Abstract

Purpose

Este estudo teve como objetivo avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética da combinação de vinorelbina oral, com erlotinib usando o convencional (CSV) e metron (MSV) esquemas de dosagem em pacientes com cancro do pulmão avançado de células não pequenas (NSCLC).

Métodos

Este foi um estudo aberto, de fase múltipla dose de escalada eu estudo. Alternada de fase 3 + 3 Eu projeto foi empregado para permitir que cada agenda para se inscrever três pacientes sequencialmente em cada nível de dose. Trinta pacientes com Estágio IIIB /IV NSCLC foram tratados com doses crescentes de vinorelbina oral, a partir de 40 mg /m

2 no dia 1 e 8 no grupo CSV (N = 16) e a 100 mg /semana, no grupo MSV (n = 14). Erlotinib foi administrado por via oral diariamente.

Resultados

A dose máxima tolerada foi vinorelbina 80 mg /m

2 com erlotinib 100 mg no grupo CSV e vinorelbina 120 mg /semana com erlotinib 100 mg no grupo MSV. Grau 3/4 toxicidades incluíram neutropenia (N = 2; 13%) e hiponatremia (N = 1; 6%) no grupo CSV, e neutropenia (N = 5; 36%) no grupo de MSV. resposta objectivo foi atingido em 38% e 29% nos grupos CSV e MSV, respectivamente. co-administração Vinorelbine não afectou significativamente a farmacocinética do erlotinib e OSI-420 após a dose inicial. No entanto, no estado estacionário, significativamente maior do C

max, C superior

min e inferior CL /F de erlotinib foi observada com o aumento da doses de vinorelbina no grupo CSV. Significativamente maior steady-state C

min, C

avg e AUC

ss de erlotinib foram observados com o aumento dos níveis de dose de vinorelbina no grupo MSV.

Conclusões

combinação de vinorelbina oral com erlotinib é viável e tolerável em ambos os grupos CSV e MSV

registo julgamento

ClinicalTrials.gov NCT00702182

Citation:. Sutiman N, Zhang Z, tan EH, Ang MK, tan S-WD, Toh CK, et al. (2016) Fase I Estudo da vinorelbina oral em combinação com Erlotinib in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Usando dois horários diferentes. PLoS ONE 11 (5): e0154316. doi: 10.1371 /journal.pone.0154316

editor: Rafael Rosell, Instituto Catalão de Oncologia, ESPANHA

Recebido: 18 de novembro de 2015; Aceito: 12 de abril de 2016; Publicado em: 02 de maio de 2016

Direitos de autor: © 2016 Sutiman et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. Todos relevante os dados estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este estudo foi apoiado pelo Conselho Nacional de Investigação médica (NMRC) CSA 040/2012 e NMRC /1231/2009. NS, ZZ e BC são empregados por Singapura Serviços de Saúde Pte Ltd. Os papéis específicos destes autores são descritos na seção Autor Contribuições. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. NS, ZZ e BC são empregados por Singapura Serviços de Saúde Pte Ltd. Este faz não afeta a adesão dos autores para as políticas PLoS na dados e materiais de partilha. Autores TEH, AMK, DTSW, TCK, SNQ e WTL não têm interesses conflitantes a declarar.

Introdução

Não-pequenas de câncer de pulmão de células (NSCLC) é uma das causas mais comuns de câncer mortalidade no mundo. A maioria dos pacientes são diagnosticados em estágios avançados, para o qual a média de sobrevivência aos cuidados de suporte é de aproximadamente 3-6 meses [1]. A primeira linha de tratamento sistémico de pacientes com NSCLC avançado consiste em quimioterapia dupleto à base de platina, o benefício de sobrevivência do que atingiu um patamar a cerca de 10 meses [2], [3] e com uma taxa de resposta de apenas cerca de 10% em as configurações de salvamento [4], [5].

