Abstract
transtorno do espectro do autismo (ASD) é um aspecto fenotípico de muitos monogenic, síndromes de cancro hereditário. efeitos pleiotrópicos de genes de câncer no fenótipo de autismo pode levar a redefinição de objetivos de medicamentos oncológicos para tratar esta condição do desenvolvimento neurológico cada vez mais prevalente para a qual não há atualmente nenhum tratamento. Para explorar esta hipótese que buscou descobrir se os pacientes autistas têm mais frequentemente codificação raro, variantes de nucleotídeo único dentro de supressor de tumor e oncogenes e se os pacientes autistas são mais frequentemente diagnosticados com neoplasias. dados exome-sequenciação da colaboração ARRA autismo Sequencing foi comparada com a de um grupo de controle do banco de dados exome Variant Servidor revelando que variantes raras, codificação dentro oncogenes foram enriquecidos para na coorte ARRA ASD (p 1,0×10
-8 ). Em contraste, as variantes não foram significativamente enriquecidos em genes supressores de tumores. Fenotipicamente, crianças e adultos com ASD exibiu um efeito protetor contra o câncer, com uma frequência de 1,3% vs. 3,9% (p 0,001), mas o efeito protetor diminuiu com a idade. A razão de chances de neoplasia para aqueles com ASD em relação aos controles foi de 0,06 (IC 95%: 0,02, 0,19; p 0,0001) no grupo de 0 a 14 anos; (IC 95%: 0,14, 0,87; p = 0,024) 0,35 no grupo de 15 a 29 anos; (IC 95%: 0,15, 1,17; p = 0,095) 0,41 na faixa de 30 a 54 anos de idade; e 0,49 (95% CI: 0,14, 1,74; p = 0,267) em pessoas com 55 e mais velhos. Os machos e as fêmeas demonstraram o efeito protetor. Estes achados sugerem que defeitos na proliferação celular e, potencialmente, a senescência, pode influenciar tanto o autismo e neoplasia, e as drogas já aprovadas visam vias oncogênicos também pode ter valor terapêutico para o tratamento de autismo
Citation:. Darbro BW, Singh R, Zimmerman MB, Mahajan VB, Bassuk AG (2016) autismo ligado ao aumento da Oncogene Mutações mas diminuiu Cancer Rate. PLoS ONE 11 (3): e0149041. doi: 10.1371 /journal.pone.0149041
editor: Namik Kaya, King Faisal Specialist Hospital e Centro de Pesquisa, ARÁBIA SAUDITA
Recebido: 08 de setembro de 2015; Aceito: 25 de janeiro de 2016; Publicação: 02 de março de 2016
Direitos de autor: © 2016 Darbro et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Data Availability:. Todos relevante os dados estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação
Financiamento: Este trabalho foi financiado pelo National Heart, Lung and Blood Institute, T32 HL080070-01 (período do projeto:. 04/01/05 – 30/03 /15; título do projeto: “hematológicos e oncológicos Doenças da Infância”). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
de alta capacidade sequenciamento de DNA está aumentando dramaticamente a disponibilidade de dados de sequenciação escala genoma de pacientes. Como resultado, os genes da doença candidato estão a ser implicado em mais do que uma desordem, incluindo desordens do neurodesenvolvimento. Os mesmos genes são repetidamente implicados na deficiência intelectual (ID) [1], transtorno do espectro do autismo (ASD) [2-4], epilepsia [5], e esquizofrenia, uma observação não totalmente inesperada uma vez que estas condições todas afetar o cérebro. Mais surpreendente, no entanto, muitos genes importantes no neurodesenvolvimento são também apontados como potenciais condutores de doença neoplásica.
Esta observação é intrigante, mas não inteiramente novo. Na verdade, muitos dos genes implicados em causar síndromes tumorais hereditárias sobreposição com aqueles envolvidos em causas sindrômicas de desordens do desenvolvimento neurológico.
