Abstract

toxicidades induzidas por radiação graves limitar a eficácia do tratamento e de compromisso resultados de câncer de pulmão. Nós teve como objetivo identificar variações genéticas relacionadas com o microRNA como biomarcadores para a previsão de toxicidade aguda induzida por radioterapia. Foram genotipados 233 SNPs (161 no sítio de ligação microRNA e 72 no gene de processamento) e analisadas suas associações com pneumonia e esofagite em 167 fase III pacientes com NSCLC receberam radioterapia definitiva. Dezesseis e 11 SNPs foram associados com esofagite e pneumonite, respectivamente. Após a correção de comparação múltipla,

RPS6KB2

: rs10274,

SMO

: rs1061280,

SMO

: rs1061285 permaneceu significativamente associada à esofagite, ao processar gene

DGCR8

: rs720014,

DGCR8

: rs3757,

DGCR8

: rs1633445 permaneceu significativamente associado com pneumonia. Os pacientes com o genótipo AA de

RPS6KB2

: rs10274 teve uma redução do risco de 81% de desenvolver esofagite (OR: 0,19, 95% CI: 0,07-0,51, p = 0,001, q = 0,06). Os pacientes com o genótipo AG + GG de

SMO

: rs1061280 tiveram um risco reduzido de 81% de desenvolver esofagite (OR: 0,19, 95% CI: 0,07-0,53, p = 0,001, q = 0,06). Os pacientes com o genótipo GG + GA de

DGCR8

: rs720014 tinha um 3,54 vezes maior risco de pneumonite (OR: CI 3,54, 95%: 1,65-7,61, p 0,05, q 0,1). Foram observados efeitos significativamente melhores cumulativas dos SNPs para ambas as toxicidades (P-tendência 0,001). Usando ferramentas de bioinformática, descobrimos que o genótipo de rs10274 foi associado com expressão alterada do

RPS6KB2

gene. Análise com base em genes mostrou

DGCR8

(p = 0,010) e

GEMIN4

(p = 0,039) foram os melhores genes associados com o risco de desenvolver pneumonia. Os nossos resultados proporcionam forte evidência de que variações genéticas relacionadas com o microRNA contribuir para o desenvolvimento de esofagite aguda induzida por radioterapia e pneumonite e poderia, assim, servir como biomarcadores para ajudar a prever com precisão a toxicidade induzida por radioterapia em pacientes com NSCLC

citação:. Li R, Pu X, Chang JY, Ye Y, Komaki R, Minna JD, et al. (2016) variações genéticas relacionadas-Mirna associado com toxicidade induzida por radioterapia em pacientes com localmente avançado Non-Small Cell Lung Cancer. PLoS ONE 11 (3): e0150467. doi: 10.1371 /journal.pone.0150467

editor: Alfons Navarro, da Universidade de Barcelona, ​​Espanha

Recebido: 26 de maio de 2015; Aceito: 15 de fevereiro de 2016; Publicação: 18 de março de 2016

Direitos de autor: © 2016 Li et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. A completa conjunto de dados de análise de regressão logística para todos os SNPs são fornecidos nos arquivos do Excel para tabelas suplementares 1 e 2.

financiamento: a pesquisa foi apoiada por US NIH concede R01-CA111646 (X. Wu), P50CA070907 (JD Minna , JA Roth, e X. Wu), R01-CA127615 (X. Wu) e CPRIT RP130502 (X. Wu). Apoio adicional foi fornecida pelo Centro de translação e de Saúde Pública Genomics do Instituto Família Duncan para a Prevenção do Cancro e Avaliação de Riscos, da Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center (X. Wu). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

