Sumário

O estrogênio pode estar envolvido no desenvolvimento de câncer de próstata. A associação entre polimorfismos genéticos dos receptores de estrogênio α (ESR1) e β (ESR2) e risco de câncer de próstata foi examinado em um estudo caso-controle aninhado em Washington County, Maryland. casos de câncer de próstata incidente (n = 269) foram combinados a um ou dois controles (n = 440) por idade, sexo, raça e data de doação de sangue. As associações entre genótipos receptores de estrogênio ou ingestão alimentar e do desenvolvimento de câncer de próstata foram examinados em modelos de regressão logística condicional. Os resultados deste estudo mostraram que seis polimorfismos de base única de pares de base (SNPs) do ESR1 (rs1801132, rs2077647, rs746432, rs2273206, rs851982, rs2228480) e quatro SNPs de ESR2 (rs4986938, rs928554, rs8018687, RS número não disponível para ESR2 5696 pb 3 ‘do STP A G) não foram significativamente associados com o risco de câncer de próstata, seja por alélicas ou freqüências genotípicas. No entanto, uma associação interactiva com IMC foi observada na relação entre o risco de cancro da próstata e dos genótipos de ESR2 38 pb 3 ‘do STP G A (rs4986938) (p = 0,031). Uma interação entre o nível de ingestão de fitoestrógeno e genótipos de ESR1 Ex1-192G C (rs746432) e entre o nível de ingestão de fitoestrógeno e genótipos de ESR1 EX8 + 229g foi observada A (rs2228480) eo risco de câncer de próstata (p = 0,0009 e p = 0,044, respectivamente). Em conclusão, polimorfismos genéticos selecionados de ESR1 e ESR2, em geral, não foram associados com o risco de câncer de próstata. No entanto, uma variação do risco pelo IMC e consumo de fitoestrógenos foi implicado

Citation:. Chae YK, Huang HY, Strickland P, Hoffman SC, Helzlsouer K (2009) polimorfismos genéticos de os receptores de estrogênio α e β eo risco de desenvolver câncer de próstata. PLoS ONE 4 (8): e6523. doi: 10.1371 /journal.pone.0006523

editor: Joanna Mary Bridger, Brunel University, Reino Unido

Recebido: 04 de dezembro de 2008; Aceito: 22 de abril de 2009; Publicação: 05 de agosto de 2009

Direitos de autor: © 2009 Chae et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. O estudo foi apoiado em parte pela concessão Research 1U01AG18033 (National Institute on Aging). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

O desenvolvimento do câncer de próstata pode ser dependente de hormonas [1], [2]. Por exemplo, androgénios são importantes para o crescimento normal e hiperplasia da próstata. Ambos testosterona e di-hidrotestosterona (DHT) induzida adenocarcinoma da próstata em modelos de ratos [3]. A terapia anti-androgénio ou orquiectomia tem sido utilizada para tratar o cancro da próstata metastático [4]. O estrogénio, bem como de androgénio pode desempenhar um papel importante na carcinogénese da próstata células [5]. Pensou-se inicialmente que os estrogênios mediar a sua acção, α do receptor de estrogénio (ESR1). β receptor de estrogénio (ESR2) foi identificado mais tarde para ser envolvido no processo [6], [7]. Embora estes dois receptores partilham 47% semelhanças estruturais, eles podem ser diferenciadas por suas propriedades fisiológicas [6], [8]. Enquanto ESR1 está localizada principalmente no estroma prostático [9], ESR2 situa principalmente no epitélio da próstata [10]. ESR1 desempenha um papel essencial no desenvolvimento da próstata [11] e verificou-se estar relacionada com metaplasia escamosa da próstata induzida por estrogénio [12]. Além disso, a sua expressão a nível tumor correlaciona negativamente com a sobrevivência de câncer de próstata [13]. Por outro lado, ESR2 se pensa ser um importante regulador da função da próstata [14], especialmente como uma potencial “travão” para a proliferação conduzida-andrógeno [13].

