terapia do cancro Abstract

seleciona para as células cancerosas resistentes ao tratamento, um processo que é fundamentalmente evolutivo. Até que ponto, no entanto, é o ponto de vista evolutivo utilizado na investigação sobre a resistência à terapêutica e recaída? Foram analisados ​​6.228 trabalhos sobre a resistência e /ou recaída terapêutico em cancros e descobriu que o uso de termos de evolução em resumos manteve-se em cerca de 1% desde os anos 1980. No entanto, a codificação detalhada de 22 trabalhos recentes revelaram uma maior proporção de papéis usando métodos evolutivos ou teoria evolutiva, embora este número é ainda menos de 10%. Apesar do fato de que a recaída e resistência terapêutica é essencialmente um processo evolutivo, parece que esse quadro não tem permeado a pesquisa. Isto representa uma oportunidade não realizada para avanços na pesquisa sobre resistência terapêutica

Citation:. Aktipis CA, Kwan VSY, Johnson KA, Neuberg SL, Maley CC (2011) com vista Evolução: uma análise sistemática de Câncer recaída e resistência terapêutica Pesquisa. PLoS ONE 6 (11): e26100. doi: 10.1371 /journal.pone.0026100

Autor: David Steve Jacobs, Universidade de Cape Town, África do Sul

Recebido: 16 de julho de 2011; Aceite: 19 de setembro de 2011; Publicação: 17 de novembro de 2011

Direitos de autor: © 2011 Aktipis et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Esta pesquisa tem sido apoiada pelo Centro de Evolução e Câncer no Centro de Câncer Helen Diller Família Comprehensive na Universidade da Califórnia em San Francisco, bem como os Institutos Nacionais de Saúde concede CA144331 F32, R01 CA140657, R03 CA137811, CA91955 P01, e R01 CA119224 bem como a Associação americana Landon of Cancer Research Award Innovator de Prevenção do Câncer e Research Scholar Grant # 117209-RSG-09-163-01-CNE a partir da American Cancer Society. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

a teoria evolucionista pode fornecer um quadro funcional para a compreensão de doenças e disfunções. Um exemplo disto é a resistência à terapêutica em cancro, que é fundamentalmente um processo evolutivo. Neoplasias são geneticamente [1] – [9] e epigenetically [10] diversas populações de bilhões de trilhões de células. Terapias aplicar fortes pressões seletivas a essas populações, e quando eles não curar o paciente, eles selecionam para as populações resistentes de células neoplásicas. Quando o tumor se repete, ele agora deriva a partir das células resistentes a terapia que sobreviveram (ver Figura 1), e para que a aplicação do mesmo a terapia geralmente diminuiu, se algum, efeito [11], [12]. Quando testadas, as mutações resistentes podem ser encontrados no gene alvo pela droga [13] – [23], e estão presentes em amostras tumorais colhidas antes da terapia com [24], [25]. Isto mostra que a terapia não criar as mutações de resistência, mas em vez seleccionado o clone resistente entre a variação de posição na população de células na altura da terapia. Cada droga contra o câncer conhecido sofre com este problema [26], e é a principal razão não temos sido capazes de curar o câncer. O resultado é que praticamente todas as mortes por câncer são devidas à doença resistentes terapeuticamente.

Uma visão evolutiva do câncer revela que a terapia seleciona para células resistentes entre uma população inicialmente heterogênea. Quando as recaídas paciente, o tumor é composto de uma nova população diversa de células resistentes gerado por outras alterações genéticas.

Dada a magnitude do problema da resistência e da natureza terapêutica fundamentalmente evolutiva do processo, uma poderia esperar teoria e métodos evolutiva para ser comum em pesquisas sobre resistência terapêutica. No entanto, o pensamento evolucionário tem sido estranhamente ausente de investigação e formação em medicina em geral [27] e termos evolutivos aparecem raramente na literatura médica sobre a resistência aos antibióticos [28] sugerindo que as abordagens evolutivas para resistência terapêutica no cancro pode não ser muito comum.

