Abstract

restrição energética da dieta pode proteger contra o câncer. Em partes dos Países Baixos, a maioria em grandes cidades, períodos de nutrição prejudicada cronicamente e até mesmo fome severa (Fome Inverno 1944-1945) existiu durante os anos 1930 e a Segunda Guerra Mundial (1940-1945). Estudou-se a associação entre a restrição de energia durante a infância e início da idade adulta sobre o risco de câncer de ovário mais tarde na vida. Em 1986, o estudo de coorte Holanda foi iniciado. Um questionário auto-administrado nos hábitos alimentares e outros fatores de risco de câncer foi completado por 62,573 mulheres com idade entre 55-69 anos no início do estudo. Follow-up para o câncer foi estabelecido pelo registro de ligação ao Registro de Câncer Holanda. Depois de 16,3 anos de acompanhamento, 364 invasivos casos epiteliais do cancro do ovário e 2220 membros subcoorte (coletada no coorte diretamente após a linha de base) com fatores de confusão de informação completos estavam disponíveis para análises caso-coorte. Na análise multivariada, o risco de câncer de ovário foi menor para os participantes com um pai desempregado durante os anos 1930 (hazard ratio (HR), 0,70; 95% Intervalo de Confiança (IC), 0,47-1,06) em comparação com os participantes com um pai empregados, bem como para participantes que vivem em uma cidade durante a Segunda Guerra Mundial (HR, 0,69; IC 95%, 0,54-0,90) em comparação com os participantes que vivem em país-lado. Residência num Cidade Ocidental durante a fome (Hunger Winter) não foi associada a uma diminuição do risco. Nossos resultados mostram uma relação entre variáveis ​​proxy para restrição de energia modesta durante um longo período de tempo durante a infância ou início da idade adulta e um risco reduzido de cancro do ovário

Citation:. Schouten LJ, van Dijk BAC, Lumey LH, Goldbohm RA , van den Brandt PA (2011) restrição de energia durante a infância ea idade adulta e Ovarian Cancer Risk. PLoS ONE 6 (11): e27960. doi: 10.1371 /journal.pone.0027960

editor: Surinder K. Batra, University of Nebraska Medical Center, Estados Unidos da América

Recebido: 17 de julho de 2011; Aceito: 28 de outubro de 2011; Publicado: November 23, 2011 |

Direitos de autor: © 2011 Schouten et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo recebeu financiamento do mundo Cancer Research Fund-Reino Unido (não darão nenhuma 2003-30.) e da Cancer Society Holanda. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer de ovário é a sétima neoplasia maligna mais comum entre as mulheres que vivem no mundo, com cerca de 225.000 casos de câncer de ovário recém-diagnosticado e quase 140.000 mortes por câncer de ovário em 2008. [1]

Oral o uso de anticoncepcionais, paridade e ligadura de trompas têm sido associados com um risco de cancro do ovário reduzida. [2], [3] Altura tem sido associada a um risco aumentado de cancro do ovário. [4] riscos aumentados também foram relatados para o uso hormonal pós-menopausa, a ingestão de lactose /galactose, excesso de peso e tabagismo, mas esses fatores são inconsistente associado com câncer de ovário. [2]

Em estudos com animais uma associação inversa entre a restrição energética e câncer foi encontrado para ratos [5], enquanto tal associação foi menos consistente para o cancro da mama [6], [7], [8] e cancro colorectal [9], [10], [11], [12] em seres humanos. Restrição de calorias em galinhas resultou em uma redução de perto de cinco vezes no adenocarcinoma de ovário. [13] As associações entre a altura [2], [4], [14] e idade da menarca [2] e carcinoma do ovário sugerem que a exposição durante a infância e início da idade adulta, como a restrição de energia, também podem desempenhar um papel na etiologia do câncer de ovário.

na Holanda, os períodos de nutrição prejudicada cronicamente existia em partes da população durante a depressão econômica na década de 1930 e os anteriores anos da Segunda Guerra Mundial (1940-1944). Além disso, uma parte substancial da população experimentou uma grande fome durante a Segunda Guerra Mundial, o chamado inverno Fome (1944-1945), especialmente nas cidades ocidentais do país.

Este cenário único proporcionou a oportunidade para estudar a associação entre a restrição de energia durante a infância e início da idade adulta sobre o risco de câncer de ovário mais tarde na vida. Nós avaliamos isso dentro do estudo de coorte Holanda sobre dieta e câncer.