Vários estudos têm sugerido uma relação entre estes dois receptores e cancro da próstata [15] – [21]. Por exemplo, a exposição a níveis elevados de estrogénio no útero pode levar a próstatas adultos menores que são pouco sensíveis ao androgénio para o desenvolvimento de hiperplasia, displasia inflamação e [16]. Esta impressão genética é encontrado para ser mediada por ESR1 [16]. Outros estudos descobriram consistentemente que ESR2 é expresso em células de cancro da próstata metastático [17] – [19]. Por conseguinte, os fitoestrógenos, substâncias químicas produzidas por plantas que imitam os efeitos do estrogênio, podem agir como agonista ESR2. Postula-se que fitoestrógeno pode proteger contra o câncer de próstata [20], [21]

polimorfismos genéticos do ESR1 e ESR2 foram relatados para ser associado com o risco de câncer de próstata [22] – [34]. . No entanto, não há estudos funcionais biológicos têm sido publicados para apoiar os achados epidemiológicos, e análise de interações gene-ambiente raramente foram realizados. Identificar os fatores ambientais que podem modificar a relação entre polimorfismos genéticos e risco de doença podem fornecer uma pista para possíveis funções dos polimorfismos genéticos ou aos locais de SNPs funcionais. índice de massa corporal (IMC) pode ser um indicador alternativo para a quantidade relativa de gordura corporal, o que é uma importante fonte de produção de estrogénios em homens [35]. Disponibilidade de estrogênio no organismo pode afetar a sensibilidade dos receptores de estrogênio, possivelmente levando a um perfil de risco diferente para a carcinogênese de próstata. Por outro lado, fitoestrógeno, rica em legumes, pode estimular ou modular os receptores de estrogênio, especialmente para ESR2 [36].

Um estudo caso-controle foi conduzido para examinar as associações entre polimorfismos seletivos da ESR 1, genes ESR2 e o risco de desenvolver câncer de próstata em uma coorte de base comunitária em Washington County, Maryland. As análises exploratórias, analisou como o ESR1 e ESR2 SNPs de interesse modificou a associação entre IMC /fitoestrógeno eo risco de câncer de próstata e também como IMC e fitoestrógeno alterada a associação entre o ESR1 e ESR2 SNPs de interesse e de próstata o risco de câncer.

materiais e Métodos

população do estudo

INDÍCIO II era um slogan da segunda campanha de pesquisa, “Dá-nos uma pista para câncer e doenças cardíacas”, realizado em Washington County, Maryland em 1989. a participantes eram 10.456 homens e 14.625 mulheres (total de 25.081). Aproximadamente 30% da população adulta Washington County participou. reboques de escritório móveis foram utilizados para recolher amostras. 20 ml de sangue de cada participante foi colocado em 20 ml vacutainer. Além de alíquotas de plasma, glóbulos brancos e uma amostra com um conservante vitamina C foram armazenadas a -70 ° C. casacos Buffy das amostras foram utilizadas como fonte de análise genotipagem.

Os participantes do estudo forneceram dados sobre educação, tabagismo (nunca, anterior, corrente), altura, peso, uso de medicamentos e uso de vitamina na ano anterior à aplicação do questionário. Eles também preencheram um questionário de freqüência alimentar breve [37], que incluiu perguntas sobre o tamanho da dose e frequência de ingestão de 61 itens alimentares. A perda anual de seguir-up na coorte foi inferior a 1 por cento.

Um termo de consentimento para a participação na campanha pesquisa foi obtida a partir de cada participante no momento da doação de sangue. Este estudo foi aprovado pelo conselho de revisão institucional da Escola Bloomberg Johns Hopkins de Saúde Pública.

apuração de casos e controle de seleção

casos incidentes de câncer de próstata (Classificação Internacional de Doenças, 9ª revisão, código 185) foram identificados através de ligação ao Registro de Câncer County Washington e, desde 1992, também para o Registro de Câncer do Estado de Maryland. Todos os casos foram confirmados patologicamente (n = 269). Estágios e graus foram descritos de acordo com o Comité Misto americana sobre o sistema de Câncer /tumor metástase (TNM) e sistema de pontuação de Gleason, respectivamente.

