Abstract
fundo e Aim
Vários estudos têm sido conduzidos para examinar as associações entre osteopontina (OPN) gene promotor de
SPP1
polimorfismos com cancros humanos na população chinesa, mas os resultados permanecem inconsistentes. O objetivo desta meta-análise é esclarecer as associações entre
polimorfismos e suscetibilidade ao câncer SPP1
.
Métodos
Todos os estudos de caso-controle elegíveis publicados até março 2015 foram identificados através de pesquisa PubMed, web of Science, Embase e Cochrane Library, sem restrições de linguagem. rácio reunidas as probabilidades (OR) e intervalo de confiança de 95% (95% CI) foram calculados utilizando fixo ou modelo de efeito aleatório.
Resultados
Um total de 11 estudos de caso-controle foram incluídos ; desses, havia onze estudos (3130 casos e 3828 controles) para -443T polimorfismo C, dez estudos (3019 casos e 3615 controles) para -156G polimorfismo GG, oito estudos (2258 casos e 2846 controles) para -66T polimorfismo G. No geral, há evidências indicaram que a -443 T polimorfismo C foi associado com o risco de câncer (OR = 0,93, 95% CI 0,62-1,38 para o modelo dominante, OR = 1,06, 95% CI 0,73-1,55 para o modelo recessivo, OR = 0,88 , 95% CI 0,62-1,26 para CT vs modelo TT, OR = 1,03, 95% CI 0,61-1,73 para CC vs modelo TT). Enquanto, um aumento significativo de risco foi encontrado para -156 G GG polimorfismo (OR = 1,22, IC 95% 1,10-1,35 para o modelo dominante, OR = 1,25, 95% CI 1,10-1,41 para o modelo recessivo, OR = 1,18, 95% CI 1,06-1,32 para GGG vs modelo GG, OR = 1,35, 95% CI 1,09-1,68 para GGGG vs modelo GG). Para -66T polimorfismo G, encontramos um risco decréscimo de câncer (OR = 0,84, 95% CI 0,71-0,98 para o modelo dominante), mas este resultado alterado (OR = 0,93, 95% CI 0,77-1,12 para o modelo dominante) quando excluímos um estudo
Conclusão
Esta meta-análise sugere que, na população chinesa a -156G . GG polimorfismo do
SPP1
pode ser um fator de risco para cancros humanos, enquanto -443T C mutação não está associada com o risco de cancro. Para -66T polimorfismo G, pode ser um fator protetor para cânceres humanos
Citation: Liu Y, Lei H, Zhang J, Wang J, K Li, Dong W (2015) As associações entre os polimorfismos genéticos. de osteopontina Promotor e susceptibilidade ao câncer na população chinesa: uma meta-análise. PLoS ONE 10 (8): e0135318. doi: 10.1371 /journal.pone.0135318
editor: Jian-Xin Gao, Xangai Jiao Tong University School of Medicine, CHINA
Recebido: 14 de abril de 2015; Aceito: 20 de julho de 2015; Publicação: 12 de agosto de 2015
Direitos de autor: © 2015 Liu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação
financiamento:.. os autores não têm apoio ou financiamento para relatar
Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
Os cancros contribuir com uma maior negócio até a morte em todo o mundo [1], como resultado de interações entre a acumulação de mutação genética e fatores de risco ambiental. A variação genética desempenha um importante papel na tumorigénese com o efeito sobre a estrutura do gene e a expressão da proteína [2]. Vários polimorfismos que têm relação com cânceres no osteopontina humana (OPN) gene que codifica
SPP1
foram pesquisados.
