Abstract

Antecedentes e Objectivos

inibidor tecidual de metaloproteinase-2 (TIMP-2) é uma pequena glicoproteína secretora com a atividade de metaloproteinase anti-matriz. Os dados sobre o valor de TIMP-2 como fator prognóstico no câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) são discordantes e permanecem controversos. Uma revisão sistemática e meta-análise foi realizada para explorar esta questão.

Métodos

Identificamos a literatura relevante através de pesquisa na PubMed, Embase, Web of Science, Infra-estrutura Nacional da China Knowledge, SinoMed, e bases de dados Wanfang dados (termos de pesquisa: “O câncer de pulmão de não pequenas células” ou “NSCLC” ou “Lung Carcinoma não-pequenas células”, “inibidor tecidual de metaloproteinase-2” ou “TIMP-2”, e “prognóstico “ou” prognóstico “ou” sobreviver “) para atualizações antes de 1 de março de 2014. a taxa de risco agrupados (HR) de sobrevida global com um intervalo de confiança de 95% (IC 95%) foi utilizado para avaliar a força da associação entre positiva TIMP-2 expressão e sobrevivência em pacientes com NSCLC

resultados

Foram incluídos 12 estudos em nossa revisão sistemática.; cinco estudos envolvendo 399 pacientes com NSCLC foram meta-análise. O HR agrupada de todos os doentes foi (IC 95%: 0,43-0,77) 0,57, e as horas de análise de subgrupos de acordo com a etapa (I-IV), método de teste (imuno-histoquímica) e alto percentual de expressão TIMP-2 ( 50 %) foram de 0,63 (95% CI: 0,43-0,92), Cl 0,55 (95%: 0,41-0,74), e 0,50 (95% CI: 0,28-0,88), respectivamente. Estes dados sugerem que a alta expressão de TIMP-2 está associada com prognóstico favorável em NSCLC. A meta-análise não revelou heterogeneidade ou viés de publicação

Conclusões

TIMP-2 expressão indica prognóstico favorável em pacientes com NSCLC.; como fator de proteção, que poderia ajudar a prever o resultado e pode orientar a terapêutica clínica no futuro

Citation:. Zhu L, Yu H, Liu S-Y, Xiao X-S, Dong W-H, Chen Y-N, et al. (2015) valor prognóstico do Tecido Inibidor de Metaloproteinase-2 Expressão em Pacientes com Non-Small Cell Lung Cancer: uma revisão sistemática e meta-análise. PLoS ONE 10 (4): e0124230. doi: 10.1371 /journal.pone.0124230

Editor do Academic: Rafael Rosell, Instituto Catalão de Oncologia, ESPANHA

Recebido: 15 Setembro, 2014; Aceito: 27 de fevereiro de 2015; Publicação: 23 de abril de 2015

Direitos de autor: © 2015 Zhu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado por subsídios da National Science Foundation Natural da China (código: 81071155 e 81271572) e os Serviços de Saúde Foundation Shanghai Municipal (código: 2012020 ). Este financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito. Co-autor Tong Zhu é empregado por Shanghai United imagem Healthcare Co., Ltd. Shanghai United imagem Healthcare Co., Ltd. forneceu apoio sob a forma de salário por autor TZ, mas não tinha nenhum papel adicional no desenho do estudo, os dados coleta e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito. O papel específico deste autor é articulada na seção “autor contribuições ‘

CONFLITO DE INTERESSES:. Os autores têm as seguintes participações: co-autor Tong Zhu é empregado pela Shanghai United imagem Healthcare Co., Ltd. Há há patentes, produtos em desenvolvimento ou produtos comercializados a declarar. Isto não altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