Os casos foram definidos como participantes que desenvolveram cancro da próstata primário durante o período de acompanhamento, de 1989 a 2002. Cada caso de câncer de próstata foi combinado individualmente com um ou dois controles sobre a idade (± 1 ano), sexo, etnia e data de doação de sangue. Um-para-um e um-para-dois correspondente foi feito por 36% e 64%, respectivamente, dos casos. Cada controle foi selecionado a partir da coorte INDÍCIO II, não se sabe se tem câncer, exceto para basal ou câncer de pele de células escamosas e não conhecido por ter morrido, no momento em que o caso correspondente foi diagnosticado.

A genotipagem

amostras de sangue heparinizado foram centrifugados a 1500 g durante 30 minutos à temperatura ambiente dentro de 6 horas após a recolha. Em seguida, elas foram separadas em plasma, revestimento de Buffy, e células vermelhas do sangue e foram congeladas a -70 ° C dentro de 24 horas após a recolha. polimorfismos genéticos de α do receptor de estrogénio (ESR1) e β dos receptores de estrogênio (ESR2) foram determinados em amostras de DNA extraídos de amostras de creme leucocitário dos participantes preservadas. O creme leucocitário permaneceram congelados até a extração de DNA foi feito. O método de lise alcalina foi usado para o procedimento de extracção de ADN. Todos os genotypings foram realizadas utilizando testes TaqMan ® (Applied Biosystems, Foster City, CA, EUA). . Pesquisadores do laboratório de manipulação amostras foram mascarados para o estado da doença

Candidato único polimorfismos de nucleotídeo (SNP) foram escolhidos com base nos seguintes critérios: (a) a freqüência do alelo de mais de cinco por cento na literatura ou bancos de dados publicado, recomendado pelo National Cancer Institute [38], (b) validado substituições de alelos, e /ou (c) alterações funcionais ligados com substituição alelo relatados na literatura.

Para descrever variações de sequência SNP, que adaptou a recomendação de um Nomenclatura Grupo de trabalho [39]. Entre o ESR1 SNPs, incluindo quatro SNPs Ex4-122C G, Ex1 + 392T C, Ex1-192G C, e EX8 + 229g A estavam na região de codificação. O resto do ESR1 SNPs eram ou na região não codificante antes da tradução ATG codão de iniciação (-104062C T), ou na região do intrão 6 (IVS6 + 52G T). Todo o ESR2 SNPs foram na região não codificante após a tradução, que encerra codão (38 pb 3 ‘do STP G A, 5659 pb 3’ da STP A G, 5696 pb 3 ‘da STP A G, 5772 pb 3 ‘de STP A G). Dez SNPs seleccionados foram genotipados em ambos os casos e controles. Entre os casos, 13,1% (35/269) foram faltando qualquer um genótipo e entre os controles, 10,5% (46/440). taxa média de falta para qualquer um genótipo estava em torno de 18%. (I ter apagado a parte precisão.)