Uma abordagem evolutiva para a resistência à terapêutica no cancro deve envolver o uso da teoria da evolução e a utilização de métodos que levam em conta a natureza evolutiva da resistência terapêutica. Isto inclui (mas não está limitado a):

1. . Usando a teoria evolutiva

Usando a evolução para explicar como a resistência ocorre

Há outras visões populares de resistência que provavelmente desempenham algum papel no fracasso de terapias, incluindo: (1) a mudança do fenótipo sem alterações em informações hereditárias (como o genótipo [epi], (2) falta de matar as células-tronco do câncer, (3) uma dose muito baixa (limitações de toxicidade), (4) falta de entrega de drogas para todas as células (refúgios), ou (5) entre no paciente sensibilidade diferencial. no entanto, estes mecanismos de resistência que não conduza à eficácia decrescente de uma droga e, assim, são menos clinicamente problemática do que a selecção de sub-clones resistentes no tumor. a aquisição de resistência à terapêutica é um fundamentalmente evolutiva processo e seleção natural está no trabalho durante o tratamento e liberação competitiva (o consequente aumento no tamanho da população do clone resistência por causa da remoção de concorrentes), mesmo que outras explicações de resistência desempenhar algum papel.

Usando a evolução como uma estrutura teórica fundamental.

a teoria de câncer é uma teoria da evolução entre células somáticas do corpo [29]. Uma abordagem evolutiva para a resistência à terapêutica depende do reconhecimento da dinâmica das populações de células somáticas e selecção a esse nível.

2. evolução medição

Examinar intra-paciente /heterogeneidade intra-tumor.

Uma vez que a evolução é definido como mudanças nas freqüências alélicas em uma população, medindo dentro-tumoral heterogeneidade genética permite o estudo da dinâmica evolutiva .

medição de fitness celular.

sobrevivência diferencial e reprodução é necessária para a seleção natural. Medir a sobrevivência e proliferação celular pode, portanto, ajudar os pesquisadores a entender a dinâmica evolutiva subjacentes resistência terapêutica.

3. Detecção de células resistentes

À procura de células resistentes ao invés de células sensíveis.

Se os investigadores estão olhando apenas para a resposta terapêutica ou a sensibilidade, eles podem encontrar uma droga que resulta em encolhimento do tumor, mas se existem células resistentes, resultará recaída. Por conseguinte, é necessário saber se existem células resistentes à terapia antes da aplicação do que a terapia de modo a minimizar o risco de recaída resistência /terapêutico

A recolha e análise de uma amostra de pós-terapia.

Uma amostra de pós-terapia é necessária para determinar como a população de células respondeu à pressão seletiva da terapia.

neste trabalho, avaliamos a medida em que teoria e métodos evolutiva têm sido usados ​​em pesquisas sobre terapêutica resistência e recaídas no câncer.

Métodos

análise dos resumos

para explorar a medida em que foram aplicadas abordagens evolucionárias na pesquisa do câncer, no Estudo 1 foi realizada uma automatizado análise de identificação de todos os papéis do banco de dados PubMed (de 8/1 /1915-10 /11/2010) que continha ‘câncer’ no título /abstract e ‘recaída’ ou ‘resistência’ no título, e que tinha disponível inglês resumos de linguagem; este rendeu 6,228 resumos. Nós então utilizado um script PERL para contar o número de entradas com termos relacionados à evolução no título ou no resumo, independentemente do caso de essas palavras. Estes títulos e resumos foram então lidas individualmente por Aktipis e Maley de verificar se esses termos foram usados ​​para se referir a processos evolutivos darwinianos em resistência terapêutica. Foram excluídos os títulos /abstrai que: 1) se referiu à “evolução” de uma prática modelo, paradigma ou tratamento, 2) simplesmente usou o termo no nome da instituição, 3) se refere à conservação evolutiva de um mecanismo fisiológico, ou 4) a que se refere a história evolutiva de uma espécie. Uma regressão linear da frequência de termos evolutivos ao longo do tempo foi levada a cabo com o pacote de R, a ponderação de cada ponto de dados pelo inverso da variância binomial, 1 /sqrt (p * (1-p) /N). Para evitar variância zero em anos sem resumos usando termos evolutivos, uma janela deslizante de 3 anos foi utilizado para somar o número de resumos com termos evolutivos, assim como o (denominador), o número de resumos naqueles anos, para estimar a variância para cada ano [30].