A taxa de mortalidade do cancro do pulmão (LC) é um dos mais elevados do mundo. Baseado em GLOBOCAN 2008 estimativas, havia uma estimativa de 12,7 milhões de casos de câncer e 7,6 milhões de mortes por câncer em 2008. Destes, LC foi o câncer de líder no sexo masculino, compreendendo 17% do total de novos casos de cancro e 23% do total de mortes de câncer [1 ]. Lozano et al. [2] também relataram que 8 milhões de pessoas morreram de câncer em 2010, a causa da morte de 1,5 milhões dos quais foi traquéia, brônquios e pulmão. Para fins de tratamento, LC é sempre dividido em dois subtipos principais histológicos: cancro do pulmão de pequenas células (SCLC) e cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) [3]. NSCLC é responsável por aproximadamente 85% das LCs, mas a taxa de sobrevida em 5 anos é de apenas 15%, apesar de tratamentos, como tratamento cirúrgico têm se desenvolvido rapidamente nos últimos anos [4]. Portanto, o diagnóstico e tratamento na fase inicial é importante para os pacientes com NSCLC. Compreender o mecanismo de invasão e metástase e explorar meios de prevenção NSCLC invasão e metástase no nível molecular é a chave para a terapia futuro.

Os primeiros estudos de NSCLC concentra na identificação de mutações somáticas em genes envolvidos no desenvolvimento LC e levaram para a descoberta de oncogenes activados cruciais e vias de sinalização anormais [5]. O desenvolvimento de NSCLC, também é considerado um processo em múltiplos passos [6]. Nos últimos anos, os investigadores realizaram que NSCLC não é apenas causada por mutações do gene, mas também factores biológicos no microambiente. Actualmente, muita pesquisa é focada sobre este ponto de acesso, e confirmou-se que muitos factores biológicos estão associados com o desenvolvimento NSCLC e prognóstico, tais como metaloproteinases de matriz (MMP) -2 [7], MMP-9 [8], o factor de crescimento transformante (TGF) [9], e ciclofilina a (CypA) [10].

MMPs são enzimas que degradam a quase totalidade da proteína e colagénio na matriz extracelular (ECM), destruindo a barreira contra tumores e histológica desempenhando um papel chave na invasão tumoral e metástase [11]. inibidor de tecido de metaloproteinases (TIMP), um inibidor de MMP, é um promissor biomarcador para reduzir a ocorrência do cancro e melhorar o prognóstico. É uma glicoproteina com um peso molecular aparente de 28,5 kDa que forma um complexo de estequiometria 1: 1 com colagenase intersticial activada [12]. TIMP-2 é um membro da família TIMP, e é uma proteína multifuncional que é segregada para o ECM. Aumento dos níveis de TIMP-2 são considerados um indicador de prognóstico favorável em NSCLC, porque eles estão correlacionados com a inibição de proliferação de células endoteliais e angiogénese de células de cancro do pulmão in vivo [13]. Portanto, TIMP-2 poderia ter grande valor prognóstico para pacientes com NSCLC. Ao mesmo tempo, Zhu et al [14]. e Michael et al [15]. informou que detém nenhum valor como um marcador, e os resultados têm sido contraditórios. A diferença de resultados pode ser devido a limitações do estudo individuais, tais como o tamanho reduzido da amostra e baixo poder estatístico. Portanto, nosso objetivo foi realizar uma avaliação mais precisa da relação entre o TIMP-2 expressão e sobrevivência em pacientes com NSCLC através de meta-análise.

Materiais e Métodos

selecção

Estratégia de busca eo estudo

o hotel procurado para estudos relevantes sobre TIMP-2 expressão e sobrevivência em pacientes com NSCLC no PubMed, Embase, web of Science, Infra-estrutura China National Knowledge (CNKI), SinoMed e Wanfang dados Bancos de dados até que eles foram atualizados em 1º de março de 2014. Revisamos, também, as listas de referências de artigos relevantes. Os termos de pesquisa foram ( “O câncer de pulmão de não pequenas células” ou “NSCLC” ou “Lung Carcinoma, Non-Small-Cell”), ( “O Tecido Inibidor de Metaloproteinase-2” ou “TIMP-2″), e ( ” prognóstico “ou” prognóstico “ou” sobrevivência “). Nós não impor limites de linguagem na pesquisa bibliográfica. Para garantir uma revisão sistemática de alta qualidade e meta-análise, foram utilizados os seguintes critérios: (1) pacientes com citologia ou confirmado histologicamente NSCLC, (2), medida a expressão da proteína TIMP-2, (3) avaliaram a associação entre o TIMP-2 e sobrevivência em NSCLC, (4) um grupo de controle para comparar os tempos de sobrevivência entre alta e baixa expressão de TIMP-2, (5) de acompanhamento foi de 3 anos, (6) para trabalhos completos, a taxa de risco (HR) e intervalo de confiança de 95% (IC 95%) pode ser obtido a partir do artigo ou calculado a partir de informações nele, (7) em artigos duplicados publicados pelo mesmo autor, foi selecionado o artigo mais completo e mais novo. Fig 1 mostra o processo de seleção de papel.