Análise Estatística

As características basais entre casos e controles foram comparados por modelos de regressão logística condicional para categórica variáveis ​​(Tabela 1). Com base na altura auto-reportados e peso no momento da doação de sangue, foi calculado o IMC como quilograma metro quadrado por. A história familiar foi identificado pelo relatório de auto sobre a história de câncer de próstata de avôs, pais e irmãos. ingestão de gordura, energia, fitoestrógeno, e cálcio foi estimado pela soma do produto da frequência de consumo de cada alimento, o tamanho da dose relatados, e o conteúdo de energia ou nutriente por porção. A ingestão total de fitoestrógeno foi calculado com base no consumo de leguminosas. Isoflavonas (fitoestrógeno) conteúdos foram estimadas para o feijão (pinto, lima, rim e outros feijões, possivelmente incluindo a soja), ervilhas e amendoim usando Banco de Dados Universidade Estadual USDA-Iowa sobre o teor de isoflavonas de Alimentos, de 1999 [40]. Todos os pontos de corte dos quartis foram utilizados com base nos dados do grupo de controlo. Alto /baixo consumo de fitoestrógenos cut-off foi o nível médio de consumo no grupo de controle. Para lidar com falta de dados para alimentar (média de 30% em falta) para o cálculo do consumo total de isoflavonas, análise de imputação foi realizada, inserindo zero ou mediano no lugar da falta de dados, sendo que ambos não afetou os resultados globais.

associação entre genótipos do receptor de estrogênio e o desenvolvimento de câncer de próstata foi examinada em análises de regressão logística condicional. Odds ratio e os intervalos de confiança de 95% foram obtidos a partir de três diferentes modelos de efeitos genéticos, incluindo modelos dominantes, recessivos e aditivos. Além disso, as análises foram estratificadas por estágio e grau de câncer.

associações de interação gene-ambiente de IMC ou ingestão phytoestrogen (isoflavona) sobre a relação entre o risco de câncer de próstata e genótipos do gene do receptor de estrogênio foram avaliados por ambos estratificação analisa e o teste da razão de verossimilhança (LRT), que comparou os modelos de regressão logística condicional com e sem termos de interação. As associações entre genótipos ESR1 e ESR2 eo risco de câncer de próstata foram avaliados em camadas de três categorias de IMC e separadamente, os estratos da ingestão de fitoestrógeno alta /baixa, por regressão logística incondicional com ajuste para idade e raça. O mesmo método foi utilizado para avaliar as associações entre IMC e consumo de fitoestrógenos e próstata risco de câncer dietética em estratos de genótipos do receptor de estrogênio, com ajuste para a ingestão calórica na análise sobre a ingestão de fitoestrógeno, idade e raça. Para o IMC, teste de tendência foi realizada nos valores medianos em cada três categorias. Para genótipos, o modelo aditivo foi assumido nos testes para a tendência. Todos os valores de p foram obtidos a partir do teste de dois lados e foram considerados estatisticamente significativos se a menos de 0,05. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando STATA Statistical Software, 9.0 (Stata Corporation, College Station, TX, 2005).

Resultados

Casos e controles foram comparáveis ​​em relação à idade, raça, educação, história de tabagismo, uso de vitamina e ingestão dietética de gordura, calorias totais, fitoestrógeno, e cálcio (Tabela 1). Entre os 188 casos cuja doença fases foram determinados, 129 tinham doença localizada, definido como fase TNM 0, 1 ou 2, e 59 apresentavam doença avançada, definido como fase 3 ou 4 TNM (Tabela 1). Hardy-Weinberg foi testado para caucasianos nos controlos, que eram 263 (94%) e 429 (89%) em cada grupo. Todos os SNPs foram em equilíbrio de Hardy-Weinberg, excepto para ESR2 5659 pb 3 ‘da STP A G entre os casos e ESR1 IVS6 + 52G T, ESR1 -104062C T, 5659 pb 3’ da STP A G entre os controles (Tabela S1). Observados maiores freqüências alélicas de ESR SNPs da coorte INDÍCIO foram comparados com SNP500 ou dbSNP dados se disponíveis, em separado para os brancos e afro-americanos. Entre os oito SNPs em comparação, não houve diferença estatisticamente significativa foi encontrada com excepção do ESR1 EX8 + 229g A para caucasianos (Tabela S2)