Análise de documentos

No Estudo 2, foram selecionados os 10 artigos mais recentes (a partir de 10/1/10) de cada uma das três bases de dados (PubMed, ISI, Medline) que continha os termos “resistência terapêutica” ou “recaída” no título e “câncer” no resumo. Foram excluídos duplicatas, documentos não abordam recaída no câncer, e resumos de conferências, para um total de 22 trabalhos originais (Tabela 1) [31] – [52]. Aktipis e Maley então codificado esses papéis para a presença ou ausência de componentes de uma abordagem evolutiva para a resistência à terapêutica. critérios artigo codificação correspondem aos componentes de uma abordagem evolutiva descritos na introdução.

Resultados

Resultados abstratas de análise

Menos de 1% dos artigos incluídos um único Term Evolution. ‘Evolution’ foi o termo evolução mais comum (44 artigos), com ‘evoluir’ (17 trabalhos), “selecção clonal ‘(11 artigos),” vantagem selectiva “(8 artigos) e” expansão clonal’ (5 artigos) também aparecendo (Figura 2). Curiosamente, o termo ‘seleção natural’ não foi encontrado em nenhum dos resumos analisados. Nossa análise do uso de termos de evolução ao longo do tempo não mostra nenhum uso destes termos até 1983 (Figura 3). Para efeito de comparação, a teoria da evolução de câncer foi publicada em

Ciência

em 1976 [53]. Além disso, houve pouca alteração na utilização desses termos de evolução ao longo do tempo, embora haja uma elevada variabilidade nos primeiros anos devido a alguns documentos globais sendo publicada em resistência terapêutico (Figura 3). A análise de regressão ponderada pela variância para cada ano mostra que a inclinação não é não é significativamente diferente de 0 (inclinação = 6,9 × 10

-5, std. errar. = 2,6 × 10

-4, p = 0,79 ), indicando que a utilização de frequências de termos de evolução na literatura resistência terapêutica não mudou desde 1983. Nossas análises revelam que o enquadramento evolutivo da resistência terapêutica em artigos publicados ainda é raro. As revistas que incluiu o maior número de resumos com termos de evolução foram

Cancer Research Comprar e

PNAS

(Tabela 2), mas essas revistas tendem a ter muitos artigos sobre resistência terapêutica. O

Journal of Theoretical Biology

se destaca como o jornal com a maior freqüência relativa de artigos evolutivamente informados sobre a resistência à terapêutica (50%, 2 de 4), embora os números pequenos envolvidos devem advertir contra desenho fortes inferências deste dados.

Proporção de resumos sobre terapêutica de resistência /recaída usando cada termo evolução 6.228 resumos PubMed voltando para 1915.

Proporção de resumos a cada ano em terapêutica de resistência /recaída usando pelo menos mandato de um evolução de 6.228 resumos PubMed que remontam a 1915 (não houve uso de termos de evolução antes de 1983).

Análise de artigos completos

Nós avaliadas cada dos 22 artigos exclusivos para o uso da teoria e métodos evolutiva. Encontramos pouca evidência de que a evolução é utilizado um quadro teórico para a compreensão resistência terapêutica, pouca evidência para o uso de métodos para medir a evolução, e as provas misto para o uso de métodos para detectar células resistentes.

1. Usando a teoria evolutiva.

Usando a evolução para explicar como a resistência occurs- Apenas dois papéis usou a evolução como uma explicação para a recaída /resistência (Figura 4). Um deles era um artigo sobre a leucemia e de outra sobre o neuroblastoma. Outras explicações para a resistência dada nos 22 artigos foram dose insuficiente (2 trabalhos) e subestadiamento na altura do tratamento (1 de papel). Onze papéis atribuídos resistência ao entre-paciente sensibilidade diferencial, que é simplesmente uma reafirmação dos resultados que alguns pacientes parecia ser curada enquanto outros recaída (em vez de uma verdadeira explicação). Seis dos 22 trabalhos (27%) não forneceu qualquer explicação para a resistência.