Fluxograma de seleção dos artigos de revisão sistemática e meta-análise. . HR: taxa de risco

Dados extração

Dois autores avaliaram e selecionou potenciais artigos de forma independente; discordâncias foram resolvidas por debate e as discussões com outro especialista. Os dados extraídos incluído nome do primeiro autor, ano de publicação, número de doentes, mediana ou média idade do paciente, o estágio da doença, método de teste TIMP-2, a porcentagem de positivo expressão TIMP-2 e FC estimada. Itens não diretamente em um artigo foram calculados utilizando informações relevantes nele se prevê. Se o artigo continha dados suficientes, entramos em contato com os autores por e-mail para obter o máximo de informação útil possível. Os itens que ainda não puderam ser obtidos foram descritos como “não avisados ​​(NR)”

A análise estatística

Foi utilizado o RH da sobrevida global e IC 95% para combinar os dados.; se o artigo original continha o HR e 95% CI, então usamos-los diretamente. Se não, calculou-se a HR e 95% CI usando informações disponíveis nos jornais ou obtidas as informações entrando em contato com os autores; As curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier, também poderia ser utilizada para estimar uma HR relativamente precisas [16, 17]. Se um artigo descrito tanto a análise uni e multivariada, como o relatório da Lv et al. [18], escolhemos o último, porque a sobrevivência em NSCLC é afetado por uma combinação de fatores. Em seguida, foi calculado o logHR e erro padrão da logHR (SElogHR) de cada artigo e combinados-los para obter o HR e 95% CI de tudo incluído papéis. A heterogeneidade foi avaliada utilizando a estatística I² e teste do qui-quadrado. Caso a heterogeneidade estudo foi considerado ausente, foi utilizado um modelo de efeitos fixos. Por convenção, se I² ≥ 50%, a heterogeneidade foi considerada presente e usamos o modelo de efeitos aleatórios, em vez [19]. viés de publicação foi avaliada usando parcelas de funil; evidência de confiabilidade foi calculado utilizando análise de sensibilidade

Todos os valores de p foram de 2 lados.; p 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Os cálculos estatísticos foram realizados utilizando Review Manager versão 5.2 fornecido pela Colaboração Cochrane.