A Tabela 2 apresenta estimativas de razão ímpares de risco de câncer de próstata para cada genótipo de estrogênio. SNP do gene do receptor. Em modelos dominantes, recessivos e aditivos, associação estatisticamente significativa foi encontrada entre os SNPs e risco de câncer de próstata. Além disso, nenhuma tendência significativa foi observada no número de alelos em relação ao risco de cancro da próstata. De todos os dez SNPs, única ESR1 Ex4-122C G foi consistentemente associada com um risco aumentado de câncer de próstata em todos os subgrupos definidos por fases e graus de câncer (Tabela 2). No entanto, nenhum dos resultados foram estatisticamente significativos. Entre os casos de cancro da próstata avançado, para ESR1, Ex1 alelo C em + 392T C, foi associado com um aumento estatisticamente significativo do risco de cancro da próstata diminuiu. O alelo T em IVS6 + 52G T foi associada a um risco aumentado de cancro da próstata, mas a tendência em risco com a carga de alelos T não foi statisticially significativa. Para ESR2, alelo A em 38 pb 3 ‘do STP G A e A alelo em 5659 pb 3’ da STP A G foram associadas com um risco aumentado de cancro da próstata avançado, mas associação não foram estatisticamente significativas. (Tabela 2)

Entre o grupo com baixa ingestão de fitoestrógeno, homens que tinham a variante homozigoto G /genótipo G em ESR1 Ex4-122C . G teve um aumento de 5 vezes nas chances de desenvolver cancro da próstata em comparação com o tipo selvagem homozigoto C /C genótipo (P = 0,02, p-valor para a tendência = 0,04) (Tabela 3). Em contraste, os homens que tinham um genótipo variante homozigoto C /C em ESR1 Ex1 + 392T C e G /C, C /C genótipo em ESR1 Ex1-192G C tiveram uma diminuição na probabilidade de cancro da próstata em desenvolvimento, 63% ( P = 0,017, valor-p de tendência = 0,015) e 75% (P = 0,004) em relação ao tipo selvagem homozigoto T /T e L /G genótipo, respectivamente (Tabela 3).

No geral , havia pouca evidência para sugerir uma interação entre genótipos e IMC, exceto que os homens obesos (BMI≥30 kg /m

2) com heterozigoto G /a genótipo em ESR2 38 bp 3 ‘do STP G a teve um 72 % menor risco de cancro da próstata (P = 0,026), e que mais alelos a em ESR2 5659 pb 3 ‘do STP G a foram associados com risco aumentado de câncer de próstata em homens com IMC 25 kg /m

2 ( valor-p de tendência = 0,053). Resultados similares foram observados quando o IMC de 27 ou 27 kg /m

2 foi usado como ponto de corte para o agrupamento (dados não mostrados)

Nos homens com um genótipo T /T ESR1 Ex1 + 392T C, a /um genótipo em ESR1 EX8 + 229g a, e a /L ou g /L genótipo em ESR2 5696 pb 3 ‘da STP a G (Tabela 4), o grupo de alta fitoestrogénio teve um 58% (P = 0,048 ), 64% (P = 0,047) e 80% (P = 0,034) menor risco de desenvolver cancro da próstata, respectivamente. Em contraste, em homens com L /C, C /C genótipo em ESR1 Ex1-192G C, o grupo de alto fitoestrógeno teve 3,3 vezes as chances de desenvolver câncer de próstata em comparação com o grupo de fitoestrógeno baixa (P = 0,034)

.

a maior IMC não foi associado com o risco de câncer de próstata [OR (IC 95%) = 0,84 (0,59, 1,19) em mais de peso homens, e OR (IC 95%) = 0,95 (0,57, 1,57) em homens obesos]. Em homens com certas SNPs, uma tendência na redução de câncer de próstata foi observado com o aumento do IMC. Em particular, para os homens com G /A, G /G genótipo em ESR2 38 bp 3 ‘do STP G A, ter um IMC de ≥30 kg /m

2 foi associada com uma redução das chances de câncer de próstata em desenvolvimento em 57% comparado a ter um IMC de 25 kg /m