Número de artigos usando cada explicação para a resistência de 22 papéis codificados.

Usando a evolução como um teóricos fundamentais framework- Dois artigos usados ​​evolução como um quadro teórico para a compreensão dos resultados. Um papel utilizado a hipótese de células-tronco do câncer. Dezenove papéis não utilizar qualquer teoria para interpretar seus resultados.

2. . Medir a evolução

Examinar intra-paciente /intra-tumor heterogeneity- Variação é essencial para a evolução; avaliação genética (ou epigenético) heterogeneidade dentro-do tumor permite, assim, para o estudo da dinâmica evolutiva. Apenas dois dos artigos, no entanto, ou epigenético heterogeneidade genética intra-tumoral (Figura 5) medido. Cinco papéis descrito heterogeneidade fenotípica entre as células, o que pode ser feito facilmente com ensaios de imuno-histoquímica padrão. No entanto, a heterogeneidade fenotípica entre as células não foi medido no que diz respeito a uma selecção com esses fenótipos.

O número de papéis que medem cada tipo de heterogeneidade de 22 artigos codificados. Apenas 2 de 22 papéis medida epigenética ou genético heterogeneidade intra-tumor.

Célula de medição da aptidão Apenas um papel dos 22 artigos medido diferenças célula de sobrevivência /proliferação, neste caso, entre um modelo experimental de resistência e linhas de células sensíveis [54].

3. Detecção de células resistentes.

À procura de células resistentes ao invés de sensível cells- A maioria dos trabalhos (68%, 15 de 22) seja discutido ou medida de resistência /sobrevivência das células neoplásicas. Apenas 18% (4 de 22) focada em resposta /sensibilidade à terapia.

A recolha e análise de um sample- pós-terapia Apesar do fato de que uma amostra de pós-terapia é necessária para determinar como a população de células respondeu à pressão seletiva de terapia, apenas 2 artigos relataram coleta de uma amostra de pós-terapia. Estes dois documentos foram ambos no jornal

Leucemia

, e um desses dois papéis utilizados evolução como uma explicação para a resistência à terapêutica e como um quadro global para o papel. Nenhum dos artigos revisados ​​medidos eficácia do tratamento inicial após a recaída.

Discussão

Resumo dos dados

A nossa busca da literatura revelou algumas observações interessantes sobre resistência terapêutica e pesquisa recaída. Particularmente notável é que os estudos muitas vezes ignoram terapêutica resistência /recaída como um processo fundamentalmente evolutivo. Como de 11 de Outubro de 2010, um total de 6.228 artigos publicados preencheram os critérios de pesquisa. Desses artigos, apenas 85 usavam termos de evolução. A proporção de trabalhos sobre terapêutica de resistência /recaída usando termos de evolução nestes abstrato permaneceu essencialmente inalterada ao longo do tempo desde 1983, em cerca de 1% (Figura 2). Em contraste, Antonovics et. ai. [28], descobriram que o uso geral da palavra “evolução” em artigos de jornal e propostas de concessão tem vindo a aumentar desde 1991. Isto sugere que o uso frequente de termos evolutivos na investigação resistência terapêutica pode ser devido a barreiras que são específicos para evolutiva pensando em câncer ao invés de barreiras gerais para usando a evolução na investigação.

no entanto, fizemos ver níveis ligeiramente mais elevados de utilização de abordagens evolutivas nos 22 artigos que codificados de forma abrangente, em comparação com os resumos analisados. Encontramos evidências que os investigadores tentaram medir células resistentes, com a maioria dos documentos sobre células resistentes em vez de células sensíveis, e um pequeno número de trabalhos (dois) relatórios tomando amostras de pós-terapia. No entanto, o foco na resistência ao invés de sensibilidade às drogas é provavelmente devido ao fato de que papéis que mencionavam resistência ou recaída no título único selecionado. Se tivéssemos incluído todos os documentos sobre a terapia do câncer, muitos mais se concentrará em resposta inicial à terapia. Encontramos alguns exemplos de pesquisadores usando métodos para medir a evolução, com apenas dois papéis de medição dentro de-tumoral heterogeneidade (Figura 4) e um de fitness célula de medição.

