade comuns para eventos adversos National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC, versão 3.0) (CTCAE 3.0) em cada ciclo para cada paciente [13] e tratamentos de eventos adversos eram obrigados a seguir CTCAE.

Colheita e SNP Genotyping

o sangue venoso foi coletado de cada sujeito em tubos contendo 50 mmol /l de EDTA, no momento da inscrição, e o ADN genómico foi isolado com o sangue DNA QIAmp Mini-kit (Qiagen, Alemanha), de acordo com as instruções do fabricante. A genotipagem foi realizada pela sonda AllGloTM (AlleLogic Biosciences, EUA). As sondas e iniciadores foram desenhados utilizando o Primer Expresso Oligo Projeto v2.0 software. As reacções de PCR foram realizadas em LightCycler 3.0 (Roche, Alemanha). Os dados foram analisados ​​pelo software Roche LightCycler 3.0. Cada mistura de reacção de PCR (25 ul) continha 50 ng de ADN, 250 nM de cada iniciador directo e inverso, 250 nM de cada alelo sonda específica, e 12,5 ul de TaqMan Universal PCR Master Mix. Primer, sequências de sonda e condições de amplificação são mostrados no Apêndice A. Para cada SNP um mínimo de 20 amostras de DNA selecionados aleatoriamente foram genotipados pelo menos duas vezes para confirmar os resultados. Além disso, um outro conjunto de amostras aleatórias foram levados para verificar os resultados do SNP genótipo por sequenciação de ADN (https://bioinfo.iconcologia.net/snpstats/start.htm). Polimorfismos foram avaliados utilizando as sondas AllGloTM (Chaoshi Biolology Companhia, Xangai, patente número: 60/23263).

Análises Estatísticas

A fim de comparar as características dos grupos de pacientes com base nos seis possíveis genótipos de ERCC5, ERCC6, MMS19L, CCNH, XPC e RRM1, teste do qui-quadrado foi utilizado para verificar diferenças de proporções entre os grupos para as variáveis ​​categóricas. A análise de regressão logística foi utilizada para estimar os odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC). análise do coeficiente de correlação de Spearman foi utilizado para determinar a correlação entre diferentes genótipos. A suposição de equilíbrio de Hardy-Weinberg foi avaliada pelo método padrão de combinar os números observados de indivíduos nas diferentes categorias de genótipos com aqueles esperados sob Hardy-Weinberg para a freqüência do alelo estimado e comparando a estatística de Pearson goodness-of-fit com o chi distribuição quadr com um grau de liberdade. distribuições de genótipos foram comparados com o uso de análise tabela tabulação cruzada. Para a avaliação de eventos adversos, os pacientes que sofrem todos os eventos adversos de grau 3/4 foram considerados “respondedores”, e todos os outros pacientes foram considerados “não-respondedores”. As taxas de resposta de pacientes de acordo com o genótipo foram comparados em duas comparações separadas por mesas de tabulação cruzada, avaliados pelo teste do qui-quadrado. Meanwile, a análise multivariada foi feito para descobrir se características clínicas, incluindo idade, sexo, tabagismo, ECOG PS, histologia e regimes de quimioterapia, influenciar a toxicidade. Significância foi estabelecido em 5% e todos os valores relatados são de duas caudas. Todas as análises foram realizadas com o pacote de software SPSS, versão 17.0 (SPSS Inc, Chicago, IL).

Resultados

características do paciente

Totalmente 388 pacientes com citologia ou confirmado histologicamente NSCLC foram recrutados prospectivamente a partir de outubro de 2005 a março de 2009. Dado que os SNPs avaliados no presente estudo foram em pacientes que receberam quimioterapia de primeira linha. Finalmente, 365 pacientes foram incluídos neste estudo.

As características basais são apresentados na Tabela 1, todas as pessoas são asiáticos. 33,2% tinham doença em estágio IIIB, e 66,8% tinham doença IV palco. A idade média foi de 60 anos (variação 30-78), 68,8% eram do sexo masculino, 36,2% eram do ECOG PS 1, 39,7% foram diagnosticados como carcinoma espinocelular e 7,9% como NOS-NSCLC. Havia 169 nunca fumantes (46,3%). Nenhum paciente tinha recebido radioterapia torácica definitiva, enquanto que 3,6% da fase III-B e 4,4% da fase IV pacientes foram irradiadas como tratamento paliativo para aliviar os sintomas causados ​​por obstrução das vias aéreas ou dor óssea de metástases. O tempo médio de acompanhamento foi de 18 meses (intervalo de 8-66 meses) e 286 eventos de morte foram registrados na última data de Maio de 2010.