2 (valor-p de tendência = 0,01) (Tabela 4)

uma associação interação pelo IMC sobre a relação entre o câncer de próstata. risco e genótipos ESR foi sugerido para ESR2 38 pb 3 ‘do STP G a (P = 0,031). associação interação por nível de ingestão de fitoestrógeno sobre a relação entre o risco de câncer de próstata e genótipos ESR foi sugerida tanto para ESR1 Ex1-192G C (P = 0,0009) e ESR1 EX8 + 229g . A (P = 0,044)

Discussão

neste estudo, não houve associação global entre o risco de câncer de próstata e genotípicas e freqüências alélicas de ESR1 e ESR2 SNPs. Entre aqueles que foram diagnosticados com câncer de próstata avançado, as associações entre o risco de câncer de próstata e os genótipos foram sugestivos de quatro SNPs: ESR1 Ex1 + 392T C, ESR1 IVS6 + 52G T, ESR2 38 pb 3 ‘do STP G A e ESR2 5659 pb 3 ‘da STP A G. As análises exploratórias sugeriram possíveis interações entre a exposição ambiental (IMC /fitoestrógeno) e variações polimórficas nos genes de receptores de estrogênio, resultando em riscos diferenciais de câncer de próstata.

Com relação à ESR1, oito estudos têm abordado a mesma pergunta que o presente estudo fez. Em um estudo japonês, codão 10 (t → C) estava associado com um aumento de 2 vezes de risco para o cancro da próstata (OR IC = 2,03, 95%: 1,17-3,53) [22]. Outro estudo, também no Japão, relatou uma associação significativa entre o genótipo T /T do local PvuII na ESR1 (OR = 3,44; IC 95%: 1,97-5,99) [23]. Esta descoberta foi confirmada por um estudo do Reino Unido (OR = 4,65; IC 95%: 1,60-13,49) [24] e um estudo indiano (OR = 2,15, 95% CI: 1,06-4,37) [25]. Num estudo realizado em os EUA, uma possível associação foi encontrada entre o risco de câncer de próstata e sítio de restrição intrônica ESR1, XbaI e PuII, mas a associação não foi estatisticamente significativa. [26]. Outro estudo encontrou uma associação entre o genótipo AG, bem como a presença do alelo G dentro do XbaI ESR1 SNP eo risco de câncer de próstata, mas nenhuma associação entre o

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II SNP e câncer de próstata em homens negros [27 ]. Em um estudo francês, variante do polimorfismo GGGA do ESR1 foi associada a um risco aumentado de desenvolver cancro da próstata [28], [29]. Recentemente, Cunningham et al. relataram associação nula entre ESR1 SNPs: IVS1-397, g34288C /T (rs2234693), IVS1-351, g3433A /G (rs9340799), ESR1 TA repeat polimorfismo eo risco de próstata [30]. Por outro lado, Mclntyre et ai. observado que o risco de cancro da próstata era maior com ESR1 (TA)

24 e (TA)

25 transportadoras [31]. No entanto, nenhum dos SNPs mencionados acima sobreposto com os SNPs examinadas neste estudo.

De acordo com nossos resultados do estudo, o Anular-Tassin et al. (2003) relataram nenhuma associação entre o risco de câncer de próstata e genótipos de ESR1 Ex1 + 392T C e ESR2 EX8 + 229g A [28]. Nesse estudo, ESR1 Ex4-122C G foi mostrado para ser associado com o cancro da mama [41] e a progressão do câncer de próstata [42], que é consentâneo com os nossos achados de maior risco para ser diagnosticado para ter a doença avançada. No entanto, os autores não encontraram uma associação com a incidência de câncer de próstata. Além disso, Medeiros et al. (2003) relataram uma ligação de ESR1 Ex4-122C G para parâmetros de resultados desfavoráveis, tais como alto grau patológico e estágio clínico [42], um dado consistente com a nossa, que estágio clínico foi associado com os genótipos de ESR1 Ex4-122C G ( valor p de teste do qui-quadrado = 0,05).