Também encontramos evidências limitadas de pesquisadores que utilizam a teoria evolutiva. Dois dos 22 trabalhos que codificados de forma abrangente (9%) usou a evolução como uma estrutura e explicação (Figura 5), ​​o que sugere que a nossa análise abstrata pode ser ligeiramente subestimar o número de trabalhos de resistência terapêuticas utilizando evolução. Na verdade, apenas um desses dois papéis usado um termo evolução ( “vantagem selectiva”) em abstracto, e nem papel utilizado um termo evolução no título. Portanto, pode ser o caso que os documentos usando a evolução como um quadro ou explicação não necessariamente anotar isso no título ou no resumo e assim teria sido perdida pela nossa análise dos resumos.

Surpreendentemente, apenas 4 dos 22 (18%) dos artigos incluídos uma explicação (selecção por resistência ou dose insuficiente) para o fenómeno em estudo (Figura 5). Vários trabalhos [11], atribuído a resistência ao fato de que alguns pacientes foram curados e outros não, mas isso não constitui uma explicação de por que isso ocorreu. Atribuindo recaída a sub-estadiamento (como um papel fez) também não explica por que pacientes em estágio final foram probabilidade de recaída. Esta falta de explicação é preocupante na medida em que é difícil fazer o progresso científico se ninguém pergunta por resistência terapêutica ocorre. Sem uma explicação para os resultados, não existe um quadro teórico para gerar hipóteses e desenhos de estudo follow-up.

Finalmente, 19 dos 22 papéis de empregadas nenhuma estrutura teórica geral aparente, muito menos qualquer explicação específica para a resistência. Esta descoberta sugere que não é o caso de que a teoria da evolução é em vão competir com outras teorias da resistência terapêutica, mas sim que há uma ausência desanimadora da teoria na literatura sobre resistência terapêutica e recaída no câncer.

tudo, estes resultados revelam a subutilização da perspectiva evolucionária para o recurso de câncer para o qual a abordagem evolutiva é sem dúvida mais relevante adquirido resistência terapêutica.

por que não a evolução usado como um quadro?

Apesar do fato de que a recaída e resistência terapêutica é essencialmente um processo evolutivo, nossa análise mostra que esse quadro não tem permeado a pesquisa. Isto é provavelmente devido a uma variedade de fatores, incluindo o uso de métodos que não permitem a recolha de dados evolutivos, a falta de formação evolucionária na educação médica, e as barreiras psicológicas para o pensamento evolucionário.

barreiras metodológicas.

a ciência está limitada por aquilo que podemos observar com as ferramentas atuais. Nós só podemos ver o que está sob o poste proverbial. coloração citológica dos cromossomos dos spreads mitóticas permitido primeiros pesquisadores a observar acúmulo sequencial de lesões genômicas em leucemias volta na década de 1960, o que levou diretamente para a formulação da teoria da evolução da carcinogênese [55] de Peter Nowell. No entanto, a maior parte das últimas décadas de investigação do cancro tem sido dominada pelos ensaios de biologia molecular que homogeneizar uma amostra de tecido, a fim de medir os valores médios de proteína /ARN /ADN na população de células. Estes métodos obscurecer a heterogeneidade entre as células em um tumor e torná-lo difícil de estudar a dinâmica evolutiva dentro dessas neoplasias. Além disso, mais pesquisas sobre o câncer tem sido baseada em desenhos de estudos transversais, o que torna difícil para estudar mudanças em uma neoplasia ao longo do tempo. Isto é porque a maioria dos neoplasmas são removidos quando detectado, e assim não pode ser seguido ao longo do tempo. Da mesma forma, a maioria dos estudos com animais utilizam um design sacrifício de série, tornando impossível observar a evolução ao longo do tempo dentro da mesma neoplasia. Clinicamente, a aquisição de biópsias pós-terapia tem sido limitada porque os médicos têm sido relutantes em submeter o paciente a um procedimento invasivo para coletar uma biópsia quando um tumor é recorrente. É importante notar, contudo, que ambos os médicos oncologistas e os conselhos de revisão internos (IRBs) que aprovam de estudos de investigação, ‘ansiedade associada a passar por uma biópsia no domínio da investigação, e os pacientes sub-estimativa dos pacientes sobre-estimativa de disposição para aceitar riscos associado com essas biópsias [56]. Isto sugere que os pacientes estão mais dispostos a fornecer biópsias longitudinais do que tem sido assumidos, o que facilitaria o estudo e manejo da resistência terapêutica.