Vinorelbine é um alcalóide vinca semi-sintético que exerce os seus efeitos anti-câncer inibindo a montagem de microtúbulos durante a metáfase nas células em divisão. Actualmente, vinorelbina é aprovado quer como um agente único ou em combinação com a cisplatina para o tratamento de não operável, NSCLC avançado. A disponibilidade de vinorelbina via oral melhorou a conveniência da sua administração. A vinorelbina 60 mg /m

2 e 80 mg /m

2, administradas por via oral têm sido demonstrados para se obter a exposição ao medicamento equivalente a 25 mg /m

2 e 30 mg /m

2 de vinorelbina intravenosa, respectivamente [6]. No entanto, vinorelbina sozinho ou em combinação com cisplatina apenas modestamente melhora a sobrevivência, e as abordagens de tratamento mais eficazes são claramente necessárias para o tratamento de NSCLC avançado [7], [8].

O uso do receptor do factor de crescimento epidérmico ( EGFR) inibidor da tirosina cinase (TKI), tais como gefitinib e erlotinib, no tratamento de NSCLC avançado foi mostrado para melhorar marcadamente a sobrevivência, particularmente em doentes com

EGFR

-activating mutações que são mais comuns em pacientes de etnia asiática [9]. Aditivas ou supra-aditivo efeitos foram demonstrados em cabeça e pescoço linhas celulares de carcinoma de células escamosas (carcinoma epidermóide) tratados concomitantemente com vinorelbina e TKI de EGFR [10]. O uso de vinorelbina em combinação com TKI de EGFR, especificamente gefitinib [11], [12] foram relatados mas essas combinações foram limitados pela mielossupressão significativa. agendamento óptima dos regimes de quimioterapia têm sido mostrados para ser altamente crítico para maximizar a sua eficácia clínica e minimizar a toxicidade.

terapia Metronomic é uma nova estratégia de dosagem que envolve administração frequente de doses baixas de quimioterapia durante períodos prolongados de tempo, e tem foi demonstrado que afecta de bicicleta células endoteliais e inibir a angiogénese tumoral, bem como induzir a apoptose [13], mesmo em tumores altamente resistentes a [14]. Baixas doses de agendamento metronomic de agentes de quimioterapia também tem sido mostrado para melhorar os perfis de toxicidade em comparação com regimes de dosagem convencionais devido às baixas doses administradas [15].

tratamento Vinorelbine pelo selo é tipicamente administradas nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias. A administração contínua de vinorelbina bucal metron mico em tumores sólidos avançados, administrados três vezes por semana, tem sido mostrado para ser viável e bem tolerado até doses de 150 mg por semana [16-19]. No entanto, enquanto vários ensaios de fase I têm recentemente definida a dose máxima tolerada (MTD) e a segurança de vinorelbina metron mico como um agente único ou em combinação com outros agentes de quimioterapia, em pacientes com cancros avançados [16-19], vinorelbina metronómica em combinação com erlotinib não tem sido explorada

Portanto, o objetivo principal deste estudo foi avaliar a segurança e tolerabilidade da combinação de vinorelbina oral e erlotinib em dois horários diferentes:. cronograma convencional de vinorelbina oral (CSV) administradas nos dias 1 e 8 a cada 21 dias mais erlotinib diária e horário metronomic de vinorelbina oral (MSV) administrada três vezes erlotinib semanal mais por dia. taxas de resposta objectiva de combinar vinorelbina oral e erlotinib administrados usando os dois horários também foram avaliadas. O objetivo secundário foi elucidar as interacções farmacocinéticas entre estas duas drogas em ambos os esquemas de tratamento.

Materiais e Métodos

O protocolo para este ensaio, bem como apoiar lista TREND estão disponíveis como informação de apoio ( Protocolo S1 e S1 TREND Checklist).

Critérios de elegibilidade

Os doentes com idade superior a 21 anos com histologicamente ou citologicamente comprovado estágio IIIB /IV inoperável ou metastático que tinham recebido pelo menos uma linha antes de quimioterapia eram elegíveis. Outros critérios de inclusão chave incluída Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 2, a expectativa de vida de pelo menos 3 meses e função de órgãos e medula normal. A quimioterapia prévia (≥ 4 semanas antes, ≥ 6 semanas se regimen incluídos BCNU ou mitomicina C) ou radioterapia (≥ 4 semanas antes) eram aceitáveis. Os pacientes eram excluídos se tivessem recebido anteriormente vinorelbina oral ou EGFR TKI, estavam a receber quaisquer outros agentes de investigação, tinha metástases cerebrais progressivos ou síndrome de má absorção importante que afecte a função do trato gastro-intestinal, descontrolados co-morbidades, incluindo sepse, arritmias graves ferida não cura , úlcera, fratura óssea; história de enxerto de órgãos, sangramento diátese ou coagulopatia e grávidas ou a amamentar. Todos os pacientes em tratamento concomitante com fármacos conhecidos por induzir ou inibir o citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP1A1, também foram excluídos CYP1A2. história detalhada, incluindo dados demográficos, foram coletadas no início do estudo. Todos os participantes individuais forneceram consentimento informado para participar do estudo. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética revisão do Cancer Centre Nacional de Cingapura (IRB Ref: 2007/430 /B). Identificador ClinicalTrials.gov:. NCT00702182