Resultados

características do estudo

Foram identificadas 302 potenciais artigos a partir da busca inicial. Foram excluídos 290 artigos que não cumprem os critérios de inclusão. O resumo de um artigo, no qual os autores afirmaram que tinham usado imunohistoquímica e análise (IHC) para detectar a expressão de 31 marcadores moleculares em pacientes com NSCLC e tinha usado o método de Kaplan-Meier para estimar as curvas de sobrevivência, torna elegível para a inclusão. No entanto, foi uma dissertação e não conseguimos encontrar o texto completo em todas as bases de dados pesquisadas para posterior confirmação, portanto, nós não sabemos se os detalhes completos no artigo preencheram os critérios de inclusão; portanto, foram excluídos-lo [20]. Foram selecionados 12 artigos para a revisão sistemática, como eram artigos completos e avaliou a associação entre TIMP-2 e sobrevivência tanto nos pacientes com NSCLC e nos grupos de controle usando métodos diferentes. Ao mesmo tempo, eles seguiram todos os assuntos incluídos por pelo menos três anos. Em seguida, foram excluídos sete dos 12 estudos elegíveis a partir da meta-análise devido a informações insuficientes para o cálculo do HR. As informações fornecidas por dois dos artigos excluídos só poderia ser usado para calcular o risco relativo (RR) [21, 22]: um não encontraram associação entre TIMP-2 expressão e resultado [21]; o outro concluiu que o TIMP-2 era um factor prejudicial em doentes com NSCLC [22]. Quatro jornais relataram nenhuma associação significativa entre prognóstico do NSCLC e TIMP-2 expressão [15, 23-25]. Em contraste, Yang et al. [26] realizada uma citometria de fluxo e estudo concluiu que a elevada expressão de TIMP-2 era um indicador significativo da sobrevivência a longo em pacientes com NSCLC. Portanto, os restantes cinco estudos com informações suficientes para a obtenção de RH e que envolveu 399 pacientes com NSCLC [14, 18, 27-29] foram meta-análise. Eles foram todos publicados artigos completos, o tamanho da amostra destes estudos variou 42-148 pacientes, ea idade média foi relatado 55-62 anos. A percentagem de expressão positiva TIMP-2 variou entre 31% e 67,3%. No entanto, os cinco artigos incluídos todos passou a ser de países asiáticos. A Tabela 1 lista as principais características dos estudos elegíveis. Nós também utilizamos o profiler GRADE para avaliar a qualidade dos estudos incluídos, que foram todos avaliados como moderado; A Tabela 2 apresenta os resultados em detalhe.

Principais resultados da meta-análise

Após a triagem, cinco estudos foram incluídos na meta-análise final. Eles haviam sido publicados entre 2001 e 2010. O tamanho mínimo da amostra foi de 42 eo máximo de 148. A média de idade dos pacientes incluídos variou 55-62 anos, e todos incluídos pacientes foram submetidos a ressecção cirúrgica. A maioria dos estudos incluídos relatados na doença em estágio I-IV, mas Zhu et al. [14] incluiu apenas pacientes com doença em estágio IB, e Li et al. [28] também não registraram essas informações. números específicos de pacientes incluídos nos diversos estágios do tumor em cada artigo foram resumidas e listadas na Tabela 1. Quatro dos cinco estudos eram da China, eo estudo restante era do Japão. tipos histológicos de a maioria dos pacientes incluídos consistem em carcinoma de células escamosas e adenocarcinoma e histologia dos pacientes incluídos no artigo de Zhu et al. não foram relatadas. As informações detalhadas foram resumidos na Tabela 1. A mediana de acompanhamento desses estudos variou 25-35.5 anos, eo percentual relatado de positivo expressão TIMP-2 foi 31-67,3%. Suemitsu et ai. [29] recolhidas amostras de sangue para realizar a análise com enzima ligada ensaio imunoabsorvente (ELISA), e as restantes quatro estudos analisaram tumor e tecidos normais utilizando IHC. O HR relatado por Lv et al. [18] que se refere à análise multivariada, e que dos outros quatro estudos referidos análise univariada. A Tabela 3 resume os principais resultados da meta-análise; Figuras 2-5 representam as parcelas florestais. O HR global combinada dos estudos incluídos foi (IC 95%: 0,43-0,77) 0,57; foi utilizado o modelo de efeito fixo, pois a heterogeneidade foi considerada ausente (p = 0,64, P = 0%). Isto sugere que positiva expressão TIMP-2 pode ser um preditor significativo de bom prognóstico em NSCLC.

Positive TIMP-2 expressão predisseram significativamente bom prognóstico em NSCLC (HR = 0,57, P = 0,0002).

TIMP-2 expressão era um fator favorável estatisticamente significativa em pacientes com estágio I-IV NSCLC (HR = 0,63, P = 0,02).

High TIMP-2 expressão permanecem previu boa o prognóstico em pacientes com NSCLC, quando apenas IHC foi utilizado para avaliar o TIMP-2 níveis de expressão (HR = 0,55, P 0,0001).