não-pequenas de câncer de pulmão de células (NSCLC) é responsável por 85% de todos os casos de câncer de pulmão [1]; cerca de um quinto (20%) de doentes com NSCLC foram localmente avançado (fase III) doença no momento do diagnóstico [2] e têm uma taxa de sobrevivência de 5 anos fraca (inferior a 14%) [3]. A radioterapia combinada com quimioterapia é o esteio para NSCLC localmente avançado [4]. Ele pode melhorar o controle da doença local e melhorar a taxa de sobrevivência de cinco anos de 4,5% [5-6]. No entanto, a toxicidade induzida por radiação ao tecido normal, muitas vezes limita a eficácia da terapia de radiação definitiva. esofagite aguda grave e pneumonia sintomáticos ocorrem em aproximadamente 15-25% e 5-50% dos pacientes com NSCLC, respectivamente [7-8]. Estes efeitos tóxicos são dose-limitante e pode comprometer os resultados do tratamento.

Atualmente, fatores clínicos e de dosimetria são usados ​​para prever a possibilidade de toxicidade induzida por radiação e orientar projeto dose de [9-10]. No entanto, estes factores clínicos não têm suficiente precisão na previsão destas toxicidades, com valores negativos limitados preditivos (60% – 80%) e elevadas taxas de falsos-negativos (25% – 50%) [11]. Portanto, existe uma forte necessidade de identificar novos biomarcadores para auxiliar na previsão precisa destas toxicidades e para orientar o design dose de radiação antes do tratamento. As variações genéticas parece ser promissora biomarcadores, como têm sido associados com a toxicidade de radioterapia em diversos estudos [12-14]; No entanto a maior parte destes estudos concentraram-se em apenas um número limitado de genes.

MicroRNA (miARN) é uma classe de pequenos RNAs não-codificantes que regula a expressão do gene por ligação ao ARNm alvo. MiRNAs desempenham um papel importante no desenvolvimento do cancro e respostas terapêuticas [15-16]. Evidências ligada miARNs com efeitos colaterais induzidos pela radiação, tais como lesão hematopoiéticas [17]. estudo anterior também relatou que a variação genética dentro de genes de processamento de miRNA ou sítios de ligação de miRNA-RNAm poderia influenciar miRNA maturação ou regulamento [18] e foram associados com resultados clínicos em pacientes com NSCLC [19].

Neste estudo, analisamos 161 SNPs dentro previstos microRNA genes sítios de ligação nas principais genes relacionados com o cancro e 72 SNPs nos genes de processamento de microRNA. Foi avaliada a relação entre essas variantes e pneumonite induzida por radiação e esofagite em pacientes com NSCLC localmente avançado tratados com radioterapia definitiva. Usando consultas bioinformação silício (Silicon Genética), que funcionalmente caracterizado o potencial mecanismo de loci identificados. Para o nosso conhecimento, a nossa é o primeiro esforço para avaliar exaustivamente o efeito de variações genéticas relacionadas com o miRNA sobre o risco de desenvolver toxicidade induzida pela radiação.

Material e Métodos

Ética declaração

Este estudo foi aprovado pela revisão institucional bordo (IRB) do MD Anderson Cancer Center (Houston, TX) e consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes de acordo com os procedimentos aprovados pelo IRB.

população do estudo e coleta de dados

Todos os pacientes tinham confirmado histologicamente, recém-diagnosticados NSCLC e foram recrutados a partir MD Anderson Cancer Center entre Setembro de 1995 e fevereiro de 2008. critérios de elegibilidade dos pacientes para o estudo foram localmente estágio avançado III NSCLC, raça caucasiana, tratados com a terapia de radiação principal (com ou sem quimioterapia). Além disso, nos casos tratados com radioquimioterapia simultânea, todos foram sujeitos a quimioterapia à base de platina. estágio clínico foi definida de acordo com a Comissão Interamericana conjunta sobre Câncer (AJCC) sistema de estadiamento (versão 6).