OPN é uma glycophosphoprotein secretada que pode fisiologicamente servir como uma citocina e uma molécula de matriz extracelular . Ele é expressa e segregada por diversas células, e desempenha um papel na remodelação óssea, reconfiguração da integridade do tecido durante processos inflamatórios, restenose coronária, e cancro metastático [3-6]. Tem sido demonstrado que a OPN está associado a mais de 30 cancros até agora e um marcador de cancro da mama, cervical, colorectal, cabeça e pescoço, do fígado, do pulmão, cancros da próstata e do ovário, bem como para o sarcoma [7,8]. A correlação estreita com metastático e progressão tumoral foi inicialmente relatada em 1979 [9] e que tinha sido aprovado por muitos estudos, no entanto, a associação entre OPN e carcinogênese acaba de ser pesquisado recentemente [10,11]. A expressão de OPN foi significativamente influenciada pelos seus polimorfismos genéticos do promotor [12],
SPP1
(mapeado no cromossoma 4q24-q25), que é predominantemente um gene regulado transcricionalmente com promotor altamente conservado [13]. Vários polimorfismos no
SPP1
gene afetam OPN expressão e do nível de sua secreção para o leite bovino [14]. polimorfismos comuns de nucleotídeo único (SNPs) como a -443C T (rs11730582), -156G GG (rs17524488) e -66T G (rs28357094) pode resultar em aumento da expressão de
gene SPP1 e risco de tumor. Os resultados permanecem inconclusivos e uma análise abrangente é necessária. Portanto, implementamos uma meta-análise que integrou todos os estudos para
polimorfismos SPP1
e risco para todos os tipos de câncer humano, a fim de obter uma avaliação precisa.
Materiais e Métodos
estratégia de busca
a pesquisa bibliográfica foi realizada utilizando PubMed, web of Science, Embase e Cochrane Library até março de 2015 sem restrições de linguagem. estudos relevantes foram pesquisados usando os termos [osteopontina ou OPN ou
SPP1
] e [-443C T ou rs11730582 ou -156G GG ou rs17524488 ou -66T G ou rs28357094] e [variante ou polimorfismo genético ou polimorfismo ou mutação]. Estudos adicionais foram identificados por triagem referências nos artigos recuperados e anterior comentários sobre o tema
Os critérios de inclusão e critérios de exclusão
Os estudos foram incluídos se eles preencheram os seguintes critérios: (1). caso- estudo de controle; (2) sobre as associações entre
SPP1
polimorfismos (-443T C ou -156G GG ou -66T G) e câncer de riscos; e (3) teve freqüências genotípicas disponíveis de casos e controles, ou pode ser calculado a partir do papel. Assim, os critérios de exclusão foram: (1) duplicar os dados, (2) apenas para amostras de câncer, (3) Somente para doença benigna em comparação com os controles, e (4) o número dos casos inferior a 30.
Dados extração e qualidade da avaliação da
dois dos autores seleccionados, independentemente, do artigo e extraíram os dados com o consenso sobre todos os termos. Se os dados não eram idênticos, os dois investigadores iria verificar os dados novamente para chegar a um acordo. Se eles não poderiam chegar a um acordo, um especialista (Weiguo Dong) iria participar na discussão. Seguintes itens foram coletadas a partir de artigos elegíveis:. Primeiro nome do autor, ano de publicação, país de origem, etnia, tipo de câncer, o número de casos e controles, idade, sexo, níveis de OPN e distribuições de genótipos nos casos e controles
A qualidade dos estudos selecionados foi independentemente avaliada com base na escala de Newcastle-Ottawa (nOS) [15]. Estudos com seis ou mais estrelas foram consideradas como de alta qualidade.