Materiais e Métodos

O estudo de coorte Holanda sobre dieta e câncer (NLCS)

O NLCS iniciada em setembro 1986, quando 62,573 mulheres, 55-69 anos de idade no início do estudo, foram incluídos na coorte. Uma descrição detalhada deste estudo prospectivo de coorte foi relatado em outros lugares. [15] Em resumo, os dados de exposição de base foram coletados por meio de um questionário auto-administrado. O questionário incluiu perguntas sobre estilo de vida e fatores dietéticos e outros fatores de risco para o câncer.

Por razões de eficiência, processamento e análise dos dados foram baseadas na abordagem de caso-coorte, no qual os casos foram enumerados para toda a coorte ( fornecendo as informações numerador para estimar taxas de incidência), enquanto as pessoas-anos acumulados para toda a coorte foram estimados a partir de uma subcoorte de amostragem aleatória de todo o grupo no início do estudo (fornecendo as informações denominador para estimar taxas de incidência). [15]

Ética declaração

no recrutamento, os participantes foram informados por escrito dos detalhes do estudo e seus objetivos. De acordo com os regulamentos da época, consentimento informado por escrito foi obtida quando os participantes devolveram o questionário de base concluída. A Comissão de Ética Médica da Universidade de Maastricht /Hospital Universitário de Maastricht, na Holanda, aprovou o estudo.

Follow-up

Depois de 16,3 anos de follow-up (até 31 de Dezembro de 2002), informações sobre o status vital estava disponível para todos os 2.589 membros subcoorte do sexo feminino. Após a exclusão de mulheres que tinham relatado um tumor maligno prevalente (exceto câncer de pele; n = 151) ou ter sofrido uma ooforectomia (n = 32), 2.406 membros subcoorte do sexo feminino estavam disponíveis para análise

Câncer de Incidentes. casos que ocorrem em toda a coorte foram identificados pelo registro de ligação com o registro de câncer Países Baixos e no registo nacional patologia (PALGA). O método de linkage foi descrito anteriormente [16] A integridade de câncer de follow-up foi previamente estimado em .. 96% [17]

Durante 16,3 anos de acompanhamento, 421 incidentes , microscopicamente confirmados, casos de cancro do ovário primários (Classificação Internacional de Doenças para Oncologia [CID-O] -3: C56.9) foram identificados. Após a exclusão de tumores não-epiteliais (N = 13) e borderline tumores invasivos (N = 14), 394 invasivos casos de carcinoma de ovário epiteliais permaneceu elegíveis para análise.

Avaliação da restrição energética

alimentos Individual os dados de consumo de nossos participantes durante a infância e início da idade adulta não estava disponível, portanto, utilizou-se o status de emprego do pai, durante a depressão econômica (1932-1940), a residência durante a segunda Guerra Mundial (1940-1944), e de residência no inverno de 1944-1945 (inverno Fome) como variáveis ​​proxy para classificar os participantes em grupos de restrição energética. foram utilizadas estas variáveis ​​desde a ingestão calórica foi relatada a ser menor nas famílias dos desempregados durante os anos de depressão econômica [18], [19], [20], menor nas cidades durante os anos da Guerra [21], [22] e muito menor na parte ocidental dos Países Baixos durante o inverno a fome de 1944-1945 (embora em áreas rurais, a situação era um pouco melhor do que nas cidades). [23], [24] Regime de trabalho foi categorizada em participantes cujo pai tinha um emprego durante os anos de depressão econômica ou trabalharam intermittingly e membros da coorte com pais sem emprego durante estes anos. Residência durante os anos da Guerra baseou-se na questão de listar os últimos 4 residências antes da linha de base do estudo, que resultou em uma classificação em viver em uma cidade (definida como uma cidade com pelo menos 40.000 residentes) ou que vivem em uma área rural 1942 (o ponto médio dos anos de guerra 1940-1944). Residence durante o inverno Fome foi baseada na residência relatado durante o inverno de 1944-45 e classificar em parte não-ocidental do país, foi realizada Ocidental área rural e da cidade ocidental. Onze cidades do oeste do país foram consideradas cidades fome com base na definição de Stein et al. [23]: Amesterdão, Roterdão, Haia, Utrecht, Zaandam, Hilversum, Amersfoort, Dordrecht, Vlaardingen /Schiedam, Delft e Leiden

Os participantes relatam ter vivido no estrangeiro durante os anos de guerra ou durante o inverno Fome. foram excluídos das análises (deixando 381 casos e 2293 membros subcoorte), uma vez que o seu paradeiro relatados tornam difícil especular sobre o grau de restrição de energia experientes.