Estudo Design by

Este foi um estudo aberto, em um único centro, fase múltipla dose de escalada I Trabalho realizado no Centro Nacional do Câncer, Singapura, como descrito no diagrama de fluxo CONSORT (Fig 1). vinorelbina oral foi iniciada de acordo com 2 horários diferentes: vinorelbina convencional programação (CSV) e vinorelbina cronograma metronomic (MSV) (Tabela 1), dois dias antes de iniciar o erlotinib. O padrão regra “3 + 3” foi empregado para o aumento da dose. Três pacientes foram tratados por coorte. Uma fase alternada eu desenho foi empregado, com cada sequencialmente cronograma acumular em cada nível de dose. Para um ciclo, erlotinib foi iniciado 2 dias após a vinorelbina, a 100 mg diárias. Escalada de erlotinib 150 mg diárias foi permitida se o nível 5 vinorelbina oral foi alcançado sem qualquer limitação dose de toxicidade (DLT) sendo observado com erlotinib 100 mg por dia em cada horário (Tabela 1). Este projeto permitiu a acumulação acelerada sem comprometer a segurança. No braço CSV, vinorelbina foi administrado no dia 1 e no dia 8 de cada ciclo. No braço de MSV, vinorelbina foi administrada no dia 1, 3, 5 a cada semana de cada ciclo (Tabela 1). Cada ciclo durou 21 dias, com um período de janela de 7 dias.

hematológica DLT foi definida como neutropenia de grau 4 duração superior a 7 dias, a neutropenia febril duração, grau 4 anemia ou grau 3- 4 trombocitopenia ocorrendo durante o primeiro ciclo de tratamento. Não-hematológica DLT foi definido como qualquer grau 3 ou 4 de toxicidade não hematológica que ocorre durante o primeiro ciclo de tratamento. Quaisquer toxicidades causando um total de 14 dias de atraso da próxima dose, também foram consideradas DLTs. Sem escalonamento de dose intra-paciente foi permitido. A dose máxima tolerada (MTD) foi definida como o nível de dose ao qual não mais do que um paciente experimentou DLT com pelo menos seis doentes tratados com este nível de dose.

Doença de avaliação e resposta de Avaliação

medições de resposta tumoral foi determinada por tomografia computadorizada de avaliação (CT) determinada no início e a cada 2 ciclos. Embora não seja um objectivo primário deste estudo, os pacientes com doença mensurável foram avaliados utilizando os Critérios de Avaliação de resposta em tumores sólidos critérios (RECIST). A melhor resposta global foi definida como a melhor resposta gravado a partir do início do tratamento até progressão da doença /recidiva.

Avaliação da segurança

As toxicidades foram graduadas de acordo com os critérios do National Cancer Institute Comum Terminologia de Adverso Eventos versão 3.0. foram consideradas toxicidades estar relacionado com os medicamentos do estudo, a menos que fossem atribuíveis a qualquer progressão subjacente tumor, condição médica concorrente, ou medicações concomitantes. Avaliação da toxicidade foi realizada no início do estudo, a cada 2 semanas durante o tratamento e durante 30 dias após a última dose da droga de estudo, após o qual os únicos acontecimentos adversos graves considerados causalmente relacionada com as drogas do estudo foram relatados. Qualquer paciente que sofreu DLT foi autorizado a continuar o tratamento com uma redução da dose de um nível, se toxicidade resolvidos no prazo de 14 dias. Se este doente sofreu um DLT ao nível de dose reduzido, o tratamento do estudo foi interrompido para esse paciente. Além disso, se a ocorrência de uma toxicidade clinicamente significativa foi considerada estar relacionada com a vinorelbina ou erlotinib, que o fármaco do estudo poderia ser interrompidas em vista da segurança do paciente e o paciente foi deixada a permanecer no ensaio em terapia com um agente único.