PTEN
, por exemplo, é um gene supressor de tumor conhecido somaticamente mutado em vários cancros [6]. Da linha germinal de perda de função
PTEN
mutações causam Cowden, de Bannayan-Ruvacaba-Riley, e outras síndromes [7-11], e aumentar a taxa de tumores benignos e malignos. Curiosamente, alguns
PTEN
mutações também se manifestam como ASD e macrocefalia [12]. Da mesma forma, mutações no
TSC1
e
TSC2
genes causam complexo esclerose tuberosa que é caracterizada por tubérculos corticais, e fenótipos neurocognitivas, incluindo epilepsia, ASD e ID [13-15]. Inicialmente, as alterações neurocognitivas foram atribuídas ao tubérculo cortical, mas a pesquisa recente descobriu pacientes também mostram extensas, as alterações cerebrais microscópicas e arquitetura cerebral interrompido fora do córtex; e alguns pacientes não têm tubérculos, mas ainda são neurocognitively anormal [14]. Da mesma forma,
NF1
mutações, outras “Ras-opathies” e
APC
mutações (especialmente exclusão) que causam síndromes tumorais familiares, mas também pode conferir ID e fenótipos ASD [16,17].
recentemente, a lista desses exemplos tem crescido para incluir
ATRX
,
BCOR
,
BRAF
,
CREBBP
,
CTNNB1
,
KDM5C
,
MED12
,
TEM
,
PHF6
,
PTPN11
,
EP300
,
SMARCB1
, e
MLL2 [3,18-36].
Copiar número variantes (CNVs) também contribuem para esta lista como vários CNVs acreditava ser a base desordens do desenvolvimento neurológico também contêm câncer genes de predisposição [37]. Estas observações são a base para o presente estudo, que procurou definir a relação entre transtornos de neurodesenvolvimento, especificamente ASD e doença neoplásica no genotípicas e fenotípicas níveis clínicos.
Métodos
selecção do gene do cancro
os oncogenes e supressores de tumor foram selecionados com base em 1) Cancer Gene Census Sanger [38]; 2) a revisão do Genoma do Câncer paisagens [39] por Vogelstein et al, 2013.; e 3) o site da CancerGenes, com curadoria manualmente por Walker et al. [40]. Os genes que aparecem em pelo menos duas fontes foram seleccionados (Tabela S1). Genes para outras condições testadas, incluindo ASD, deficiência mental, epilepsia, displasia esquelética, cardiomiopatia dilatada, retinite pigmentosa, e perda auditiva não-sindrômica foram obtidos comparando vários painéis de sequenciamento multi-gene clinicamente disponíveis (S1 tabela).
Variant análise enriquecimento
o Collaboration ARRA autismo Sequencing (dbGaP Estudo Adesão: phs000298.v1.p1) [41] forneceu dados de sequenciamento exome na frequência de espécies raras, nonsynonymous, codificação, variantes de um único nucleotídeo em ASD pacientes. foram utilizados apenas variação single-nucleotide de dados (SNV) gerado pelo Instituto Broad. VCFtools foi usado para filtrar o arquivo VCF Broad gerado (c1_NIMH_Autism_HGSC_Broad_broad.vcf), para selecionar apenas os indivíduos com um diagnóstico de autismo (excluindo as amostras não afetadas parentais, S2 mesa) e apenas as coordenadas genómicas de genes selecionados [42]. coordenadas genômicos (hg19) para sequência codificadora do gene, além de 25 nucleótidos de cada lado, foram obtidos a partir do navegador UCSC Genome usando a ferramenta Tabela navegador [43]. O nosso conjunto de dados de controle era do exome Variant Server (exome Variant Server, NHLBI GO exome Sequenciamento do Projeto (ESP), Seattle, WA (URL: https://evs.gs.washington.edu/EVS/) [2/2014 acessada] . Um arquivo VCF compósito foi baixado do site da EVS, que incluiu resultados variantes de 6503 indivíduos. Indels foram removidos do conjunto de dados do SVE, para compará-lo ao conjunto de dados autismo Broad, que incluía apenas SNVS. medidas de controle Numerosos qualidade foram usadas para conta para os potenciais artefactos técnicos da comparação de duas coortes sequenciados em momentos diferentes, lugares, e sob condições diferentes. filtros de profundidade foram aplicados a ambos os conjuntos de dados. VCFtools filtrados locais variantes no coorte autismo com um valor de profundidade média de menos de 10 vezes em amostras onde uma chamada genotipagem foi feita. nas posições genômicas no conjunto de dados EVS, profundidade de cobertura foi recuperado a partir do site SVE e utilizado para filtrar posições variante com um valor de profundidade média de menos de 10 vezes. locais variantes no âmbito da coorte autismo foram removidos se caiu dentro de regiões exome