análise estatística

em todos os modelos, idade foi incluído para ajustar para o aumento do risco de cancro com a idade. Fatores de confusão foram selecionados em duas etapas: alguns foram escolhidos a priori a ser incluída nos modelos, e outros potenciais fatores de confusão só foram incluídos se eles mudaram as taxas de risco ajustadas por idade (horas) de qualquer uma das variáveis ​​de exposição em mais de dez por cento. As co-variáveis ​​a priori selecionados foram: uso de contraceptivos orais (sempre em relação nunca mais) e paridade (contínua). Como possíveis fatores de confusão, investigamos ainda mais a idade da menarca (contínua), idade da menopausa (contínua), a histerectomia (possível /provável ou não), altura (contínua) e tabagismo (nunca, ex ou atual). Nenhum dos potenciais fatores de confusão fez mudar os RHs ajustadas por idade em mais de 10% e o modelo final incluiu, portanto, idade, paridade e uso de contraceptivos orais. membros da coorte com valores em falta em qualquer um dos fatores de confusão foram excluídos, deixando 364 casos e 2220 membros subcoorte. Em um modelo de múltiplas variáveis ​​adicionais, nós mutuamente ajustado para todas as variáveis ​​de exposição para a restrição energética. Altura e idade da menarca pode ser fatores intermediários e, portanto, foram investigados, comparando o modelo multivariável com o modelo incluindo altura ou idade da menarca. Além disso, exploramos associações em faixas etárias de 5 anos com base no ano de nascimento, porque o tempo de exposição em relação a um possível período de suscetíveis na vida, tais como a menarca, pode ser importante.

horas e correspondente 95 intervalos% de confiança (IC 95%) para o risco de carcinoma de ovário foram estimados em ajustadas por idade e multivariados análises ajustadas usando o modelo de riscos proporcionais de Cox [25], [26] processado com o pacote de software estatístico STATA (StataCorp, College Station, TX) . Os erros padrão foram estimadas usando a robusta Huber-White sanduíche estimador responsável por uma variância adicional introduzida por amostragem da coorte [27]. A suposição de riscos proporcionais foi testada usando os resíduos de Schoenfeld em escala [28], e verificou-se ser justificada. Dois lados valores de p estão relatados ao longo do artigo e foram consideradas estatisticamente significativas a um valor de p . 0,05

Resultados

Os subtipos mais frequentes de câncer de ovário observada nesta população eram carcinoma seroso ( 49%), carcinoma mucinoso (9%), carcinoma endometrioid (9%) e adenocarcinoma – sem outra especificação (24%)

os dados descritivos não apresentaram grandes diferenças na distribuição sobre as categorias de exposição. variáveis ​​entre os casos e o subcoorte, embora os casos estavam no alto da média (165,8 contra 165,3 cm) do que os membros subcoorte (tabela 1). A idade relatado na menopausa foi um pouco maior para os casos do que para os membros subcoorte, enquanto não houve diferença na idade da menarca. A percentagem mais elevada de membros subcoorte já tinha usado contraceptivos orais. membros subcoorte mais frequentemente teve uma histerectomia. Além disso, os membros subcoorte mais frequentemente teve filhos.

-Age ajustado e taxas de risco ajustadas multivariados são apresentados na Tabela 2. Os participantes com um pai desempregado durante a depressão econômica teve um não estatisticamente significativa menor risco de ovário câncer (HR multivariada 0,70; 95% CI, 0,47-1,06) em comparação com os participantes com um pai empregado. Após o ajuste mútuo para as outras variáveis ​​de exposição, o HR foi de 0,63 (IC 95%, 0,37-1,05)

O risco de câncer de ovário foi inferior (HR 0,69;. 95% CI, 0,54-0,90 ) para os participantes que vivem em uma cidade durante a Segunda Guerra Mundial, em comparação com os participantes que vivem em país-lado. Após o ajuste mútuo para as demais variáveis ​​de exposição para restrição de energia, o HR foi de 0,72, (IC 95%, 0,53-0,99).

O risco de câncer de ovário para os residentes de uma cidade ocidental durante o Inverno Fome foi de 0,93 (IC 95%, 0,63-1,24) em comparação com os participantes que viviam na parte não-Oeste do país. Após o ajuste mútuo para os outros indicadores de restrição de energia, o HR foi de 0,97 (IC 95%, 0,68-1,39).

Quando as análises foram restritas aos casos de câncer de ovário seroso, os resultados foram muito semelhantes (dados não mostrados ).