Análise Farmacocinética

as amostras de sangue (3 ml) foram coletadas em 0 (pré-dose), 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 e 48 horas após a dose inicial vinorelbina no Dia 1 . erlotinib só foi iniciado no dia 3 para permitir a criação de perfis PK de vinorelbina sozinho. As amostras de sangue foram também recolhidas para análise PK de erlotinib no Dia 3, 0 (pré-dose), 1, 2, 4, 6, 8, e 24 h. amostras de sangue de estado estacionário foram coletadas para ambas as drogas e metabólito erlotinib, OSI-420 no dia 10 nos seguintes momentos: 0 (pré-dose), 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas. O plasma foi imediatamente colhido a partir do sangue e armazenado a -80 ° C até bioanalysis

.

O plasma concentrações de vinorelbina foram quantificados usando um método modificado sensível cromatografia líquida espectrometria de massa em tandem previamente relatada [20]. Resumidamente, o método envolveu a desproteinização de amostras de plasma com uma mistura de etanol e acetonitrilo, seguindo-se uma cromatografia líquida acoplada através de uma interface de electrospray a uma espectrometria de massa em tandem no modo de detecção positiva. O limite inferior de quantificação foi de 250 pg /mL para a vinorelbina. A curva de calibração foi linear ao longo da gama de concentração de 0,5-200 ng /mL para a vinorelbina. O intra-dia e entre-dias coeficientes de variação foram inferiores a 15% para a vinorelbina.

Concentrações plasmáticas de erlotinib e seu principal metabolito, erlotinib desmetil (OSI-420), também foram quantificados utilizando um tandem cromatografia líquida método de espectrometria de massa. Resumidamente, o método envolveu a extracção líquido-líquido de 50 ul das amostras de plasma com uma mistura de acetato de etilo e n-hexano (8/2, v /v) seguido por uma cromatografia líquida acoplada através de uma interface de electrospray a uma espectrometria de massa tandem em detecção de modo positivo. A separação cromatográfica foi realizada utilizando uma coluna C18 (100 mm x 4,6 milímetros D.I., 5 uM Hypurity Thermo C18, Thermo Scientific, EUA) com uma fase móvel que consiste de acetato de amónio 2 mM: metanol (20:80, v /v). O limite inferior de quantificação para o erlotinib e OSI-420 foram 10,4 e 2,3 ng /ml, respectivamente. A curva de calibração foi linear ao longo de um intervalo de concentração de 10,4-2.510,8 ng /mL para erlotinib e 2,3-562,5 ng /mL para desmetil erlotinib. Os coeficientes intra-dia e dia entre-de variação foram ambos a menos de 15%. parâmetros farmacocinéticos foram calculados por análise não compartimental com o método trapezoidal linear usando WinNonlin Versão 6.3 (Pharsight Corp, Tripos, LP).

Análise Estatística

One-way ANOVA foi aplicado para comparar o PK parâmetros entre os diferentes grupos de dosagem de vinorelbina com Graphpad Prism 6 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, EUA). A sobrevida global ea sobrevida livre de progressão nos grupos CSV e MSV foram avaliados utilizando Graphpad Prism 6.

valor P

inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

as características dos pacientes

Trinta pacientes foram recrutados entre abril de 2008 e março de 2011, dos quais 16 foram recrutados para o braço CSV e 14 foram recrutados para o braço de MSV. As características dos pacientes estão listadas na Tabela 2. Os dados demográficos do paciente em termos de idade, sexo e etnia distribuição entre os dois grupos eram comparáveis. No braço CSV (N = 16), apenas 1 doente teve ECOG 0 e os restantes 15 pacientes tiveram ECOG 1. A maioria dos pacientes (n = 11; 69%), adenocarcinoma, com o restante tendo histologia carcinoma de células escamosas (N = 3; 19%) ou outros subtipos histológicos de NSCLC (N = 2; 12%). Metade dos pacientes (n = 8; 50%) tinham recebido radioterapia prévia. Todos os pacientes tiveram pelo menos uma linha antes da quimioterapia. A maioria dos pacientes (N = 10; 63%) foram nunca fumaram