Quatro estudos anteriores têm sido publicados sobre associação entre polimorfismos em ESR2 eo risco de câncer de próstata. Um estudo foi realizado na China, e a freqüência do genótipo e alelo rs3829768 (A /G) e rs1271572 (C /A) na região a montante do promotor proximal foi significativamente menor nos casos de câncer de próstata do que os controles (P 0,01) [32 ]. O outro estudo foi realizado na Suécia com os resultados que o genótipo e freqüência do alelo de rs2987983 (T /C) na região promotora foi associado com o risco de câncer de próstata [33], e que o efeito protetor do fitoestrógeno sobre o câncer de próstata foi significativa entre os homens com portadores homozigóticos para o alelo de tipo selvagem (TT), do mesmo SNP [34]. De recente, dois estudos relataram associação nula entre ESR2 CA polimorfismo repetido e câncer de próstata [30], [31]. Em um estudo francês, 14 SNPs adicionais ESR2 foram anotados para ter nenhuma associação com o risco de câncer de próstata [29]. Consistente com nossas descobertas, Cunningham et al. [30] observaram associação nula entre ESR2 3’togene, g.49888G /A (rs4986938). Exceto por este estudo [30], os estudos anteriores não informou sobre o SNPs incluídos no presente estudo. Por exemplo, enquanto um estudo realizado na Suécia investigadas quatro SNP na região promotora e intrões de ESR2, os SNPs examinados neste estudo estavam a jusante na região não codificadora de ESR2 [33], [34].

alguns estudos epidemiológicos apoiado a hipótese de uma associação protetora entre fitoestrógenos (isoflavonas) de admissão e de próstata e de mama [20], [21]. Nosso estudo, no entanto, não mostrou associação protetora global do consumo de fitoestrógenos para câncer de próstata, mas fez encontrar uma interação sugeriu com dois ESR1 SNPs (rs746432, rs2228480). estudo sueco identificou rs2987983 na região promotora de ESR2, que não foi incluído no nosso estudo, como um modificador potencial efeito na relação entre a ingestão de fitoestrogénio e o risco de cancro da próstata [34]. Dois aspectos dos dados sobre o consumo fitoestrogénio deve ser observado. Primeiro, os dados em falta podem ter comprometido a validade para avaliar a associação entre o consumo de fitoestrógenos eo risco de câncer de próstata. Em INDÍCIO II, o questionário de frequência alimentar não incluem soja ou produtos de soja, como leite de soja e tofu. No entanto, estes não deverão ser uma fonte predominante de fitoestrogênios nesta população. Além disso, no momento da inclusão no estudo INDÍCIO em 1989, produtos de soja não foram predominantes na dieta americana. Este estudo estimou a quantidade de fitoestrógenos (isoflavonas) ingestão somando-se os consumos de três itens de leguminosas (feijões, ervilhas, amendoim), que eram as principais fontes de fitoestrógenos na dieta americana. Na soma dos consumos de itens de leguminosas, uma vez que falta um item levou à falta de dados sobre a soma de todos os itens, a proporção dos dados em falta subiu para cerca de 30%. A elevada proporção de dados ausentes diminui significativamente o tamanho da amostra disponível para análise estatística e, consequentemente, diminui o poder estatístico. No entanto, na análise de imputação, inserindo zero ou mediano no lugar da falta de dados não afetou os resultados globais. Em segundo lugar, a quantidade de fitoestrógenos consumida no Condado de Washington era muito menor do que no Sudeste Asiático, onde a soja é consumida habitualmente em moderada a grande quantidade. Esta pode ser uma das razões que explicam as discrepâncias encontradas entre os estudos na Ásia e no presente estudo [21].