Na tabela 3, os resultados são mostrados estratificada por três coortes de nascimentos de 5 anos. Devido ao pequeno número de casos com pais desempregados nas coortes, as estimativas de risco em cada coorte de nascimento são muito instáveis ​​e mutuamente indistinguíveis (

p Compra de interação, 0,65). Para os indivíduos que vivem em uma cidade durante a Segunda Guerra Mundial em relação às pessoas que vivem em áreas rurais, as estimativas em cada coorte de nascimento não foram diferentes (

p Compra de interação, 0,19). As estimativas de risco para viver em uma cidade ocidental ou ocidental área rural durante o Inverno Fome de 1944-1945 não foram consistentes (

p Compra de interação, 0,07). Quando as análises foram estratificadas segundo a idade no momento do diagnóstico (antes ou depois de 70 anos de idade), os resultados foram muito semelhantes (dados não mostrados).

Os modelos multivariados foram adicionalmente ajustada em altura e idade da menarca que teve pouco efeito sobre as razões de taxas (dados não mostrados).

Discussão

neste estudo prospectivo de coorte, foi utilizado o status de desemprego do pai durante a depressão econômica como um indicador de restrição energética moderada na infância e cidade de residência durante a Segunda Guerra Mundial como indicadores de restrição energética moderada durante a idade adulta. Ambos os indicadores foram associados com uma diminuição do risco de cancro do ovário. Não houve associação entre a residência no entanto em uma cidade na Holanda Ocidental como um indicador de restrição energética grave e risco de câncer.

Má classificação de restrição energética é possível desde que a exposição foi medida indiretamente por variáveis ​​proxy. Acreditamos que esses indicadores de restrição de energia possa ser razoavelmente adequada no entanto, como anteriormente discutido por Dirx et al. [7]. membros subcoorte fêmeas foram perguntou se eles realmente tinham experimentado a fome durante o inverno de 1944-1945. Setenta e cinco por cento das mulheres que vivem em uma cidade ocidental respondeu afirmativamente. Dos% mulheres 35 que relataram a fome severa durante o Inverno Fome, 80% viviam em uma cidade ocidental durante este inverno. [7]

Existem várias publicações que mostram a existência de um período de nutrição prejudicada cronicamente durante a depressão econômica na década de 1930 [18], [19], [20] e os primeiros anos da II Guerra Mundial nos Países Baixos (1940-1944). [21], [22] Durante a depressão econômica, uma proporção relativamente grande da população estava desempregada. Várias pesquisas mostraram que houve pouca variação no padrão alimentar das famílias com um pai desempregado e que o consumo de energia não estava no mesmo nível que para as famílias com um pai empregado. [18], [19], [20] A composição de nutrientes da dieta foi sujeito a alterações entre 1941 e 1944:. A contribuição de carboidratos a ingestão total de energia aumentou, enquanto a contribuição de proteína e gordura diminuiu [22] Embora alguns autores relataram que, durante os anos de guerra diferenças nutricionais desenvolvidas entre cidades e zonas rurais, como consequência da fraca disponibilidade de alimentos nas cidades, [21], [22] conhecimentos mais recentes indicam que até o outono de 1944, o estatuto nutricional geral de a população foi adequada, em parte por causa do racionamento de alimentos eficaz. [24] Por conseguinte, é possível que a associação observada com residência durante a Segunda Guerra Mundial é coincidência e não causal.

Uma parte substancial da população experimentou uma grande fome durante a Segunda Guerra Mundial, o chamado inverno Fome (1944-1945), especialmente na parte ocidental do país. [24], [29] Contrariamente ao esperado no entanto, não encontrou uma associação inversa para os participantes que vivem em uma cidade no Ocidente durante o inverno Fome. Esta falta de associação pode ser devida ao facto de que a maioria das mulheres não eram a adolescência, o que parece ser a faixa etária mais susceptível. Em alternativa, o período de exposição pode ter sido muito curto. As duas outras variáveis ​​de exposição também parecem indicar que a associação inversa pode ser mais forte antes de uma certa idade. Nossos resultados subgrupo dar alguma sugestão de efeitos mais fortes da restrição de energia durante o período de adolescência (10 a 18 anos de idade), mas os números são pequenos.