No braço MSV, 2 de 14 pacientes (n = 2; 14%). Teve ECOG 0 e os restantes 12 pacientes tiveram ECOG 1. A maioria dos pacientes (n = 8; 57%) apresentaram adenocarcinoma, enquanto 21% (N = 3) cada um tinha histologia de células escamosas ou outro NSCLC. Apenas 43% (N = 6) dos doentes tinha recebido radioterapia antes, mas semelhante ao braço CSV, todos os doentes receberam, pelo menos, uma linha, antes da quimioterapia, com a maioria (N = 8; 57%) que receberam duas ou mais anterior linhas. Similar ao braço CSV, a maioria dos pacientes (N = 10; 71%) no braço MSV foram nunca fumaram

O aumento da dose e toxicidades

No braço CSV, encontramos sem DLTs. em doentes tratados com níveis de dose de 1 a 5. um doente a dose 4 foi admitido com grau 3 neutropenia, falta de ar e vómitos, mas isso ocorreu após 4 ciclos e não foi classificado como um DLT. Um paciente foi subsequentemente recrutados e tratados com 80 mg de vinorelbina /M

2 nos dias 1 e 8 a cada 21 dias, mais de 150 mg por dia erlotinib. Este paciente foi identificada a ter grau 4 hiponatremia no dia 8 do ciclo 1. O tratamento foi interrompido eo paciente posteriormente deixou-sided colapso do pulmão não relacionado com as drogas do estudo de um mês após a resolução de hiponatremia e passada de complicações relacionadas com a doença para além do ciclo 1. Sem outras pacientes foram recrutados neste nível de dose porque a introdução de rotina

EGFR

profiling mutação e tratamento de primeira linha de doentes com

EGFR mutado

doença fez avançar o recrutamento insustentável.

no braço MSV, três pacientes foram tratados sem DLTs a nível da dose 1. um paciente na dose de 1 teve grau 3 neutropenia que não ocorreu no ciclo 1 do tratamento e, portanto, não foi categorizada como um DLT. Em nível de dose 2, quatro pacientes foram tratados inicialmente sem DLTs e competência procedeu à dose nível 3. Quatro pacientes foram tratados no nível de dose 3. O primeiro paciente teve neutropenia de grau 4 com sepse, mas isso ocorreu após o ciclo 2 e não foi categorizado como DLT. O segundo paciente foi internado para neutropenia de grau 4 e desenvolveu episódio de neutropenia febril exigindo granulócitos fator estimulante de colônias, que foi considerado DLT. O terceiro paciente recrutados obtiveram nota 3 neutropenia com febre no dia 15 do ciclo 2 do tratamento e, portanto, não foi considerado DLT. O próximo paciente inscrito foi internada para grau 4 neutropenia febril no dia 15 do ciclo 1. Assim, dois dos quatro pacientes matriculados no nível de dose 3 teve DLTs. Três pacientes adicionais foram recrutados ao nível de dose 2. Não ocorreu DLTs e, assim, a MTD de vinorelbina em combinação com erlotinib no braço MSV foi estabelecido como vinorelbina 120 mg por semana e erlotinib 100 mg por dia num ciclo de 21 dias.

a Tabela 3 lista todos os eventos adversos que foram pelo menos possivelmente relacionadas com qualquer vinorelbina ou erlotinib em todos os ciclos de tratamento. Toxicidades eram geralmente suaves e os EAs mais comumente observados foram toxicidades dermatológicas [a pele seca, 100% (CSV), 93% (MSV); erupção cutânea, 94% (CSV), 86% (MSV); prurido, 88% (CSV), 86% (MSV)]. rash acneiforme, que é um efeito adverso comum de erlotinib, era comum, mas nenhum foi acima de grau 2. toxicidades gastrointestinais também eram comuns, com grau 1 a 2 diarreia que ocorre em 63% e 79% dos pacientes nos braços CSV e MSV, respectivamente . toxicidade hematológica consistiu apenas de neutropenia no braço CSV, com dois pacientes (13%) em desenvolvimento neutropenia grau 3.