Um questionário foi utilizado para recolher dados epidemiológicos durante uma entrevista em pessoa. Amostra de sangue dos pacientes foram retirados de cada paciente. As variáveis ​​clínicas e informações de acompanhamento foram extraídos dos registros médicos. toxicidades induzidas por radiação foram definidos seguindo os critérios definidos anteriormente (19). Resumidamente, foi utilizado documentação de dor de início recente ao engolir que ocorreu durante o tratamento para definir esofagite e usamos anormalidades digitalização radiológicos ou CT que foram muitas vezes associada a tosse não produtiva e /ou febre para detectar pneumonia. toxicidades induzidas por radiação classificados de acordo com critérios do National Cancer Institute Terminologia Comum para Acontecimentos Adversos (versão 3.0) orientações [19]. Nós definimos um evento como a ocorrência de uma pneumonia grave (grau ≥2) ou esofagite.

selecção SNP e genotipagem

Os detalhes da selecção SNP foram descritos anteriormente [20,21]. Portanto, nós previamente desenvolvido um painel que incluía os principais genes nas vias relacionadas com o cancro [21], entre os quais havia sete genes de processamento de microRNA. SNPs Marcação (± 10 kb de flanqueamento cada gene) foram incluídos e potenciais SNPs funcionais para cada gene. MiARN local de ligação SNPs foram identificados utilizando o PolymiRTS v3.0 [22] para os genes incluídos no chip. O ADN genómico foi extraído de sangue periférico dos pacientes do estudo utilizando o Kit de Sangue Total Humano Genomic DNA Extraction (Qiagen, Valencia, CA). A genotipagem foi realizada utilizando personalizadas Illumina iSelect Infinium Beadchips II seguindo o protocolo padrão (Illumina, San Diego, CA). Somente SNPs com uma taxa de chamada de amostra superior a 95% e as amostras com uma taxa de chamada SNP superior a 95% foram incluídos na análise final.

Test

A análise estatística

Qui-quadrado, exato de Fisher teste e t de Student foram utilizados para analisar a distribuição das variáveis ​​demográficas e clínicas entre os pacientes com ou sem reações tóxicas. A regressão logística multivariada foi utilizada para avaliar o efeito principal do único SNP sobre o risco de desenvolver pneumonite ou esofagite, ajustado pela idade do paciente, sexo, estado de desempenho, tabagismo, estágio clínico da doença, a radiação tipo de terapia, quimioterapia, variáveis ​​dosimtric radiação, e função pulmonar. Uma análise completa do efeito de todos os 233 SNPs individuais em risco de esofagite e pneumonite são mostrados na Tabela S1 e S2 de mesa, respectivamente. ajuste múltiplo testes de hipóteses foi realizada utilizando o pacote de “q-valor” no software R [23] com base numa taxa de detecção falsa de 10% que foi usado em estudos anteriores sobre os resultados clínicos [24-26]. Os efeitos cumulativos foram analisados ​​através do cálculo genótipos desfavoráveis ​​(UFGs), que foram definidos como a contagem dos genótipos Número de SNPs identificados (p 0,01) associados com um risco aumentado de desenvolver a toxicidade induzida por radiação. Todas as análises acima foram realizadas usando o software STATA (versão 10, Stata Corp., College Station, TX). análise baseada em gene foi realizada utilizando Versátil Gene baseada em software Study Association (VEGAS) [27]. Quantitative Trait Loci análise de expressão (eQTL) foi realizada utilizando o Genevar [28] (Gene Expression variação) de banco de dados (https://www.sanger.ac.uk/resources/software/genevar/). Os resultados foram baseados em dados para o tecido Multiple Resource expressão humana (MUTHER) Estudo [29]. Os potenciais miRNA SNPs do sítio de ligação foram identificados utilizando PolymirTS v1.0 (Tabela A e Tabela B no Arquivo S1). correlações de Spearman foram obtidos para SNPs e as correspondentes mapeadas genes para executar cis-eQTL. Um valor de dois lados da p 0,05 foi considerado estatisticamente significativo