Índice de Massa Corporal (IMC) reflete o equilíbrio da ingestão de energia e despesas . A restrição energética pode ser esperado para causar um IMC menor. No entanto, estudos entre a composição corporal em diferentes idades e risco de câncer de ovário não estão de acordo com os nossos achados. No estudo da saúde das enfermeiras, peso ao nascer não era, enquanto a gordura corporal na idade 5 e 10 foram inversamente associado com o risco de cancro do ovário. [30] No enfermeiros Health Study II (NHSII), com menos e mais novos casos, foi observada uma associação positiva não estatisticamente significativa entre a gordura corporal na idade 5 e 10 eo risco de câncer de ovário. [30] Índice de Massa Corporal (IMC) com a idade de 18 ou 20 anos de idade não foi associada com o risco de câncer de ovário em uma análise agrupada que incluiu dados de sete estudos prospectivos de coorte. [4] A informação sobre o tamanho do corpo durante os períodos de exposição não está disponível em nosso conjunto de dados e não podíamos investigar se este foi um fator de confusão ou um fator intermediário na nossa análise.

Outra explicação pode ser que não restrição de energia, mas composição de nutrientes é de importância. Durante os anos de guerra, especialmente a proporção de gordura diminuiu. [22] Um ensaio clínico randomizado em mulheres na pós-menopausa mostrou que a restrição da energia% (8-10% no grupo de intervenção em comparação com o grupo controle) a partir de gordura na dieta pode reduzir o risco de risco de câncer de ovário em 17%, na ausência de restrição de energia substancial. [31] Isto está de acordo com a nossa associação observada entre os indicadores de restrição de energia durante os anos de guerra e um risco de cancro do ovário diminuiu.

um risco menor de cancro do ovário seria de acordo com a teoria postulada pelo Fathalla, que sugeriu que cada ovulação provoca trauma para o epitélio do ovário e estimulação da mitose. [32] menos ovulações, por conseguinte, ser associado a um risco de cancro do ovário inferior . Embora a idade da menarca não pareceu ser um fator intermediário no estudo atual, a realização e manutenção de ciclos ovulatórios pode ser adiada em circunstâncias de restrição alimentar, como resultado da baixa da hormona folículo-estimulante (FSH) e os níveis de hormônio luteinizante (LH) [33]. Além disso, tem sido sugerido que os níveis mais elevados de gonadotrofinas, tais como LH, estão associados com um maior risco de cancro do ovário. [34] Em um estudo de intervenção que foi mostrado que a restrição calórica foi associada a uma secreção reduzida e pulsatilidade de LH em mulheres jovens (idade média: 20,5 anos), mas não em adultos (idade média: 28,7 anos). [35]

neste grande estudo prospectivo de coorte, fomos capazes de considerar vários fatores potenciais . Altura e idade da menarca não parecem ser fatores intermediários no entanto, a relação presumida da restrição de energia durante a infância e início da idade adulta e de ovário. Acreditamos que este estudo é o primeiro a olhar para medidas de restrição energética modesta durante a infância e início da idade adulta eo risco de câncer de ovário na vida adulta e para encontrar uma associação inversa. Nenhuma relação foi observada no entanto entre presume restrição energética grave durante o Inverno Fome e risco de câncer de ovário, talvez porque o período de exposição foi muito menor (novembro 1944-Maio de 1945). Outros estudos relevantes incluem o estudo de Elias et al [36], que estudou a incidência de câncer em outro grupo de mulheres que estava exposta no inverno a fome holandesa, mas o poder estatístico foi pequeno demais para analisar a associação com câncer de ovário. Em um estudo recorde de ligação dinamarquesa de 2.151 mulheres com anorexia nervosa (o que poderia ser considerado como uma forma extrema de restrição calórica) não foram observados casos de câncer de ovário durante o acompanhamento. [37] Excluindo o cancro do colo do útero, de 2,4 casos de câncer ginecológico esperava-se que, enquanto não foram observados casos. O poder deste estudo, mais uma vez, é muito limitada para tirar conclusões.

No geral, usando ocupação pais e os dados de residência em tempo de guerra como medidas substitutas para a exposição, o nosso estudo sugere que a restrição energética moderada durante a adolescência foi associada a uma diminuição no risco de câncer de ovário. Descobrimos que nossa medida de restrição de energia mais grave durante um curto período de tempo não era. Outros estudos são necessários para confirmar estes resultados.

Reconhecimentos

Os autores agradecem os holandeses registos oncológicos regionais e da base de dados nacional dos Países Baixos para a patologia (PALGA) para fornecer dados de incidência. Eles também agradecer ao Dr. M. Dirx para aconselhar sobre como operacionalizar a exposição; Dr. A. Volovics e Dr. A. Kester para aconselhar estatística; S. van den Crommert, H. Brants, J. Nelissen, C. de Zwart, M. Moll, e A. Pisters para a entrada de dados e gestão; e H. van Montfort, T. van Moergastel, L. van den Bosch, J. Berben e R. Schmeitz de assistência de programação.