Todos os pacientes tinham recebido a quimioterapia de terceira geração combinada, platina baseado ou não-base de platina. 97 receberam cisplatina /carboplatina mais vinorelbina (-carboplatin vinorelbina -cisplatin /vinorelbina, NP ou NC), 191 tiveram cisplatina /carboplatina mais gemcitabina regimes (gemcitabina-cisplatina /gemcitabina-carboplatina, GP ou GC) e 52 receberam cisplatina /carboplatina além de regimes taxel /docetaxel (docetaxel-cisplatina /docetaxel-carboplatina, DP ou DC; taxel-cisplatina /taxel-carboplatina, PP ou PC). Os outros 25 receberam quimioterapia gibão não baseada em platina com a terceira geração de quimioterapia, tais como gemcitabina-vinorelbina ou gemcitabina-docetaxel. (Tabela 1).

Genótipo Distribuição

As freqüências alélicas (ERCC5 D1104H, ERCC6 M1097V, ERCC6 Q1413R, ERCC6 R1213G, MMS19L G811A, CCNH V270A, XPC Q940K, XPC R500W e RRM1 C37A) e a distribuição de todas as informações genótipo (tipo selvagem, heterozigoto e variantes polimórficas homozigotos) estão listadas na tabela 2. as freqüências genotípicas foram consistentes com os relatórios anteriores e estavam de acordo com o modelo de equilíbrio de Hardy-Weinberg. toxicidade hematológica foi os eventos adversos mais comuns.

toxicidade relacionada com a SNPs

Os pacientes receberam pelo menos um ciclo de quimioterapia e foram analisados ​​quanto à toxicidade. perfil de toxicidade e distribuição geral de eventos adversos foram apresentados na Tabela 3. Grau 3/4 de efeitos adversos ocorreu em 27,6% dos pacientes, totalmente. Apenas 2,7% dos pacientes não sofreram qualquer toxicidade. Entre a toxicidade hematológica, leucopenia e neutropenia foram os principais eventos adversos, registradas em 63,3% e 41,9% dos pacientes, respectivamente. Neutropenia de grau 3/4 ocorreu em 12,3% dos pacientes. Três casos de neutropenia febril foram registrados. Anemia e trombocitopenia foram observados em 49,9% e 25,2% dos doentes, respectivamente. Grau 3/4 anemia e trombocitopenia foram registrados em 1,9% e 5,7% dos pacientes, respectivamente. As 6 toxicidades não hematológicas foram transaminase glutâmico-pirúvica crescente (41,4%), vómitos (24,9%), icterícia (23,3%), creatinina crescente (12,6%), infecção (4,7%) e diarreia (3,6%), respectivamente.

A correlação de SNPs em NER com o general perfil eventos adversos foi listado na tabela 4. tabela 5 mostraram análise de regressão logística da relação entre genes NER e eventos adversos nota total ou grau 3/4 eventos adversos.

Como mostrado na tabela 5, SNPs de MMS19L pode ter alguns papéis em predizer os eventos adversos da quimioterapia em NSCLC, especialmente leucopenia (OR = 2,939,

P

= 0,020), icterícia (OR = 1.262,

P

= 0,037) e creatinina aumentando (OR = 4,436,

P

= 0,013). Em termos de 3/4 de efeitos adversos de grau, SNPs de MMS19L e RRM1 tem o maior efeito preditivo. SNPs de MMS19L estavam relacionados com o grau total de 3/4 de efeitos adversos (OR = 1.091,

P

= 0,024) e trombocitopenia de grau 3/4 (OR = 1.119,

P

= 0,035), enquanto SNPs de RRM1 estavam relacionados com o grau total de 3/4 de efeitos adversos (OR = 5,159,

P

= 0,047) e com grau 3/4 vómitos (OR = 2.319,

P = 0,046

). ERCC5 estava relacionada com infecção mais (OR = 1,721, P = 0,017). Não houve associação estatisticamente significativa foi encontrada entre os SNPs de ERCC6, XPC, CCNH e toxicidade.