Resultados

características do hospedeiro

Um total de 167 pacientes foram incluídos neste estudo.; 71% dos doentes tiveram grau 2 ou superior esofagite, 38% dos doentes tiveram grau 2 ou superior pneumonite, e 28% dos pacientes tinham ambos esofagite e pneumonite (Tabela 1). Não houve diferença significativa entre os pacientes com ou sem toxicidades graves tanto para esofagite e pneumonite em termos de idade, sexo, tabagismo anos do bloco, o Monóxido de Carbono a capacidade de difusão (DLCO), volume expiratório em 1 segundo (FEV1), volume alvo planejado (PTV ), estágio clínico da doença, estado de desempenho ou quimioterapia. A maioria dos pacientes ( 95%) foram tratados com concomitante radioquimioterapia, à base de platina. Ambos dosimetrics de radiação e radioterapia tipo exibiu diferença significativa entre os pacientes com ou sem esofagite. A dose média de esôfago foi significativamente maior para os pacientes com esofagite (36,79 ± 10.69Gy) do que aqueles sem esofagite (30,62 ± 9.32Gy) (p = 0,04). A dose média de radiação pulmonar para pacientes com pneumonia foi significativamente maior (23,03 ± 11.98Gy) do que aqueles sem pneumonia (18,86 ± 5.22Gy) (p = 0,01).

induzida por radiação As associações entre SNPs individuais e esofagite aguda

ao todo, 233 SNPs (161 SNPs de sítios de ligação de microRNA previstos e 72 SNPs a partir de sites de processamento de microRNA) foram incluídos na análise. Encontrámos 16 SNPs significativamente associados com um risco de desenvolvimento de esofagite a p 0,05 (Quadro 2), incluindo 13 SNPs localizados em locais de ligação de microRNA e 3 SNPs em genes de transformação microRNA. Os miARNs preditivos que podem potencialmente alvejam estes sítios de ligação estão listados na Tabela A em arquivo S1. Após várias correções de comparação, três SNPs (

RPS6KB2

: rs10274,

SMO

: rs1061280,

SMO

: rs1061285) permaneceu significativamente associada à esofagite (q 0,1) (Tabela 2). Os pacientes com o genótipo AA de

RPS6KB2

: rs10274 tem um risco reduzido de 81% de desenvolver esofagite (OR: 0,19, 95% CI: 0,07-,51, p = 0,001, q = 0,06). Os pacientes com AG + genótipo GG do

SMO

: rs1061280 (em alta LD com

SMO

: rs1061285,

r

2 0,8) teve uma redução de 81% risco de desenvolvimento de esofagite (OR: 0,19, 95% CI: 0,07-0,53, p = 0,001, q = 0,06).

Para avaliar os potenciais efeitos cumulativos destes SNPs, foram selecionados top SNPs ( p 0,01) e realizada análise de genótipo desfavorável (UFG).

RPS6KB2

: rs10274 (GA + GG),

SMO

: rs1061280 (AA),

NOTCH1

: rs3124591 (AG + GG), e

GPR30

: rs1133043 (GC + GG) foram definidos como UFGs, e foram incluídos na análise (Tabela 3). Foram identificados os efeitos dose-resposta significativa: com o aumento do número de UFGs, o risco de desenvolvimento de esofagite (P-tendência = P: 1,03 × 10

-6) significativamente aumentada em conformidade. Em comparação com os pacientes com 0-1 UFG, aqueles pacientes com 2 UFGs tinha 3,33 vezes maior risco de esofagite (OR: 3,33, IC de 95%: 1,19-9,33, P: 0,02). Pacientes com 3 ou 4 UFGs tinha mais do que um de 13 vezes maior risco de desenvolver esofagite (OR: 13,44, 95% CI: 4,40-41,07,

p

: 5,11 × 10

-6).

Associações entre SNPs individuais e induzida por radiação pneumonite aguda

Ao todo, 11 SNPs (6 SNPs em sítios de ligação de microRNA e 5 SNPs nos genes de processamento de microRNA) foram significativamente associados com pneumonite ( tabela 4). Os miARNs preditivos que podem potencialmente segmentam as variantes do sítio de ligação estão listados na Tabela B em Ficheiro S1. O SNP mais significativo, rs720014 (em alta LD com rs3757 e rs1633445,

r

2 0,8), foi localizado em 3 ‘UTR do gene

DGCR8

. Pacientes com GG + GA genótipo do

DGCR8

: rs720014 teve 3.54- vezes maior risco de pneumonite (OR: 3,54, 95% CI: 1,65-7,61, p 0,05). Este SNP permaneceu significativa associada a pneumonite após várias correções de comparação (P 0,1).