onde o conjunto de dados EVS tinham menos de 10x cobertura média. Variantes foram filtrados se eles ocorreram em duplicações segmentares anotados, dentro das regiões homopolímero (se o homopolímero contínua foi mais de três nucleótidos repetidos), ou tiveram uma frequência menor alelo de 1% tanto no Genomas Fase liberação 1000 de dados I [44 ], (freqüência do alelo para ambas as populações) EVS, ou 5% em qualquer uma população (como relatado no prazo dbSNPv142). dbSNPv142 variantes anotada como “suspeito” foram excluídos. Apenas variantes previsto para alterar a sequência de codificação foram mantidas; isto inclui variações não sinónimas missense, absurdo, e variantes de emenda do local. Variantes foram anotados com a GATK Variant Annotator e SnpEff [45-47]. variantes de processamento local foram aqueles dentro de seis nucleótidos de um local de junção. VarSifter e vários scripts Python personalizados foram usados para filtragem [48]. Qualquer variante dentro do coorte ASD, com uma frequência de alelos 5% (após a filtragem de única variação rara) foi excluído porque estes são prováveis artefatos. Este último filtro também reduz grandemente a probabilidade de que uma única variante, ou algumas variantes dentro de um único gene, são desproporcionalmente responsável por qualquer sinal de enriquecimento observados.
O enriquecimento foi determinada calculando o número total de SNVS dentro do gene definido sob investigação em cada coorte. Este número foi dividido pelo número de “alelos genotypable médios” em toda a nossa coorte. Isto corrige para as variantes em locais genómicos, onde algumas amostras de coorte autismo tinham profundidade sequenciamento suficiente para genótipo-los com confiança. Esta metodologia representa o que é provável uma subestimação de alelos variantes em alguns locais mal cobertas. A mesma abordagem foi usada com os dados do SVE. Por exemplo, enquanto que a coorte do autismo continha 515 amostras (ou um máximo de 1.030 alelos possíveis por sítio variante), a média do número real de alelos genotipados foi inferior (771 e 772 para os oncogenes para análise supressor de tumor). A mesma abordagem foi usada com os dados da EVS, em que o número máximo de alelos por local variante foi 13,006, mas a média do número real de alelos genotipados também foi menor (12827 para a análise de oncogenes e 12700 para a análise do tumor-supressor ). Significado e valores de p foram calculados por análise de qui-quadrado (tabela de contingência 2×2).
consulta EMR e análise epidemiológica
Este estudo foi aprovado pela Universidade de Iowa Institutional Review Board. Os dados relativos à Universidade de Iowa Hospitais e Clínicas pacientes (UIHC) foi obtido a partir de nosso EMR (EPIC; Verona, WI), usando o programa de informática clínica Starmaker (Soluções Parque de rua; Naperville, IL). Registros eram do ambulatório, sala de emergência, e regime de internamento a partir de 2009 a março de 2015. As informações do paciente foi de-identificados antes da análise e consentimento por escrito dos participantes não foi obtida devido à natureza retrospectiva do estudo e o anonimato do paciente registros. Entre os pacientes UIHC, 1.837 tiveram o diagnóstico de autismo, ( “transtorno autista” em nosso EMR, ICD-9 código 299.0). Os pacientes foram catalogados para a presença e tipo de neoplasia (CID-9 códigos 140-239,99). pacientes de controlo seleccionados aleatoriamente tinha qualquer diagnóstico excepto ASD, e foram gerados através do mesmo programa. Cada paciente foi avaliada para um diagnóstico de neoplasia. Em cada categoria de idade e sexo combinado, pacientes de controle em desvantagem a coorte ASD por ~ 5: 1. Estes pacientes autistas e pacientes de controle selecionados aleatoriamente adicionais foram analisadas para o diagnóstico de diabetes mellitus (ICD-9 código 250) e hipertensão essencial (ICD-9 código 401). estatísticas descritivas iniciais foram analisados usando SPSS versão 22 (SPSS Inc .; Chicago, IL). A regressão logística foi realizada utilizando SAS versão 9.4 (SAS Institute, Cary, NC). O modelo logístico examinou o diagnóstico de neoplasia como variável dependente e o diagnóstico de transtorno autista como a variável independente. O modelo incluiu idade, sexo, e sua interação com transtorno autista. Odds ratio e intervalos de confiança de 95% foram computados.