TIMP-2 em doentes com NSCLC expressão permanecem foi um predictor significativo da boa sobrevida (HR = 0,50, P = 0,02).

Na análise de subgrupo, foram analisados ​​os estudos de acordo com o estágio da doença (I-IV), método de detecção de TIMP-2 expressão (IHC ), e percentagem de alta expressão de TIMP-2 ( 50%). Quando limitados os dois primeiros fatores de análise de subgrupo, ambos os meta-análises mostraram que a alta expressão de TIMP-2 melhorou a sobrevivência em NSCLC. Os RHs combinadas foram de 0,63 (IC 95%: ,43-,92) e 0,55 (95% CI: 0,41-0,74), respectivamente. Quando analisamos os dois estudos em que a percentagem de positivos expressão TIMP-2 foi 50% em separado, descobrimos que TIMP-2 ainda tinha valor prognóstico positivo em NSCLC; o HR foi de (95% CI: 0,28-0,88) 0,50. A heterogeneidade de cada subgrupo meta-análise não foi significativa, e usamos o modelo de efeito fixo para todos.

O viés de publicação

parcelas do funil foram construídos para examinar viés de publicação. O gráfico de funil obtido apresentou nenhuma prova de viés de publicação óbvia para os estudos incluídos (Fig 6).

parcelas do funil foram construídos para examinar viés de publicação de todos incluídos pesquisas.

Análise de sensibilidade análise

a sensibilidade foi realizada para examinar a confiabilidade de nossa conclusão. Removemos um estudo de cada vez e os resultados não foram significativamente alteradas (Tabela 4). Isto sugere que a conclusão da nossa meta-análise é confiável

Discussão

LC, especialmente NSCLC, é o câncer mais comum.; mortalidade é elevada. Nos últimos anos, a incidência de LC aumentou acentuadamente em homens e mulheres [30]. Portanto, a identificação de um marcador biológico precoce de diagnóstico eficaz é vital para pacientes com NSCLC. Actualmente, os marcadores biológicos relatados para NSCLC incluem antígeno carcinoembrionário (CEA) [31] e CD133 [32]. Um novo hotspot pesquisa, MMPs destruir a barreira ECM para promover a angiogênese LC e metástase, e tem um efeito desfavorável sobre o prognóstico [33]. TIMPs são inibidores de MMP que podem reduzir a MMP destruição da matriz celular e, em seguida, manter uma ligação completa entre as células para diminuir a metástase do câncer e melhorar o prognóstico. Alguns investigadores relataram que TIMPs induzir a apoptose e inibir a invasão por inibição transdutor de sinal e activador de transcrição-3 (STAT3) através da activação da proteína activada por mitógeno (MAP) quinase, tais como c-Jun N-terminal kinase (JNK), p38, e quinase extracelular regulada por sinal (ERK) em células A549 câncer de pulmão humanos [34]. Ao mesmo tempo, Wu et al. [35] relataram que, quando um fármaco anti-tumor foi usado em células A549, expressão de MMP foi reduzida enquanto o TIMP-1 e TIMP-2 de expressão foi aumentado, e a droga suprimida invasão celular e migração,-regulação para baixo de MMP-2 e p38 sinalização MAPK. Outros estudos confirmaram que os outros membros da família TIMP estão associados com o prognóstico do cancro, por exemplo, o TIMP-1 [36, 37] e o TIMP-3 [38]. TIMP-2 tem atraído muita atenção nos últimos anos; muitos pesquisadores têm relatado seu valor prognóstico em NSCLC. No entanto, as conclusões a partir de estudos individuais sobre a relação entre o TIMP-2 e NSCLC são inconsistentes. Alguns pesquisadores sugerem que é um fator de proteção expressa em níveis mais baixos em pacientes com NSCLC, enquanto outros descobriram que a expressão continua a ser o mesmo ou é aumentada em NSCLC. Portanto, realizamos este meta-análise para esclarecer a relação exacta entre TIMP-2 e prognóstico em NSCLC.