Usando a mesma abordagem que na análise esofagite, nós também realizadas análises UFG para o topo SNPs (p 0,01) identificado para pneumonia.

DGCR8

: rs720014 (GG) e

TNFRSF10D

: rs7957 (GG) foram definidos como UFGs e foram incluídos na análise UFG de pneumonite (Tabela 3). Também foi observado um efeito significativo dose-resposta para pneumonite (P tendência = 0,001) com o aumento do número de UFGs. Em comparação com os pacientes sem UFG, os pacientes com uma UFG tinham um risco aumentado 1,88 vezes de pneumonite (OR: CI 1,88, 95%: 1,02-3,64, P: 0,044) e dois doentes com UFGs tinha mais do que um 50-vezes maior risco de pneumonia. (OR: 55,89, IC 95%: 3,69-845,54, p = 0,004)

eQTL análise

para explorar a função potencial e mecanismo subjacente de loci identificados, realizamos expressão análise Quantitative trait loci (eQTL) usando uma ferramenta de bioinformática online. Todos os 27 SNPs significativas para a esofagite (16 SNPs) e pneumonia (11 SNPs) foram utilizadas na análise. Genevar mostrou que o genótipo de rs10274 foi associado com expressão alterada do

RPS6KB2

gene com base em dados do Tissue Resource múltipla expressão humana (MUTHER) Estudo, que analisou a expressão gênica em tecidos adiposos e pele, bem como linfoblast�de linhas celulares (LCLS) derivadas a partir de gémeos 196 do sexo feminino caucasianos divididos em dois grupos. Em comparação com o genótipo GG, o genótipo AA de rs10274 foi associado com menor expressão do

gene RPS6KB2

em todos os tipos de tecido adiposo (, pele, e LCLS); o coeficiente de correlação (Rho) variou 0,215-0,37, e o valor de P variou 0,049-8,0 × 10

-4 (Figura 1A-1F).

(A) na expressão RPS6KB2 gordura subcutânea grupo twin1; (B) a expressão RPS6KB2 na gordura subcutânea em grupo Twin2; (C) RPS6KB2 expressão em linhas celulares linfoblastóides em grupo twin1; (D) Expressão RPS6KB2 em linhas celulares linfoblastóides em grupo Twin2; (E) a expressão RPS6KB2 em tecidos da pele no grupo twin1; (F) a expressão RPS6KB2 em tecidos da pele no grupo Twin2.

análise baseada Gene

Uma vez que vários SNPs foram analisados ​​para cada gene na via de processamento de miRNA, para resumir os efeitos totais contribuído por SNPs dentro de um único gene, foi realizada uma análise baseada em gene usando VEGAS [23], que testa a associação para vários SNPs em um conjunto pré-definido e leva em conta a estrutura do desequilíbrio de ligação. Este software realizadas simulações utilizando uma abordagem de Monte Carlo intensiva computacionalmente menos. Observou-se que

DGCR8

(valor p: 0,010) e

GEMIN4

(valor p: 0,039) foram significativamente associados com pneumonite, enquanto

XPO5

atingiu significância limítrofe (P = 0,087). No entanto, apenas

DGCR8

permaneceu significativa após ajuste para múltiplos testes à taxa de falsas descobertas (FDR) de 10%).

GEMIN4

foi o único gene que atingiu significância limítrofe para esofagite (P = 0,065) (Tabela 5).