Não houve associação estatisticamente significativa entre as características clínicas e toxicidade dos resultados da análise multivariada por idade (OR = 0.990, P = 0,357), sexo (OR = 0,837, P = 0,464), tabagismo (OR = 0,662, P = 0,073), ECOG PS (OR = 0,760, P = 0,286), estágio da doença (OR = 1.027, P = 0,916), histologia (OR = 1.454, P = 0,082), e os regimes de quimioterapia (OR = 0,875, p = 0,439) (Tabela 6).

Discussão

neste estudo , foi investigado se os SNPs em genes de vias NER foram associados com toxicidade de quimioterapia à base de platina tratados em doentes com NSCLC avançados. Descobrimos que alguns SNPs nos genes da via NER foram correlacionados com a toxicidade em pacientes com NSCLC avançado, especialmente para SNPs de MMS19L, RRM1 e ERCC5 poderia ter algum papel em predizer os eventos adversos da quimioterapia em pacientes com NSCLC.

O tratamento padrão para NSCLC é de platina quimioterapia à base de gibão com agente citotóxico terceira geração. No entanto, uma limitação da quimioterapia à base de platina são os efeitos colaterais imprevisíveis e, ocasionalmente, significativos, incluindo gastrintestinal e a toxicidade hematológica, que muitas vezes complicar a situação clínica, uma vez que pode prejudicar o estado funcional dos pacientes ou a sua capacidade para tolerar outras terapias. Os compostos de platina formar ambos os aductos de ADN que resultam em intercadeias distorção volumoso de ADN e a desestabilização da dupla hélice e intracadeia. A menos que estes aductos são reparadas antes de o DNA replica, eles podem levar a substituições de nucleótidos, deleções e arranjos chromosomere (mutagénese) ou a activação de vias de sinalização celular que resultam na morte de células [14]. Estes aductos são responsáveis ​​pela citotoxicidade dos agentes de platina, e o resultado clínico parece estar relacionada com o nível de aductos ADN-platina na circulação [15]. Reparação de danos no DNA é um processo complexo realizada por uma variedade de matriz de vias de reparação do ADN, incluindo a base de NER e reparação da excisão (BER) vias, e reparação de emparelhamentos incorrectos do ADN (MMR) e assim por diante [16]. reparação de nucleotídeos excisão é a principal via para a remoção de bases danificadas do DNA. Sugere-se que a reparação do ADN subóptima realmente pode levar à remoção de lesões de ADN diminuiu nocivos em células normais espectador e, portanto, aumentar a toxicidade para a terapia de platina. Como tal variação, constitutiva de reparação nucleotideexcision (NER) A atividade pode ser um fator prognóstico para toxicidades relacionadas com o tratamento em NSCLC avançado [17], [18].

ERCC5 pode estar envolvido na eficácia de oxaliplatina contendo quimioterapia para o cancro colo-rectal avançado [19]. A herança dos genótipos de baixa eficiência envolvidos na reparação do ADN e a replicação pode contribuir para a diferença de susceptibilidade de cancro do pulmão. Foi mais freqüente em pacientes com hidrocarboneto de DNA aromáticos policíclicos (HAP-DNA) níveis aduto menor do que a média em NSCLC [20]. ERCC6 codifica uma proteína de ligação ao ADN que é importante na reparação de excisão-acoplado de transcrição. A proteína parece interagir com diversas proteínas transcrição e excisão de reparação, e pode promover a formação de complexos em locais de reparação. Uma análise de caso-controle revelou rs3793784 ERCC6: C G altera sua atividade transcricional e pode conferir susceptibilidade personalizado ao câncer de pulmão [21]. MMS19 variantes de processamento possuem domínios funcionais distintos, MMS19 exercer a sua função de reparação e transcrição, domínios MMS19 específicos com papéis distintos no NER e transcrição e propõe a possível contribuição das isoformas da proteína MMS19 na regulação do alternar entre transcrição e NER [22]. A ciclina H (CCNH) pertence à família da ciclina altamente conservada, que funciona como reguladores de quinases CDK. estudo anterior mostra que ele também participa do processo de NER [23]. Xeroderma pigmentoso grupo C (XPC), que está localizada a 3p25 e codifica uma proteína de 940 aminoácidos que formam in vivo de um complexo supramolecular, desempenha um importante papel na reparação do ADN. XPC funcionamento defeituoso tenha sido mostrado para resultar num fenótipo propenso cancro. Mais recentemente, múltipla in vivo e em experiências in vitro indicam que XPC parece estar envolvida na iniciação de várias respostas celulares induzidas por danos no ADN [24]. Ribonucle�ido subunidade redutase M1 (RRM1) está localizado no 11p15.5 segmento de cromossomo, o que é necessário para a produção desoxinucle�ido que é um passo crucial na síntese e reparo do DNA. Estudos clínicos sugerem que a superexpressão de RRM1 está correlacionada com a resistência à terapia baseada em gemcitabina [25].