Em contraste, grau 3-4 neutropenia ocorreram com maior frequência no braço MSV (36% ). Dos cinco pacientes com grau 3 a 4 neutropenia, quatro pacientes (29%) tiveram neutropenia febril. Notavelmente, todos os quatro destes pacientes estavam recebendo a dose máxima administrada vinorelbina de 140 mg por semana. Outras toxicidades hematológicas no braço MSV consistiu de grau 1 a 2 anemia, que ocorreu em dois pacientes (14%), e infecções de grau 2 com contagem absoluta de neutrófilos normal, o que ocorreu em um paciente (7%). Neuropatia e paroníquia eram comuns em ambos os braços CSV e MSV, mas todos os episódios eram de grau 1 para 2. Fadiga também era comum em ambos os braços, mas apenas um paciente (7%) no braço MSV teve fadiga grau 3. Não houve mortes relacionadas com o tratamento notificados em cada braço. S1 Tabela e lista de tabela S2 todas as toxicidades por níveis de dose em ambos os grupos de tratamento.

Eficácia

Embora este estudo não foi desenhado para avaliar a eficácia anti-câncer, todos os 30 pacientes tiveram o seu melhor taxa de resposta objectiva avaliados no final do tratamento (Tabela 4). Um total de 6 pacientes (37,5%) no braço CSV teve uma resposta parcial. Oito pacientes (50%) tinham doença estável e 2 pacientes (12,5%) evoluíram. No braço de MSV, 4 pacientes (28,6%) tiveram resposta parcial e 5 pacientes (35,7%) tinham doença estável, enquanto outros 5 pacientes (35,7%) evoluíram.

Farmacocinética

a farmacocinética da vinorelbina, erlotinib, OSI-420 e foram investigados após as doses iniciais, bem como no estado estacionário, em todos os pacientes recrutados para o CSV (N = 16) e MSV (n = 14) grupos (Figuras 2-4). Os parâmetros farmacocinéticos após a primeira dose de vinorelbina, assim como no estado de equilíbrio nos grupos CSV e MSV foram calculados. Os parâmetros PK também foram calculados para erlotinib e do seu metabolito OSI-420 após a dose inicial de erlotinib no dia 3 e no seu estado de equilíbrio em ambos os grupos CSV e MSV.

A média de curvas de concentração plasmática-tempo de vinorelbina (a) no dia 1 após a dose inicial oral com cronograma CSV, (B) no dia 10 no estado estacionário após a dose oral com a programação CSV, (C) no dia 1 após a dose oral inicial com cronograma MSV, e (D) no dia 10 no estado estacionário após a dose oral com a programação MSV.

a média de curvas de concentração plasmática-tempo de erlotinib (a) no dia 3 após a dose oral inicial com CSV regime de dosagem de vinorelbina, (B) sobre dia 10 no estado estacionário após uma dose oral com CSV regime de dosagem de vinorelbina, (C) no dia 3 após a dose oral inicial com um regime de MSV dosagem de vinorelbina e (D) no dia 10 no estado estacionário após uma dose oral com regime de dosagem MSV de vinorelbina.

a média de plasma curvas de concentração-tempo de OSI-420 (a) no dia 3 após a dose oral inicial com CSV regime de dosagem de vinorelbina, (B) no dia 10 no estado estacionário após dose oral com CSV regime de dosagem de vinorelbina, (C) no dia 3 após a dose oral inicial com um regime de dosagem de MSV vinorelbina e (D) no dia 10 no estado estacionário após uma dose oral com MSV regime de dosagem de vinorelbina.

Após a primeira dose de erlotinib, a exposição ao erlotinib, em termos de C

max e AUC

tau não foi significativamente diferente entre os pacientes que receberam diferentes doses de vinorelbina em nenhum dos grupos CSV nem MSV (

P Art 0,05). Curiosamente, no entanto, em estado estacionário, foram observadas diferenças significativas na C

max (

P

= 0,03), C

min (

P

= 0,01), CL /F (

P

= 0,02), e a acumulação de factores (

P

= 0,02) de erlotinib entre os diferentes níveis de dose de vinorelbina no grupo CSV. Especificamente, observamos tendências de maior C

max, maior C

min e menor CL /F de erlotinib com o aumento dos níveis de dose de vinorelbina. Da mesma forma, foram observadas diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos de erlotinib (C

min, C

avg, e AUC

ss com

P

-Valores de 0,05, 0,04 e 0,04, respectivamente ) entre os diferentes níveis de dosagem de vinorelbina no grupo MSV. Da mesma forma para o grupo MSV, as tendências de maior C

min, C

avg e AUC

ss foram observados com o aumento dos níveis de dose de vinorelbina.