Discussão

Foram identificadas variações genéticas em miRNA- genes relacionados que foram significativamente associados com o risco de desenvolver pneumonite induzida por radiação e esofagite. Depois de comparações múltiplas,

RPS6KB2

e

local de ligação SMO

SNPs permaneceu significativamente associada a esofagite aguda induzida por radioterapia, enquanto

TNFRSF10D

: rs7957 foi significativamente associada com aguda induzida por radioterapia pneumonite. análise baseada Gene apoiado um papel significativo de

DGCR8

e

GEMIN4

no risco de pneumonia. análise eQTL mostrou que a parte superior SNP (

RPS6KB2

: rs10274) para análise esofagite poderiam afetar

RPS6KB2

expressão. . Estes resultados sugerem que as variantes genéticas em genes relacionados com o miRNA podem servir como potenciais marcadores preditivos do risco de desenvolvimento de toxicidade aguda induzida por radiação

Em nossa análise, descobrimos que

RPS6KB2

: rs10274 o SNP foi mais significativa associada com o risco de esofagite. O

RPS6KB2

gene codifica para a proteína quinase S6 2 (S6K2), que afecta muitos processos celulares tais como a proliferação celular, sobrevivência e metástases.

RPS6KB2

também foi relatado para ter um papel no efeitos de radiação aguda pela via AKT /mTOR [30-32].

RPS6KB2

foi encontrado para ser o alvo directo de mir

-193a-3p

[31]. Descobrimos que o genótipo AA de

RPS6KB2

: rs10274 teve um efeito protetor contra o risco de esofagite, e análise cis-eQTL ainda apoiada que o genótipo AA de rs10274 está associado com menor expressão do

RPS6KB2

gene, enquanto que o genótipo GG de rs10274 foi associado com maior expressão de

RPS6KB2

. Embora ainda não relatados na literatura, é provável que a um genótipo de

RPS6KB2

: rs10274 si ou SNP marcado por ela poderia criar um novo site miRNA obrigatório para a regulação miR-193a, o que permitiria a regulação para baixo de miR-193a-3p no gene hospedeiro. A diminuição do nível de

RPS6KB2

expressão por sua vez, proteger a célula contra a toxicidade induzida por radiação através da via AKT /mTOR. Também foram identificados dois SNPs (rs1061280 e rs1061285) no

SMO

gene como significativamente associada com o risco de esofagite após várias correções de comparação. Smoothened

(SMO)

codificava uma proteína que pertence à superfamília de receptores acoplados à proteína G. Como um membro importante da via hedgehog (hh), este SMO proteína foi relatado para ter um papel condutor na carcinogênese do esôfago [33]. É provável que o sítio de ligação de SNPs (

SMO

: rs1061280,

SMO

: rs1061285) poderia afectar

SMO

gene transcrição ou funções que contribui para a etiologia de esofagite depois radioterapia

TNFRSF10D

:. rs7957 é o sítio de ligação mais significativa SNP identificados para pneumonia.

TNFRSF10D

pertence à superfamília do receptor do factor de necrose tumoral.

TNFRSF10D

pode desencadear a activação de Akt [34], o que contribui para a resposta de radiação aguda e toxicidade de radiação aguda [28]. Verificou-se que o genótipo GG de rs7957 está associado com um maior risco de pneumonite induzida por radioterapia e, ao mesmo tempo que confere um tempo de sobrevivência mais longo (dados não mostrados). Este resultado sugere que os pacientes com um elevado risco de toxicidade de radiação são aqueles que respondem bem à radiação. Biologicamente, a associação entre o

TNFRSF10D

e resultados de radiação pode ser atribuída à activação de sinalização de células estaminais através de Akt TNFRSF10D-activado. Ativando vias de sinalização de células-tronco começará a reparação da necrose celular induzida por radioterapia ou apoptose [35,36]; ao mesmo tempo esta activação também vai promover a proliferação de células estaminais do cancro, que é a causa da resistência de células para a terapia de metástases e [37]. Consistente com esta teoria, o genótipo GG de

TNFRSF10D

: rs7957 indica um risco mais elevado de pneumonite e duração de sobrevivência mais longo, provavelmente devido à activação da via do AKT à via de células estaminais. O papel das vias de sinalização de células-tronco em efeitos colaterais decorrentes da radioterapia não foram relatados. Os nossos dados sugerem que o AKT /mTOR e SMO-HH via provavelmente contribuem para esofagite induzida por radioterapia, enquanto que a Akt provavelmente contribui para a pneumonite.

por resumindo os efeitos de vários SNPs no mesmo gene, o

DGCR8

e

GEMIN4 Quais são os principais genes identificados para pneumonite ao nível de um único gene.