A análise estatística
Meta-análise foi realizada por meio da Colaboração Cochrane Revman 5,3 (Copenhagen, 2014) e versão do pacote STATS 9.2 (Stata corporação , College Station, Texas). O risco de cancro associado a três polimorfismos respectivamente de
gene SPP1
foi estimado para cada estudo elegíveis pelo odds ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (IC 95%). Nós utilizado χ
2 de texto com base em estatística Q [16] e
I
2
índice [17] para avaliar a heterogeneidade entre os estudos. Quando a heterogeneidade entre os estudos (P ≤ 0,05 teste Q ou
I
2 Art 50%) foi mostrado, foi utilizado modelo de efeito aleatório [18], caso contrário, o fixo modelo -Efeitos foi utilizado [19]. Hardy-Weinberg (HWE) em pessoas de controle foi julgado por χ
2 texto. Foram avaliadas as associações de três polimorfismos com o risco de câncer com menos dominante, recessivo, codominante e modelos heterozigotos respectivamente. Em seguida, analisou-se a sensibilidade para avaliar a estabilidade dos resultados após a remoção dos estudos que se desviem a partir de HWE. viés de publicação foi diagnosticado com gráfico de funil de Begg [20] e de regressão linear de Egger [21]. P 0,05 foi considerado como um estado de desequilíbrio
Resultados
características do estudo
A estratégia de busca recuperados 40 potenciais estudos relevantes e um estudo foi identificado através de referências.. De acordo com os critérios de inclusão e exclusão, 11 estudos [10,12,22-30] com texto completo foram elegíveis para esta meta-análise e 30 estudos foram excluídos. O fluxograma de seleção do estudo está resumido na figura 1. Todos os estudos tomadas na China e todos os participators veio da população chinesa. Havia onze estudos de caso-controle com 3130 casos de câncer e 3828 controlos relativos -443T polimorfismo C, dez estudos de caso-controle com 3019 casos e 3615 controles relativos -156 G GG, e oito estudos de caso-controle com 2258 casos e 2846 controlos relativos -66T G. tipos de câncer incluem glioma, cancro do pulmão de células não pequenas-(NSCLC), carcinoma oral de células escamosas (CCE), câncer gástrico (GC), o câncer de tireóide papilar (PTC), carcinoma da nasofaringe (NPC), o câncer cervical, leucemia mielóide aguda ( AML), e colangiocarcinoma intra-hepático (ICC). As amostras de sangue foram utilizadas para determinar os polimorfismos genéticos em todos os estudos incluídos. A distribuição dos genótipos nos controles era consistente com HWE para todos os estudos selecionados, exceto para dois estudos [23,29]. As qualidades de todos os estudos incluídos foram classificados como de alta qualidade. Tabela 1 mostrou as características ea qualidade NOS dos estudos inscritos
síntese de dados quantitativos
Para -443T . Polimorfismo, onze estudos de caso-controle C [10,12 , 22-30] com 3130 casos e controlos de 3828 foram identificados. No geral, não há diferença significativa na -443T distribuição dos genótipos C entre câncer e controle [modelo dominante (OR CI 0,62-1,38 = 0,93, 95%,
P Art 0,0001); modelo recessivo (OR = 1,06, 95% CI 0,73-1,55,
P Art 0,0001); CT vs modelo TT (OR = 0,88, 95% CI 0,62-1,26,
P Art 0,0001); CC vs modelo TT (OR = 1,03, 95% CI 0,61-1,73,
P Art 0,0001)] (Tabela 2)
Para -156G . Polimorfismo GG, dez foram identificados estudos caso-controle [12,22-30] com 3019 casos e 3615 controles. No geral, um aumento significativo do risco foi encontrado em todos os quatro modelos [modelo dominante (OR = 1,22, 95% CI 1,10-1,35,
P
= 0,09); modelo recessivo (OR = 1,25, 95% CI 1,10-1,41,
P
= 0,07); GGG vs modelo GG (OR = 1,18, 95% CI 1,06-1,32,
P
= 0,15); GGGG vs modelo GG (OR = 1,35, 95% CI 1,09-1,68,
P
= 0,03)] (Tabela 2). Foi avaliada a influência desses estudos sobre o pool ou excluindo os estudos que não estavam em HWE da meta-análise. A relação estranha agrupada estimada ainda não mudou em tudo (Tabela 2)
Para -66T . G polimorfismo, oito estudos de caso-controle [23-30] com 2258 casos e 2846 controles foram identificados. No geral, achamos que uma significativa diminuição do risco sob o modelo dominante (OR = 0,84; IC ,71-,98 95%,
P
= 0,15), mas nenhuma associação significativa foi encontrada em outros três modelos (Tabela 2).