Foram obtidos artigos por uma estratégia de pesquisa abrangente e também definiu rígidos critérios de inclusão. RH foi utilizado como o indicador de resultados tempo-a-caso para a combinação de estudos individuais. Comparado com a taxa de RR ou probabilidades, medidas de RH não só o número de eventos, mas também leva em conta quando eles ocorreram, e é mais apropriada para a análise de resultados [16] tempo de colocação no evento. Os métodos para a extrapolação do HR são os seguintes: Quando o artigo original não continha o HR eo IC 95%, calculamos-los a partir de dados disponíveis nos mesmos ou em contato com os autores para obtê-los. Se os dados ainda eram insuficientes, mas o artigo original fornecida curvas de sobrevivência, fomos capazes de extrapolar o HR usando os métodos reportados por Tierney et al. e Williamson et ai. [16, 17]. Embora esta abordagem pode ser menos preciso do que os métodos descritos anteriormente, tivemos dois autores leram a curva de forma independente para minimizar a imprecisão; encontramos nenhuma contradição aparente quando comparamos os RHs estimados com os resultados publicados em artigos originais.

A análise de subgrupo é um método para explorar as fontes de heterogeneidade e para aumentar a confiabilidade de um artigo. estágio do tumor é um fator importante que afeta o prognóstico do NSCLC [39]. Enquanto os pacientes nos estudos incluídos eram de diferentes estágios da doença, Zhu et al. Somente estudadas encenar pacientes IB NSCLC [14], e Li et al. não relataram o estágio da doença dos pacientes se inscreveram [28]. Portanto, foi realizada análise de subgrupos de acordo com o estágio, e descobriu que TIMP-2 expressão era um fator favorável estatisticamente significativa em pacientes com estágio I-IV NSCLC. A partir disso, pode-se supor que a alta expressão de TIMP-2 não está apenas relacionada com resultado em fase inicial NSCLC, mas também o fim dos estágios. Os métodos utilizados para medir TIMP-2 expressão variou entre os estudos, o que pode ter reduzido a confiabilidade do nosso resultado. Foi selecionado o método mais vulgarmente aplicados, isto é, IHC, para a análise de subgrupo e descobriu que a conclusão de que a elevada expressão de TIMP-2 está associado com bom prognóstico em NSCLC permaneceu a mesma que apenas IHC foi utilizado para avaliar o TIMP-2 níveis de expressão. A percentagem de alta expressão de TIMP-2 de pacientes incluídos nos estudos variaram 31-67,3%. As razões para isso podem ser os estados diferentes de doença, definições de expressão positiva, e de raça ou composição sexual das populações amostradas nos estudos incluídos. Portanto, foram selecionados estudos em que a percentagem de alta expressão de TIMP-2 foi 50% para análise de subgrupos para determinar a força da conclusão anterior. Esta análise de subgrupo também sugeriu que a expressão elevada TIMP-2 em pacientes com NSCLC foi um preditor significativo de boa sobrevivência. Assim, acreditamos que TIMP-2 pode ser um indicador relativamente estável de prognóstico favorável em NSCLC.

Apesar de termos descoberto nenhuma heterogeneidade significativa nos estudos incluídos, o potencial heterogeneidade nós não descobrir ainda pode afetar a qualidade deste meta-análise, e deve ser tomado em consideração. Os possíveis contribuintes para a heterogeneidade são as seguintes: Embora um critério de inclusão foi que o tempo de follow-up deve ser 3 anos, os detalhes de tempos de seguimento dos estudos diferiam; os métodos utilizados para avaliar a expressão de TIMP-2 variou, e mesmo se diferentes estudos utilizaram o mesmo método, o tipo de anticorpo e fabricante seria diferente; pacientes selecionados para cada estudo diferiam em termos de doença, peso, proporção entre os sexos, a composição racial /étnica; cada estudo tinha a sua própria definição de positivo expressão TIMP-2, e não houve padrões unificados para definir os limites da expressão positiva. Quando se combinaram os estudos de acordo com a percentagem de alta expressão de TIMP-2 ser 50%, houve comparativamente grande heterogeneidade (P = 48%). Isso pode ter resultado dos diferentes métodos utilizados para avaliar TIMP-2 expressão e as diferentes características do paciente.