Os parâmetros PK de OSI-420, C

max e AUC

tau, após a primeira dose de erlotinib foram semelhantes em todos os níveis de dose de vinorelbina em ambos os grupos e CSV MSV (

P

0,05). No estado estacionário, apenas o C

min (

P

= 0,03) e acumulação de factores (

P

= 0,01) da OSI-420 mostrou diferença estatisticamente significativa entre diferentes doses de vinorelbina com o regime de dosagem CSV mas não com o regime de MSV.

post hoc testes seguintes ANOVA one-way foi usada para realizar as comparações múltiplas entre cada grupo de dose e todos os outros grupos de dose. No estado estacionário de erlotinib, C

max, C

min, C

avg, AUC

ss, factor de acumulação, e CL /F para erlotinib foram significativamente diferentes em doentes que receberam 40 mg /m

2 e 70 mg /m

2 no grupo CSV. Para OSI-420, no estado estacionário, factor de acumulação é significativamente diferente entre 40 e 70 mg /m

2 grupos CSV. O C

max para erlotinib no estado estacionário foi significativamente diferente em pacientes que receberam 40 e 80 mg /m

2 no grupo CSV. O C

min, C

avg, e AUC

ss de erlotinib no estado estacionário foram significativamente diferentes entre os pacientes que receberam 120 mg /semana e 140 mg /semana no grupo MSV.

Discussão

Este estudo demonstrou que a combinação de erlotinib e vinorelbina oral administrada em ambos os horários CSV e MSV é viável e tolerável em pacientes com NSCLC avançado que já tinha falhado a quimioterapia padrão. Os MTDs estavam vinorelbina 80 mg /m

2 no Dia 1 e Dia 8 com erlotinib 100 mg /dia a cada 21 dias no grupo CSV e vinorelbina 40 mg nos dias 1, 3 e 5 por semana (120 mg /semana) com erlotinib 100 mg /dia a cada 21 dias no grupo de MSV. O perfil de segurança da combinação era consistente com cada uma das drogas individuais, sem toxicidades inesperados observados durante o estudo.

A combinação de erlotinib e vinorelbina administrado por via intravenosa na forma convencional tem sido anteriormente investigada em outra fase I estudo de Davies et al. [21]. Eles relataram um DMT de 25 mg de vinorelbina /m

2 administrada intravenosamente nos Dias 1 e 8 com erlotinib 100 mg /dia a cada 21 dias [21]. Em contraste com a baixa incidência de toxicidades hematológicas observadas no grupo CSV em nosso estudo, os investigadores observaram uma alta incidência de neutropenia de grau 3/4 (50%) e neutropenia febril (25%), que ocorreram em pacientes recebendo vinorelbina intravenosa 25 mg /m

2 com erlotinib 150 mg. A razão para tal discrepância não é clara, embora possa ser em parte devido à inclusão de pacientes com status de pior desempenho no estudo de Davies et al, com 25% dos pacientes recrutados com estatuto de desempenho de .. 80

Além disso, tanto vinorelbina e erlotinib são substratos de CYP3A4. Embora erlotinib não comumente causar toxicidade hematológica, é possível que o erlotinib a uma dose mais elevada de 150 mg pode elevar a exposição sistémica de vinorelbina em comparação com erlotinib em menor dose de 100 mg, o que pode explicar a elevada incidência de toxicidade hematológica no estudo de Davies et al. [21]. Infelizmente, uma vez que apenas um paciente no grupo CSV receber 80 mg /m

2 vinorelbina e 150 mg de erlotinib foi recrutado e nenhum dos pacientes do grupo de MSV recebeu 150 mg de erlotinib, isso não poderia ser suportada pelas farmacocinética resultados de este estudo.