DGCR8

é um gene importante que participa no processamento de microRNA [38] e ajuda na geração de grampos de RNA conhecido como pré-microRNA. Daniel Gomez-Cabello [39] descobriu que

DGCR8

podem participar na pneumonite por meio de afetar a proliferação celular ‘fibroblastos. Nossos resultados mostram que três SNPs no gene

DGCR8

estão entre os principais SNPs identificados na pneumonite e análise baseada em gene mostrou que o gene da

DGCR8

é o gene mais significativa na análise de pneumonite (P = 0,010).

GEMIN4

é outro gene processamento de microRNA importante que interage com microRNA e forma uma ribonucleoprote�a para formar o silenciamento induzido por ARN complexo [40].

GEMIN4

contribui para carcinogênese em muitos cancros, tais como rim [41] e do ovário [42]. Aqui, nós relatamos que o genótipo AA de

GEMIN4

:. Rs3087833 conferiria um maior risco de pneumonite induzida por radiação

Este estudo é o primeiro a avaliar exaustivamente o efeito de miRNA relacionadas com a genética variantes no risco de desenvolvimento de toxicidade induzida por radiação. No entanto, nosso estudo também tinha algumas limitações. Em primeiro lugar, por causa do tamanho da amostra limitada e a escassez de estudos comparáveis ​​disponíveis, nós não incluem uma etapa de validação; em vez disso, realizamos várias correções de comparação, o que reduziu a probabilidade de falsa descoberta. estudos inertes, independentes serão necessários para confirmar nossos achados. Em segundo lugar, embora a análise eQTL sugere que um dos SNPs podem afectar a expressão do gene, os mecanismos biológicos envolvidos na associação desses SNPs com um resultado de radiação não são claras. estudos sobre os mecanismos são necessários para esclarecer o impacto funcional da SNPs.

Em conclusão, nós fornecemos fortes evidências de que os SNPs relacionados ao microRNA pode contribuir para a previsão da esofagite induzida por radiação e pneumonia. eQTL análise sugere ainda que sítio de ligação microARN SNPs poderia afectar a regulação da expressão do gene de miARN hospedeiro e, assim, influenciar o risco de desenvolvimento de toxicidade induzida por radioterapia. Desde a radioterapia é importante para pacientes com câncer de pulmão, especialmente aqueles com NSCLC local avançado, nossos achados podem auxiliar no planejamento personalizado da dose de radiação com base no risco de desenvolver toxicidades Antes do tratamento, maximizando assim os efeitos do tratamento, minimizando a toxicidade que são, por vezes, dos pacientes fatais.

Informações de Apoio

S1 Arquivo. miARNs potenciais de direccionamento para o local de ligação significativa miARN SNPs associados a esofagite (Tabela 2) (Tabela A). miARNs segmentação

potencial para o SNP do local de ligação de miARN significativos associados com pneumonite (Tabela 4) (Tabela B).

doi: 10.1371 /journal.pone.0150467.s001

(DOCX)

S1 Table. análise de regressão logística de 233 SNPs relacionados com o miRNA e risco de esofagite em pacientes localmente avançados de câncer de pulmão

doi:. 10.1371 /journal.pone.0150467.s002

(XLSX)

S2 Table. análise de regressão logística de 233 SNPs relacionados com o miRNA e risco de pneumonia em pacientes localmente avançados de câncer de pulmão

doi:. 10.1371 /journal.pone.0150467.s003

(XLSX)