Por outro lado, o progresso no tratamento da leucemia mielóide crônica (LMC) é notável e tem sido devido à relativa facilidade de recolha de amostras de sangue longitudinais, permitindo assim que os investigadores a estudar a natureza dinâmica, evolutiva da LMC. Porque citologia revela heterogeneidade do tumor ao nível da célula individual, os investigadores foram capazes de reconhecer a mutação de condução na CML (a fusão do gene BCR-ABL) [55], [57], desenvolver uma droga bem sucedida (

imatanib

) alvejar que a lesão [58], observar os efeitos seletivos de tratamento imatanib [59], [60] e, com esse conhecimento em mãos, desenvolver medicamentos de segunda linha (por exemplo, o dasatinib) que os trabalhos sobre imatanib- CML resistente [22] , [61]. O rápido progresso na CML ilustra como estudar o processo evolutivo acelera pesquisa e leva a tratamentos para o câncer até mesmo resistentes terapeuticamente. Talvez não seja surpreendente que os 2 (de 22) papéis que coletaram amostras de pós-tratamento foram publicados na revista

Leucemia

.

Felizmente, a melhoria projetos e tecnologias de estudo estão tornando mais fácil estudar a dinâmica evolutiva de outros tipos de câncer também. Tomando múltiplas biópsias, ou ensaio de células individuais, a partir de um tumor sólido permite detectar diversidade celular dentro do tumor [7], [9], [62], e para gerar inferências filogenéticas dos acontecimentos genéticos na história do que neoplasia [ ,,,0],63] – [65]. sequenciamento profundo está se tornando comum e está revelando a presença de diversidade genética dentro neoplasias [66], [67]. Esta tendência deve continuar como mais ensaios unicelulares são desenvolvidos. Finalmente, os estudos em animais podem ser melhorado através da utilização biópsias longitudinais, em vez de sacrificar animais em diferentes pontos no tempo, embora o ferimento a partir da remoção de biópsia pode perturbar o sistema.

oportunidades educativos.

Há uma grande oportunidade para ampliar a eficácia da investigação e tratamento com uma melhor penetração de abordagens evolucionárias para o câncer. Apesar de um entendimento teórico de câncer como um processo evolutivo tem sido geralmente aceite na biologia do câncer, a nossa revisão da literatura mostra que a pesquisa sobre resistência terapêutica fundamentada na teoria evolutiva tem sido largamente negligenciado até à data. Além disso, o pensamento evolucionário ainda não foi incorporada na educação médica, embora isso pode ser superado através do desenvolvimento de um conjunto claro de metas de treinamento [27] e incorporá-las em programas escolares médicos

.

Porque a medicina evolutiva não é actualmente um componente essencial da educação médica, uma grande dose de atenção tem sido recentemente dada à questão de como aumentar de forma mais eficaz a exposição a abordagens evolucionárias na formação médica. Isso inclui uma recente Sackler Colóquio sobre o tema e um papel, co-autoria de um grande número de especialistas em medicina evolutiva, intitulado “Fazendo biologia evolutiva uma ciência básica para a medicina” [27]. Neste artigo, os autores fornecem um conjunto de recomendações gerais e objetivos de aprendizagem específicos para incorporar efetivamente a teoria da evolução na educação médica. Estes incluem competências pré-med como a compreensão da seleção natural, o papel da mutação e deriva, o uso do método comparativo eo papel do compensações. Eles também colocar para fora uma série de competências médicas, que incluem a compreensão do uso de métodos filogenéticos, co-evolução, evolução somática e as origens evolutivas da senescência.