heterogeneidade e análise de sensibilidade
para -443T polimorfismo C, houve heterogeneidade significativa para comparações globais em todas as quatro modelos (
P Art 0,0001). Para -156G polimorfismo GG, foi observada uma heterogeneidade significativa entre os estudos em comparações globais sob GG /GG contra o modelo GG (
I
2 = 52%,
P
= 0,03). E para -66T polimorfismo G, heterogeneidade significativa entre os estudos foi encontrado em comparações globais sob modelo recessivo e TG contra o modelo de TT (
I
2
= 57%,
P
= 0,07;
I
2
= 0,006,
P
= 70%, respectivamente). (Figura 2). Então, a análise de sensibilidade foi realizada para avaliar a estabilidade dos resultados por remoção de um estudo de um por um. Para -156G polimorfismo GG, a heterogeneidade diminuiu quando excluir o estudo de Mu GY, por isso sugere que Mu GY pode ser a fonte de heterogeneidade. Para -66 T G polimorfismo, a heterogeneidade diminuiu para zero, quando o estudo de Xu Q foram excluídas, de modo que o estudo em particular pode ser a fonte de heterogeneidade
(a) -443 T . C. (B) -156G GG. (C) -156G GG com HWE. (D) -66T . G
O viés de publicação
plot funil de Begg e teste de Egger foram realizados para abordar o potencial viés de publicação na literatura disponível. A forma de parcelas de funil não indicaram qualquer evidência de assimetria gráfico de funil (Fig 3). O teste de Egger também revelam que não houve significância estatística para avaliação de viés de publicação sob o modelo dominante (-443T C:
P
= 0,818, -156G GG:
P
= 0,418, – 66T G:.
P
= 0,842)
(a) -443T G. (B) -156G GG. (C) -66T G
Discussão
A osteopontina é membro de pequenos ligantes de ligação intrgrin glicoproteínas N-ligados (irmãos) família. Existem muitas peças de evidências indicam que a osteopontina profundamente regular o desenvolvimento e a progressão de diversos tumores. Além disso, a expressão OPN foi significativamente maior nos tecidos cancros humanos do que em tecidos normais pareados e foi significativamente associada com metástase nodal e estágio clínico mais avançado. Portanto, inúmeras publicações têm testado OPN como um biomarcador para o câncer invasivo [31-34]. No entanto, as associações com tumorigênese ainda não foram bem provado. Polimorfismos no gene OPN,
SPP1
, pode potencialmente alterar a expressão de OPN e modular o risco de câncer. Nos últimos anos, os SNPs foram identificados como uma ferramenta poderosa para a predição de algumas doenças complexas. No entanto, anteriores estudos epidemiológicos genéticos sobre as associações entre polimorfismos do gene OPN e o risco de câncer humano são limitados, e os resultados foram inconclusivos. Para nosso conhecimento, esta é a primeira meta-análise que investigaram os possíveis correlações de rs11730582 (-443 T C), rs17524488 (-156G GG), e rs28357094 (-66T G) polimorfismos no
SPP1
gene com susceptibilidade ao câncer
Os nossos resultados revelaram que -443T polimorfismo C pode ter nenhuma relação com a patogênese do câncer. E descobrimos que diferentes estudos tiveram resultados inconsistentes sobre este polimorfismo mesmo para o mesmo câncer. Por exemplo, Chen JX [22] em que disse recessivo genótipos CC modelo genético TC + diminuir significativamente o risco de glioma quando comparado com TT, mas Shen ZP [26] considerou que os pacientes de glioma tinham marcadamente elevada frequência do genótipo do que -443CC controlos. Outros dois estudos [29,30] mostrou que não havia nenhuma diferença significativa na distribuição de -443 entre os pacientes e controles do cancro. Além do mais, grande heterogeneidade foi encontrada em quatro modelos de genes (P 0,0001). Anterior meta-análise sobre o risco de câncer humano descobriu que o tipo de câncer pode mais contribuem para a fonte de heterogeneidade [35,36]. Neste estudo, a análise de subgrupos com base em tipos de cancro não foi calculada por causa do número limitado de estudos. Portanto, este resultado deve ser interpretado com cautela
Para -156G . GG, o nosso estudo constatou que GG alelo era de alto risco significativo para câncer em todos os quatro modelos genéticos, e este resultado foi confirmado entre os estudos em HWE. Quando excluímos o estudo de Mu GY [25] que podem ser fonte de heterogeneidade, os resultados permanecem inalterados. Isso significa que o SNP de -156G GG pode agir consideravelmente um candidato potencial do biomarcador para o risco de câncer
A meta-análise de -66T . G incluem oito estudos, no entanto, dois estudos [24,29] que não foi estimável em meta-análise (Fig 2). Os resultados de polimorfismo num modelo dominante mostrou que os genótipos GG + TG diminuiu significativamente o risco de cancro, quando comparado com o TT. Digno de nota, a associação foi desaparecem quando excluir o estudo de Xu Q [27] que podem ser a fonte da heterogeneidade. Assim, o resultado é instável e mais estudos são necessários para esclarecer a associação.