Vários estudos investigaram a segurança e tolerabilidade de vinorelbina metron mico ou como uma monoterapia ou em combinação com outros agentes de quimioterapia. No entanto, com o melhor de nosso conhecimento, este é o primeiro estudo a investigar a combinação de vinorelbina oral, metronomic com erlotinib em pacientes com NSCLC. agendamento óptima e a dosagem de quimioterapia têm sido mostrados para ser extremamente importante, tanto em termos de segurança e eficácia. O nosso objectivo era, por conseguinte, para explorar o papel da combinação de vinorelbina oral administrada de um modo metronómica com erlotinib em doentes com NSCLC avançado. Descobrimos que vinorelbina oral, metronomic até doses de 40 mg três vezes por semana (120 mg /semana) com erlotinib 100 mg /dia foi muito bem tolerada, sem DLTs relatado.

No entanto, todos os quatro pacientes que receberam dose mais elevada de vinorelbina 140 mg /semana com erlotinib 100 mg /dia, de grau 3/4 neutropenia febril, duas das quais foram consideradas DLTs. Esses achados foram em contraste com os observados por Pallis et al. e Briasoulis et ai., que relatou que a administração por via oral de vinorelbina doses até 60 mg em dias alternados e 50 mg três vezes por semana, em cada ciclo, respectivamente, foi caracterizado por toxicidades aceitáveis ​​[17], [22]. Além disso, Pallis et ai. conduziu o estudo em pacientes que receberam vinorelbina oral em combinação com cisplatina, enquanto Briasoulis et al. realizado um estudo em que vinorelbina foi administrado como uma monoterapia [17], [22]. Uma possível explicação para a toxicidade hematológica observada neste nível de dose (vinorelbina 140 mg /semana, mais erlotinib 100 mg /dia) no nosso estudo, mas não outros poderia ser devido à farmacocinética alterada de vinorelbina em estado de equilíbrio, quando administrado em conjunto com erlotinib, tanto dos quais são substratos do CYP3A4. Com efeito, a exposição a vinorelbina no ciclo 1 em pacientes com neutropenia de grau 3/4 foi demonstrado ser mais elevados do que aqueles que não apresentem neutropenia no grupo MSV. No entanto, esta tendência ficou aquém de alcançar significância estatística, possivelmente devido ao pequeno tamanho da amostra deste estudo.

Embora a co-administração de vinorelbina ou com o regime de dosagem CSV ou MSV não teve quaisquer efeitos significativos sobre parâmetros farmacocinéticos de erlotinib, OSI-420 e após a dose inicial, a co-administração de vinorelbina nos parâmetros farmacocinéticos grupo CSV afectadas de erlotinib, bem como o metabolito, OSI-420 no estado estacionário. Da mesma forma, a co-administração de vinorelbina com os parâmetros PK MSV regime de dosagem afetadas de erlotinib no estado estacionário. No entanto, não houve diferenças significativas na exposição ao erlotinib em pacientes que desenvolveram diarreia, que tem sido associada com altos níveis de exposição ao erlotinib, do que naqueles que não desenvolveram diarreia.

Embora não seja um final de primária ponto, nós também avaliou a eficácia desta combinação de drogas em ambos os grupos CSV e MSV. Curiosamente, os pacientes no grupo CSV apresentaram melhor resposta do tumor do que os do grupo de MSV. Apesar de que seria prematuro concluir com base nos resultados de sozinho neste estudo, tendo em conta os dados limitados ea natureza dos estudos de fase I, é possível que as concentrações plasmáticas máximas de vinorelbina precisa para atingir determinados limites terapêuticos para as suas actividades anti-tumorais a ser eficaz, que não poderia ser alcançado com uma dose baixa de dosagem metron mico. No entanto, em conformidade com os dados encorajadores obtidos por outros investigadores sobre a eficácia anti-cancro de vinorelbina metron mico em vários tipos de cancro [16], [17], [22], [23], a taxa de resposta global no grupo de MSV neste estudo foi de 29%, com PFS mediana de 7,5 meses e OS mediana de 11,0 meses. Estes resultados foram comparáveis ​​aos de Del Conte et ai. que avaliou a tolerabilidade e eficácia da monoterapia vinorelbina metronomic em pacientes com câncer de pulmão [24].