Análise adicional analisou pacientes com o diagnóstico de dermatite atópica (código CID-9 691), refluxo esofágico (ICD-9 código 530,81), a rinite alérgica (ICD-9 código 477) e baixa estatura (ICD-9 0,054). Um conjunto de pacientes seleccionados aleatoriamente, o mesmo tamanho que a coorte ASD, com qualquer diagnóstico foi gerado. Os doentes com o diagnóstico de TEA foram excluídos em todos esses grupos. Na medida do possível, os pacientes com cada doença foram pareados por idade e sexo com o grupo ASD. Cada paciente dentro de cada um desses grupos de casos foi indexada para o diagnóstico de neoplasia. O grupo controle foi de outro grupo gerado aleatoriamente grande de pacientes com qualquer diagnóstico (mas ASD), corresponder exatamente por faixa etária e sexo. A regressão logística foi realizada com neoplasias como variável dependente e dermatite atópica, refluxo esofágico, rinite alérgica, e baixa estatura foram variáveis independentes. A regressão logística também foi realizada para comparar a coorte de 1.837 pacientes com qualquer diagnóstico (exceto ASD) ao grupo controle maior.
Resultados
Enriquecimento para variantes de oncogenes em coorte autista
para investigar a relação genética entre o autismo e câncer, uma coorte autismo previamente sequenciado foi examinado para a frequência de variantes em oncogenes e supressores tumorais. (; 1% MAF e os dados de sequenciamento para o nosso grupo de controlo foi gerado pelo Projeto exome Sequencing NHLBI GO (ESP) e depositados no banco de dados exome Variant Servidor [41].
Análise de Enriquecimento examinou o nível de variação entre a nossa lista de supressor de tumor genes e oncogenes. Para calcular um valor de enriquecimento, o número total de variantes raros, codificação detectada foi dividido pelo número médio de alelos genotypable para esse coorte (ver Métodos e Tabela 1). Significado e valores de p foram calculados por análise de qui-quadrado. O número de variantes raros, codificação encontrados dentro dos genes supressores de tumores foi ligeiramente maior no grupo autismo em comparação com o grupo de controlo SVE mas não alcançaram significância estatística (p = 0,20). Em comparação, as variantes de codificação raros de oncogenes foram sobre-representados no grupo autismo, atingindo significância estatística. (P 1,0×10
-8)
Várias listas de genes adicionais foram também analisadas para o controle fins. Genes implicados nos distúrbios do autismo, deficiência mental e epilepsia foram incluídos como listas de genes de controle positivo. Dada a sobreposição das listas de genes implicados nestas desordens do neurodesenvolvimento, não é surpreendente que todos os três listas apresentaram enriquecimento estatisticamente significativa para as variantes na coorte de TEA em comparação com o grupo de controlo EVS (Tabela 1). Para determinar se o enriquecimento de variantes em ASD era específico para oncogenes e genes do desenvolvimento neurológico, como controle negativo também analisadas listas de genes implicados em outras doenças, incluindo displasias esqueléticas, cardiomiopatia dilatada, retinite pigmentosa, e perda auditiva não-sindrômica. Estas listas não se sobrepõem significativamente com as listas de genes do desenvolvimento neurológico. A análise estatística sugeriu variantes nos genes que constam dessas listas não foram sobre-representadas na ASD (Tabela 1). Desde que usamos ambas as listas de genes de controlo positivas e negativas, é altamente improvável que os valores de enriquecimento observados para oncogenes e supressores de tumor são o resultado de um erro de correspondência população ou outro artefato técnico. Todas as listas de variantes estão disponíveis na informação de suporte (S1 e S2 Arquivos). SNVS sinónimos dentro de cada lista gene não foram significativamente enriquecida na coorte ASD.