No que diz respeito ao teste para efeitos interativos, o nível de significância (tipo I taxa de erro) é o probabilidade de falsa denúncia interação significativa. Assumindo que os mesmos efeitos em estratos, a probabilidade de encontrar, pelo menos, uma interacção significativa apenas por acaso, que realizem 20 subgrupo análises independentes, tais como na Tabela 4 é 65% [43]. Quando o valor de p corrigido para a freqüência super-inflado falso positivo [44], 0,0025 (0,05 ÷ 20), é aplicada a tabela 4, uma interação permanece estatisticamente significativa: com ESR1 Ex1-192G C (log de teste da razão de verossimilhança: p = 0,0009. 0,0025), sugerindo que este SNP foi um forte modificador efeito sobre a associação entre a ingestão dietética de risco fitoestrógeno e câncer de próstata

uma das principais limitações deste estudo é que apenas um subconjunto de SNPs conhecidos em dois genes, ESR1 e ESR2, foram examinados :. Apenas 3 de 10 SNPs seleccionados (ESR1 Ex1 + 392T C, ESR2 EX8 + 229g A, e ESR1 Ex4-122C G) foram estudados no passado [28], [42], onde as associações nulos com o risco de câncer de próstata foram observadas, de acordo com nossos resultados do estudo. No entanto, para os outros 7 SNPs seleccionados, o nosso grupo foi o primeiro a relatar nenhuma associação global entre esses SNPs e incidência de câncer de próstata.

funções de todos os SNPs candidatos permanecem obscuros. Todos os quatro ESR1 SNPs em exons foram polimorfismos sinónimo de nenhuma alteração de aminoácidos associado. Portanto, é pouco provável que estes polimorfismos são causador. No entanto, eles podem estar em desequilíbrio de ligação com uma variante causador desconhecido. Ou, eles podem causar uma mudança estrutural no RNA, alterando a eficácia de tradução, e assim, conduzindo a uma alteração na taxa de expressão do gene ESR1 [22]. A situação é a mesma para outros SNPs, quer em regiões não codificantes ou em íntrons, justificando estudos funcionais adicionais ou expressão.

Os testes de antígeno específico da próstata (PSA) têm sido cada vez mais utilizados para o rastreio e diagnóstico do cancro da próstata câncer desde início de 1990. utilização diferenciada de teste de PSA entre casos e controles pode resultar em viés de detecção. Neste estudo, não houve evidência de excesso de diagnósticos de câncer precoce utilizando testes de PSA e exame retal digital (DRE) [44]. Não foi observada diferença significativa na taxa de teste de PSA entre casos e controles. Tivemos alguns afro-americanos e não os asiáticos da coorte, por isso, não examinar as associações em vários grupos étnicos.

Em resumo, a associação não global estatisticamente significativa entre o risco de câncer de próstata e os selecionados dez SNPs em ESR1 e observou-se os genes ESR2. No entanto, quatro SNPs (rs2077647, rs2273206, rs4986938, rs928554) pode estar ligada a um maior risco de ser diagnosticado para ter a doença estágio avançado. Além disso, pode haver um efeito interactivo entre o IMC /fitoestrogénio genótipos e de ESR no risco de cancro da próstata. São necessárias novas investigações para ver se o estudo é replicável em outras populações, especialmente em outros grupos étnicos, e para descobrir como a interação gene-ambiente podem ser explicados sob os modelos biológicos.

Informações de Apoio

tabela S1.

Hardy Weinberg (HWE) entre os casos e controles

doi caucasianos: 10.1371 /journal.pone.0006523.s001

(0,02 MB XLS)

Tabela S2.

frequência SNP receptor de estrogênio nos controles irão indicar e dados SNP500 /dbSNP pela raça

doi: 10.1371 /journal.pone.0006523.s002

(0,02 MB XLS)

Reconhecimentos

Agradecemos aos membros da equipe no George W. Comstock Centro de Pesquisa de Saúde Pública e Prevenção para a sua assistência na gestão de recolha de dados e de dados. Agradecemos também a Graça Chan (Hospital Infantil de Boston) por sua ajuda na análise de análise de consumo de fitoestrógenos e Jung Eun Lee (Harvard School of Public Health) por sua assistência na revisão e revisão do manuscrito.