Apesar da actual falta de treinamento evolutivo nas escolas médicas, os esforços para incorporar a evolução de biologia nos currículos médicos estão sendo desenvolvidos em Harvard, Yale e John Hopkins [27]. Além disso, a Síntese Evolucionária Centro Nacional (NESCent) está apoiando um grupo de trabalho sobre o tema “Infusing Educação Médica com o pensamento evolucionário”, com uma série de metas, nomeadamente avaliando a educação evolutiva presente em escolas médicas, desenvolvimento evolutivo currículos medicina e avaliar a eficácia das novas intervenções educativas sobre a aprendizagem dos alunos e resolução de problemas clínicos. Dado o papel fundamental da teoria da evolução na biologia do câncer, e a falta de seu uso em pesquisa contemporânea, apoiamos fortemente esses esforços.

barreiras psicológicas.

Compreender as tendências e preconceitos em cognição humana pode nos ajudar a identificar as barreiras psicológicas ao pensamento evolutivo em câncer [68]. Algumas dessas barreiras psicológicas podem aplicar-se a evolutiva pensar em geral. Pensando em termos evolutivos não é intuitivo, mesmo para o bem informado [69], [70]. Além disso, muitos leigos e profissionais de saúde podem reagir negativamente a intervenções enquadradas em termos de evolução. barreiras gerais como estas podem ser tratadas usando analogias familiares para explicar processos evolutivos, tais como a evolução da resistência aos antibióticos ou resistência a pesticidas.

Outras barreiras podem ser mais específico para o pensamento evolucionário no domínio do cancro. Para lidar com essas barreiras psicológicas específicas, a nossa equipa de investigação está actualmente a investigar equívocos sobre câncer (detidos por estudantes de medicina e profissionais de saúde) que refletem uma falta de pensamento evolutivo. Um desses equívocos é a tendência de essencializar tumores, em que se vê um tumor canceroso como uma entidade com alguma propriedade interna ou essência que dá origem a sua aparência exterior [68], [71], [70]. No entanto, os tumores cancerosos são nem unitária nem estática, mas coleções de células mutáveis ​​com capacidades diferenciais para a proliferação. Existem mais de 200 diferentes tipos de câncer atualmente reconhecidos e é importante compreender que os tumores clinicamente avançados são quase sempre populações heterogéneas de células diferencialmente mutantes. Assim como pensadores essencialistas têm dificuldade em conceituar uma espécie como sendo uma coleção de indivíduos únicos, em vez de um grupo homogêneo [69], que pode também ser contra-intuitivo para alguns a pensar em tumores como sendo um conjunto de células heterogéneos e mutáveis. Um viés essencialista pode tornar difícil para os investigadores a estudar como populações de células neoplásicas mudar em resposta às pressões seletivas de terapia, e, assim, interferir com o desenvolvimento de estratégias para prevenir ou controlar a resistência terapêutica.

Conclusões

a pesquisa futura deve abordar as barreiras que impedem o progresso da aplicação da abordagem evolutiva para pesquisa e tratamento de câncer. Os problemas pode estar no desconhecimento dos princípios evolutivos (por exemplo, criados por formação e educação inadequada), a dominância de abordagens não-evolutivos usado por concessão e revisores de manuscritos, ou em barreiras psicológicas para pensar sobre o câncer em termos evolutivos. Nossas análises mostram que pesquisas mais câncer na resistência à terapêutica não tem utilizado uma abordagem evolutiva. Naturalmente, nem toda a investigação sobre a resistência adquirida terapêutico tem de centrar-se na mudança na população de células em resposta à terapia. Por exemplo, o mecanismo molecular de resistência pode ser estudada sem referência aos dinâmica evolutiva que ele produzidos. No entanto, os componentes de uma abordagem evolutiva que identificamos são quase inteiramente ausente da literatura sobre resistência terapêutica e recaída. Isto é dado surpreendente que a resistência adquirida terapêutica é um dos casos mais claros de a relevância da teoria da evolução no câncer. Aterramento pesquisa e tratamento do câncer nos princípios da teoria evolutiva pode provocar intervenções novas e mais bem-sucedidos, como ilustra o progresso no tratamento da LMC.

Reconhecimentos

Agradecemos Liz Dong e Aresh Vasefi para sua ajuda neste projeto.