cancros Menos na segunda coorte autista
Eletrônico demografia registros médicos dos pacientes e controles autistas são descritas na Tabela 2. Cancer era muito menos prevalente em pacientes com autismo, em comparação com os controles (1,3% vs. 3,9%), com odds ratio de neoplasia de 0,33 (IC 95%: 0,22; 0,50; p 0,001). As diferenças foram mais profunda entre os pacientes mais jovens, com pacientes com transtorno autista 0 a 14 anos com taxa de quase 10 vezes menor de neoplasias (0,3% vs 3,3%; Fig. 1). Em nosso estudo, 24 pacientes ASD foram diagnosticados com neoplasia, nove (~ 38%) com neoplasias benignas e hemangiomas, e dois com neoplasias relacionadas com a neurofibromatose (condições benignas ou malignas não foram especificados). Nos pacientes do grupo controle, que não tiveram o diagnóstico de ASD, as neoplasias mais comumente diagnosticados foram consistentes com os cânceres infantis mais comuns, incluindo leucemia linfoblástica aguda e tumores cerebrais malignos. Além disso, nos pacientes do grupo controle, mais de 80% das neoplasias diagnosticadas foram malignas e pré-malignas, ou de comportamento incerto (Tabela A em arquivo S3).
As taxas de neoplasia em pacientes da Universidade de Iowa Hospitais e clínicas com o diagnóstico de transtorno autista (n = 1.837) vs. uma população de controle, selecionados aleatoriamente pacientes com qualquer diagnóstico diferente do transtorno autista, combinado aos pacientes com transtorno autista por faixa etária e sexo (n = 9.336). Em cada faixa etária, os pacientes com transtorno autista tiveram menores taxas de neoplasia em comparação com os pacientes do grupo controle. Em pacientes de 0 a 14 anos de idade, o grupo controle apresentou quase 10 vezes a taxa de neoplasia em comparação com pacientes com transtorno autista. Todos os nossos modelos de regressão que incluem a idade e sexo, bem como efeitos de interação, mostram efeitos estatisticamente significativos do transtorno autista sobre a probabilidade de desenvolver uma neoplasia.
As taxas de câncer de regressão análise comparada logística entre pacientes e controles ASD com qualquer diagnóstico, exceto para ASD e idade incluído e de gênero (bem como a interação da idade e sexo com transtorno autista), mostrando menor chance de neoplasias em pacientes com autismo. O efeito do transtorno autista sobre as chances de neoplasia diminuiu com o aumento da idade (Fig 2; autismo * interação idade p = 0,009). A razão de chances de neoplasia para aqueles com transtorno autista em relação aos controles foi (IC 95%: 0,02, 0,19; p 0,0001) 0,06 na faixa etária de 0 a 14, 0,35 (95% CI: 0,14, 0,87; p = 0,024) em o grupo de 15 a 29 anos; (IC 95%: 0,15, 1,17; p = 0,095) 0,41 na faixa de 30 a 54 anos de idade; e 0,49 (95% CI: 0,14, 1,74; p = 0,267) em pessoas com 55 e mais velhos. Autismo e gênero apareceu para interagir (p = 0,080); em relação aos controles, odds ratio para condições neoplásicas com transtorno autista foram (IC 95%: 0,03, 0,54; p = 0,005) 0,13 em mulheres e 0,50 no sexo masculino (95% CI: 0,30, 0,81; p = 0,005; Tabela B em S3 Arquivo). O efeito aditivo do autismo com a idade e sexo nas log-probabilidades de neoplasia foi quantificada a partir deste modelo de regressão logística equipada calculando odds ratio para cada combinação de idade género (Figura A e Tabela C no arquivo S3). A diferença na probabilidade de neoplasia foi maior em mulheres de 14 anos ou mais jovens (odds 97% mais baixos de neoplasia em pessoas com autismo); a menor diferença foi em homens de 55 anos e mais velhos, com odds ratio de 0,95
.
