Abstract
pâncreas ductal adenocarcinoma (PDAC) tem um prognóstico ruim e está associada com altos níveis de estresse psicológico. Temos demonstrado que os receptores beta-adrenérgicos (β-ARS), que são ativadas por neurotransmissores estresse, regular as células PDAC via AMP cíclico (cAMP) de sinalização dependente in vitro, que o estresse social, promove a progressão PDAC em xenoenxertos de rato e que γ-aminobutírico ácido (GABA) inibe estas respostas in vitro e in vivo. A inibição específica de vias reguladoras induzidas pelo estresse pode abolir o potencial impacto negativo do estresse psicológico sobre os resultados clínicos. Os nossos dados actuais mostram que a exposição crónica de linhas celulares PDAC Panc-1 (activação de mutações pontuais em K-RAS) e BxPC-3 (não há mutações em K-RAS) in vitro para a epinefrina estresse neurotransmissor na concentração (15 nM) previamente medido no soro de ratinhos expostos a stress social, aumentou significativamente a proliferação e a migração. Estas respostas foram inibidas de um modo dependente da concentração de celecoxib. Os efeitos do celecoxib isoladamente e em combinação com ácido γ-aminobutírico (GABA) na progressão de xenoenxertos subcutâneos do rato a partir da linha celular (BxPC-3) mais sensíveis à epinefrina foram então investigadas na presença e ausência de social stress. fatores estimulantes de câncer (VEGF E prostaglandina
2 [PGE
2]) e os níveis de cAMP foram medidos por imunoensaios em sangue e tecido xenotransplante. A fosforilação das proteínas de sinalização ERK, CREB, Src, e AKT foi avaliada por ensaios de ELISA e transferência de Western. A expressão de COX-2, 5-lipoxigenase, e p-5-LOX foram determinados por Western blotting semi-quantitativa. Celecoxib sozinho progressão xenotransplante inibiu significativamente e diminuição sistémica e tumor VEGF, PGE2, e Camp, bem como proteínas de sinalização fosforilados em ratos expostos ao estresse e livre de estresse. Estas respostas foram significativamente aumentada por co-tratamento com GABA. A regulação negativa induzida pelo celecoxib de COX-2 e a proteína P-5-LOX também foi significativamente melhorada pelo GABA em ambas as condições experimentais. Nossos resultados identificam a inibição alvo de vias induzidas pelo estresse como uma área promissora para a intervenção câncer mais eficaz no câncer de pâncreas
Citation:. Al-Wadei HAN, Al-Wadei MH, Ullah MF, Schuller HM (2012) celecoxib e GABA Cooperativamente impedir a progressão do câncer de pâncreas in vitro e em modelos de xenotransplante de stress-free e ratinhos expostos ao estresse. PLoS ONE 7 (8): e43376. doi: 10.1371 /journal.pone.0043376
editor: Wael El-Rifai, Vanderbilt University Medical Center, Estados Unidos da América
Recebido: 12 Março, 2012; Aceite: 23 de julho de 2012; Publicado: 16 Agosto 2012