SNPs nos genes da via NER pode ser potencialmente fatores preditivos para a toxicidade do tratamento do câncer. Sakano S et al [26] composta de 101 pacientes com câncer de bexiga tratados com quimioradioterapia à base de platina e sete polimorfismos em XPC, XPD, XPG, XRCC1, XRCC3, TP53 e MDM2 foram genotipados. Eles descobriram mais de dois alelos totais variantes em genes de reparo por excisão de nucleotídeos foram significativamente associados com neutropenia de grau 3/4. Qualquer grau 3/4 toxicidade hematológica foi significativamente associada com o Gln /Gln ou genótipos de Lys /Gln + Gln /Gln de XPC em comparação com Lys /Lys. Kweekel DM et al [27] estudaram 91 avançado cancro colorrectal para identificar SNPs em vias de reparação de ADN que estão associados com eficácia e toxicidade em doentes que receberam capecitabina e oxaliplatina. Eles encontraram a metiltransferase-6-metilguanina-DNA genesO (MGMT A), ligase I (LIG1) e ERCC2 foram significativamente associados com graus 3/4 toxicidade. Portadores do alelo mutante apresentaram um risco menor de desenvolver graus 3/4 toxicidade. Wu W et al [11] utilizado ionização espectrometria assistida por matriz dessorção a laser /time-of-flight massa ao genótipo os três polimorfismos de XPD em 209 estágio III e pacientes com câncer de pulmão de células não-pequenas IV tratados com quimioterapia à base de platina. Os homozigotos variantes de XPD p.Arg156 Arg polimorfismo (rs238406) foram associados com um risco significativamente aumentado de grau 3/4 toxicidade hematológica, e, mais especificamente, grave toxicidade leucopenia. Wang ZH et al [28] avaliou a previsibilidade do reparo do DNA XRCC1 SNPs para as classes baseados em cisplatina 3/4 toxicidade relacionada à quimioterapia em pacientes com câncer de pulmão avançado recém-diagnosticados. Eles descobriram que pelo menos uma variante XRCC1 Arg399 Glnallele foi associado com um risco significativamente aumentado de toxicidade geral de grau 3/4 e 3/4 grau de toxicidade gastrointestinal.

Nosso estudo tem algumas limitações. Em primeiro lugar, nosso estudo é uma retrospectiva fatores de estudo e muitos, especialmente para os diferentes regimes de combinação, podem influenciar os resultados. Em segundo lugar, a incidência de toxicidade relacionada com quimioterapia no nosso estudo é relativamente mais baixa do que outros ensaios relatados antes, especialmente para toxicidade de grau 3/4. A menor taxa de toxicidade podem influenciar os resultados de nosso estudo. Em terceiro lugar, o número relativamente pequeno de pacientes em nosso estudo podem não ser ter energia suficiente para detectar diferenças potencialmente relevantes. No entanto, a maioria desses SNPs não foram estudados anteriormente se estão relacionados com a toxicidade induzida pela quimioterapia. Esta é a primeira vez para estudar se estes SNPs estão relacionados com a toxicidade. nós ainda encontramos alguns SNPs nos genes da via NER correlacionados com a toxicidade em pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células avançado tratados com quimioterapia.

Conclusão

Alguns SNPs nos genes da via NER correlacionados com a toxicidade em avançado não-pequenas células do cancro do pulmão pacientes tratados com quimioterapia, especialmente para os SNPs de MMS19L, RRM1 e ERCC5, pode ter algum efeito para prever os efeitos adversos da quimioterapia em doentes com NSCLC.