A razão de chances de câncer para pacientes com transtorno autista em relação aos controles foi modificado por idade e sexo, com autismo reduzindo as chances de neoplasia (em comparação com controles) mais frequentemente em pacientes do sexo feminino, e mais frequentemente em pacientes jovens.
pacientes com mais de 30 anos de idade representaram menos de 10% da nossa coorte, e não têm significativamente diferentes probabilidades proporções para condições neoplásicas em comparação com os pacientes de controlo da mesma idade. valor de p dado de 0,09, uma coorte maior de pacientes autistas com idade acima de 30 pode produzir um resultado estatisticamente significativo.
Em contraste com a associação negativa entre o autismo e câncer, não foram encontradas associações significativas entre o autismo e outros comum doenças sistêmicas, ou seja, diabetes mellitus e hipertensão essencial (Figuras B e C em arquivo S3).
Finalmente, as taxas de câncer de regressão logística comparação entre controles e pacientes com dermatite atópica, refluxo esofágico, rinite alérgica, e de curto estatura, mas não mostraram diferenças estatisticamente significativas nas chances de neoplasia (valores de p: dermatite atópica: 0,162, refluxo esofágico: 0,687, rinite alérgica: 0,13, baixa estatura: 0,054). A análise de regressão logística comparando o grupo menor de pacientes selecionados aleatoriamente com qualquer diagnóstico com o grupo controle também não revelou diferenças estatisticamente significativas nas chances de neoplasia. (P = 0,386; Fig 3 e Tabela D no arquivo S3)
a prevalência de neoplasmas em vários diagnósticos dentro da população UIHC em comparação com um grupo de 9.336 pacientes com um diagnóstico de controlo. Quando comparados aos controles, única transtorno autista mostrou uma diferença estatisticamente significativa na probabilidade de câncer.
Discussão
Foi examinada a ligação entre o autismo e câncer, tirando partido das grandes bases de dados existentes do sequenciamento exome e informações de EMR. Nossos resultados sugerem pacientes autistas mais frequentemente abrigam raras, codificação SNVS em oncogenes, mas tendem a desenvolver menos neoplasias. Estes resultados suportam relatórios recentes que conjuntos de genes estão relacionados com o câncer e neurodesenvolvimento [50,51].
Algumas teorias de desenvolvimento de autismo, como a teoria do cérebro extremamente masculino ea teoria do cérebro impresso, prever que os indivíduos com autismo terá um maior risco de câncer [52-55]. Estas teorias posit que o aumento sinais de proliferação celular, devido a qualquer aumento dos níveis de esteróides sexuais ou defeitos de imprinting, pode desregular o crescimento e malignidade gatilho em células mitóticas, enquanto nas células pós-mitóticas, como neurônios, eles afetam outras propriedades de crescimento (neurodesenvolvimento) . Um pequeno número de estudos epidemiológicos também sugeriu nenhuma mudança ou um aumento modesto na taxa de determinados tipos de câncer em ASD (nomeadamente as do sistema nervoso e geniturinário central) [56-58]. Embora o mais recente desses estudos utilizou uma abordagem semelhante à nossa (ou seja, com códigos de diagnóstico), não comparar diretamente uma coorte autismo a uma população de controlo constituídas a partir da mesma fonte de dados, mas em vez disso usou dados de incidência de câncer de um registro nacional de câncer .