Como um importante fator de influência, sempre houve viés de publicação na meta-análise. Esta meta-análise não detectou viés de publicação, mas sabemos que não podemos evitá-lo completamente. Por exemplo, os estudos incluídos foram publicados em diferentes línguas, e os resultados positivos são susceptíveis de ser aceites pelos jornais facilmente; Pelo contrário, os resultados negativos tendem a ser rejeitado ou não são ainda submetidos. Ao mesmo tempo, um artigo publicado com resultados negativos, não contém dados detalhados dos aspectos negativos. Nós só poderia incluir papéis que preencheram todos os critérios de inclusão, mas tinha dados suficientes para a revisão sistemática. Tudo isso pode ter contribuído para o viés de publicação em nossa meta-análise.

Para entender melhor os nossos resultados, algumas limitações devem ser consideradas. O estágio da doença dos pacientes incluídos não foi homogênea: Zhu et al. [14] estudaram pacientes com doença em estágio inicial, e Li et al. [28] também não registraram essas informações; Suemitsu et ai. [29] realizada análise por ELISA em amostras de sangue; mais quatro estudos realizados IHC análise de tecidos tumorais e normais. IHC resultados são muito difíceis de reproduzir devido a vários factores, que incluem a falta de protocolos de fixação do tecido e de coloração padronizado, a dificuldade na obtenção de um padrão de consenso para avaliação microscópica, e a determinação de corte entre os diferentes laboratórios. Todos esses fatores podem levar a diferentes resultados experimentais. Além disso, quatro dos estudos incluídos utilizaram análise univariada para explorar a relação entre o TIMP-2 expressão e NSCLC resultado [14, 27-29], que é menos credível do que a análise multivariada como o de Lv et al. [18]. A análise multivariada foi mais importante na definição do papel prognóstico independente de TIMP-2, quando apreciada em conjunto com outros factores de prognóstico potenciais, tais como MMP-2 e TIMP-1, como não era provável uma certa relação entre a expressão destas moléculas, e análise univariada sempre ignora isso. Além disso, todos os pacientes nos estudos incluídos eram asiáticos; a duração média de acompanhamento para cada estudo incluiu diferente; os pacientes incluídos nos cinco estudos todos foram submetidos a ressecção cirúrgica e um estudo [18] relatou que os pacientes incluídos foram submetidos à ressecção cirúrgica, mas sem quimioterapia ou radioterapia; os restantes quatro estudos não incluir esta informação, os quais poderiam ter sobrevivência afetada. Apesar de o nosso melhor esforços para entrar em contato com os autores, não foi possível obter alguns dados sobre resultados negativos, reduzindo o número de artigos que poderiam ter sido incluídos na meta-análise e detalhes como o estágio da doença eo percentual de alta expressão TIMP-2 nos estudos incluídos também eram desconhecidos; Além disso, a qualidade de alguns dos estudos incluídos não foi inteiramente satisfatória. Esses fatores também podem ter afetado o resultado da nossa avaliação do valor prognóstico de TIMP-2, e não deve ser ignorado.

Em conclusão, apesar das limitações do presente estudo e heterogeneidade entre os estudos incluídos, a nossa revisão sistemática e meta-análise sugerem que a alta expressão de TIMP-2 é um fator de proteção contra o desenvolvimento de NSCLC, e está associada com prognóstico favorável em NSCLC. É um potencial novo marcador biológico para a detecção precoce e diagnóstico de pacientes com NSCLC, e pode orientar a terapêutica clínica no futuro ou agir como um preditor de quimioterapia [40] ou de um alvo de anticorpos inibidores [41]. Além disso, uma investigação mais aprofundada que envolva mais estudos de alta qualidade e adotando a análise multivariada apropriada são necessários para verificar e expandir a nossa conclusão.

Informações de Suporte

S1 PRISMA Checklist.

doi: 10.1371 /journal.pone.0124230.s001

(DOC)