expressão alta OPN nos tumores primários está associada com o risco de câncer, metástase e prognóstico clínico [37-39]. O estudo anterior demonstrou que a região do promotor -443 exerce influência sobre a expressão do gene em células de melanoma OPN [40]. Em nossos estudos, incluindo, quatro estudos [10,25,26,28] observaram a associação dos níveis de OPN e
SPP1
polimorfismos. Mu GY [25] e Zhang R [28] observaram que a expressão alta OPN foi mais frequente em amostras de -443 portadores de CC do que portadores de TT, no entanto, Shen ZP [26] descobriu que nenhum dos polimorfismos afetados os níveis de OPN sérica, Wang JL [10] pensou que os portadores de CC e CT genótipo de -443 apresentaram menores níveis de osteopontina sérica do que os de genótipo TT. Entre os quatro estudos apenas dois deram os dados precisos, por isso não podemos oferecer novas estatísticas. O resultado pode ser causado por razões seguintes: (1) O
SPP1
polimorfismos afectou o nível de expressão do OPN do tumor, mas não o nível de OPN soro; (2) a associação é realmente relacionados e são apenas necessários mais estudos; (3)
SPP1
polimorfismos não fazem diferença no nível de OPN.
Alguns vantagem poderia ser destacado nesta meta-análise. Por um lado, esta pesquisa lançar luzes sobre a relação de polimorfismos genéticos no
gene SPP1
eo aumento da suscetibilidade a cânceres humanos na população chinesa sistematicamente. Um outro lado, os critérios de inclusão exaustivos e artigos sobre ampla gama de cancros aumentou o poder e persuasão da nossa conclusão. Além disso, todas as literaturas incluídos apresentaram escores de qualidade aceitáveis (marcou pelo menos 6). Enquanto isso, nós também estávamos cientes de várias limitações do nosso estudo. Primeiro, todos os estudos elegíveis vêm da China e os pacientes são população chinesa. Em segundo lugar, o número de estudos, especialmente para -66T polimorfismo G, não foi suficientemente grande, Em terceiro lugar, para -443T . Polimorfismo C, a heterogeneidade foi grande, a análise global deve ser explicar com precaução
conclusões
Esta meta-análise indicou que na população chinesa a -156G GG polimorfismo do
SPP1
pode aumentar a susceptibilidade dos cancros humanos, enquanto -443T mutação C não está associado com o risco de câncer . Para -66T polimorfismo G, pode ser um fator protetor para cânceres humanos. Assim, estudos grandes e bem desenhados são necessários para validar os nossos resultados. As populações neste estudo apenas veio da China. Assim, as populações de outras etnias devem ser envolvidos em estudos futuros.
Informações de Apoio
S1 Checklist. Meta-análise de estudos de associação genética lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0135318.s001
(DOCX)
S1 Checklist. PRISMA Checklist
doi:. 10.1371 /journal.pone.0135318.s002
(DOC)