Outros estudos também pode parecer entrar em conflito com nosso desde que vinculado o autismo às mudanças, não só oncogenes, mas também supressores de tumor, incluindo aqueles envolvidos no câncer de vias de sinalização canónicas (por exemplo, o PI3K-AKT-PTEN-TSC -mTOR ou PI3K-Ras-MAPK vias), bem como proteínas de modificação de cromatina. Esta discrepância provavelmente reflete que a colaboração coorte ARRA autismo Sequencing usamos contém alguns casos sindrômicos (por exemplo, pacientes autistas com mutações sindrômicas em genes supressores de tumor, tais como
NF1
,
PTEN
,
TSC1 /2
). Estamos focados em uma população de pacientes autistas em geral, encontrando que os genes supressores de tumor foram menos enriquecido para a variação rara, codificação. Além disso, os resultados do nosso coortes são consistentes, uma vez que se os pacientes de ASD também foram enriquecidas para rara, que codifica variantes de supressores de tumor (a maioria dos quais seria provavelmente danoso) a taxa de cancro deve ser mais elevada, não inferior.
Uma avaliação mais abrangente das variantes de oncogenes e supressores de tumores encontrados neste estudo está em curso; No entanto, as variações descoberto em dois oncogenes,
PIK3CA
e
MET
, implicam mecanismos específicos que poderiam apontam autismo e neoplasia. Por exemplo, a coorte ASD teve apenas duas variações no
PIK3CA
oncogene e ambos estavam no exão seis (Y355F). Visivelmente ausente na coorte ASD e EVS eram bem conhecidas variações oncogênicos em
PIK3CA
(isto é, E542K, E545K e Q546K dentro do exão 9 e H1047R dentro do exão 20) [59]. Se o
PIK3CA Comprar e outras variantes oncogene encontrado na atividade de sinalização diminuição coorte ASD então estes oncogenes em pacientes com autismo pode ser “fraco” em abastecer o fator de crescimento proliferação independente característica de neoplasias. variações na seqüência fora de câncer “hot spots” (por exemplo,
PIK3CA
exão seis) poderia reduzir a função oncogénica e, assim, proteger contra a doença maligna em pacientes ASD [60]. Nós exploramos brevemente essa idéia, repetindo a análise de enriquecimento para oncogenes após a remoção de variantes missense previsto para ser tolerada pela pontuação conjunto mutacional impacto MetaSVM [49]. Nós encontramos o enriquecimento para provável “prejudicial” (alteração da função das proteínas) variantes em oncogenes ser ainda mais significativa na coorte ASD quando comparado com o grupo EVS (Tabela 1 nota de rodapé).
Outro possível mecanismo é ilustrado por variações detectadas no oncogene
MET
. sinalização desreguladas através de TEM está implicada em numerosas doenças malignas do tracto gastrointestinal, do tracto geniturinário, do peito, órgãos ginecológicos, do sistema pulmonar e pele [61]. variações de DNA em
MET
também estão implicados no autismo e, especificamente, em famílias com autismo co-ocorrendo e doenças gastrointestinais [62-64]. Um mecanismo que pode ser proposto para este pleiotropia é que
MET
variações associadas com ASD parecem reduzir a expressão de MET (e presumivelmente TEM sinalização), enquanto que variações associadas com o aumento tumorigenicidade TEM atividade de sinalização da tirosina quinase. Encontrámos 35 variações em
TEM
dentro da coorte ASD e 598 dentro da coorte EVS. Algumas das variações descobertos são bem conhecidos na literatura MET, incluindo as mutações R988C T1010I e [61]. Na verdade, 63% dos
MET
variações encontradas na coorte de ASD foram estas duas alterações em comparação com apenas 25% na coorte de EVS. Curiosamente, enquanto que estas variações têm sido encontrados em tumores e de linhas germinais de doentes com cancro e parecem aumentar TEM sinalização in vitro, eles não estão no domínio de cinase em si, e não há debate considerável quanto à sua capacidade de transformação oncogénica [61,65-69 ].
os dados do
TEM
ilustrar como um continuum de actividade podem estar subjacentes os efeitos diferenciais de mutações de oncogenes como eles se aplicam a qualquer cancro ou fenótipos do desenvolvimento neurológico. Este fenómeno é ainda apoiada por dados da via PI3K-AKT-mTOR e, especificamente, o supressor de tumor PTEN. estudos de triagem funcional mostrar
PTEN
variantes comuns em pacientes com síndromes de cancro hereditário reduzir a atividade de PTEN muito mais do que variantes comumente encontrados em pacientes com ASD ou DD [70].
Parte deste continuum de actividade pode envolver o processo de senescência celular. Aqui, é de notar que a maioria dos oncogenes e genes supressores tumorais codificar reguladores de crescimento de base, expressas no cérebro durante o desenvolvimento inicial [71]. Uma vez que a neuropatologia do autismo inclui neurogénese desregulado e migração neuronal deteriorada, é razoável acreditar tanto o fenótipo ASD e o efeito protector contra o cancro do resultado do aumento da senescência celular [72]. Esta idéia é apoiada pelas observações que as crianças autistas têm telômeros mais curtos relativamente [73] e senescência mais neuronal no cenário da MECP2 reduzida (isto é, como na síndrome de Rett) [74].
O desenvolvimento neurológico e oncogênese são multi processos -passo, e é possível que a sinalização através das mesmas vias de proliferação celular pode ter efeitos diferentes dependendo do tempo embriológico, assim como o tipo de células e estado mitótico. Talvez a implicação mais empolgante aqui é que já intervenções estão em andamento para direcionar caminhos celulares compartilhados por muitos dos genes mutados examinadas neste estudo. Assim, fármacos para tratar o cancro pode também tratar distúrbios do espectro do autismo no futuro. De facto, vários medicamentos, tais como rapamicina, têm sido desenvolvidos para atingir e inibir o aumento da actividade da mTOR [75]. A rapamicina foi encontrada não só para diminuir o volume do tumor de astrocitomas subependimários, mas também para prevenir o desenvolvimento de autismo em ratinhos deficientes em TSC [76]. Um ensaio clínico de fase II em Boston está em andamento para estudar os benefícios de um derivado de rapamicina para os pacientes com autismo [77]. Outro derivado de rapamicina, everolimus, está a beneficiar pacientes com epilepsia através da redução apreensão [78].
Conclusões
Os pacientes diagnosticados com transtorno do espectro do autismo têm aumentado raro, codificação variação oncogenes ainda diminuiu as taxas de câncer em relação aos controles.
Este trabalho foi anteriormente apresentado como um resumo na 3ª Conferência Bienal sobre Pediatric Neuro-Oncology básica e Translational Research [79].
Informações de Apoio
S1 Arquivo. Variantes encontradas em todos os genes conjuntos dentro da coorte ASD
doi: 10.1371. /Journal.pone.0149041.s001
(XLSX)
S2 Arquivo. Variantes encontradas em todos os genes conjuntos dentro da coorte EVS
doi: 10.1371. /Journal.pone.0149041.s002
(XLSX)
S3 Arquivo.
Odds ratio de neoplasia por sexo e idade calculada a partir de regressão logística com 2-fator de interação do transtorno autista com a idade e com o sexo (Figura A). representação gráfica das taxas de diabetes mellitus em pacientes com UIHC com o diagnóstico de transtorno autista contra uma população controle (Figura B). representação gráfica das taxas de hipertensão essencial nos doentes em UIHC com o diagnóstico de transtorno autista contra uma população controle (Figura C). Neoplasias encontrados dentro pacientes com autismo e dentro de controles (Tabela A). Odds estimativas de razão e intervalo de confiança de Wald para o efeito de transtorno autista na taxa de câncer estratificada por idade e sexo (Tabela B). odds ratio e intervalos de confiança de Wald para o efeito aditivo do autismo com a idade e sexo nas log-probabilidades de neoplasia (Quadro C). dados tabulares para a taxa de câncer no autismo e outros diagnósticos (Tabela D)
doi: 10.1371. /journal.pone.0149041.s003
(PPTX)
S1 Table. listas de genes usados na análise de enriquecimento
doi:. 10.1371 /journal.pone.0149041.s004
(XLSX)
S2 Table. Identificadores de indivíduos dentro do arquivo VCF Broad gerado (c1_NIMH_Autism_HGSC_Broad_broad.vcf) com um diagnóstico de autismo, excluindo amostras parentais não-afetados
doi: 10.1371. /Journal.pone.0149041.s005
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