Abstract
As diferenças de prognóstico em interesse HPV-positivos e HPV-negativos oral (orofaringe e cavidade oral) carcinomas de células escamosas (epidermóide estudados) e aumento da incidência de cancros relacionados com o HPV têm estimulado nas tendências demográficas e temporais em CCEO incidência. Nós alavancar modelos de vários estágios de expansão clonal (MSCE) juntamente com a idade-período-coorte (APC) modelos epidemiológicos para analisar os dados de CCEO no registro de câncer SEER (1973-2012). modelos MSCE são baseados no paradigma de conversão-iniciação-promoção maligno na carcinogênese e permitir a interpretação das tendências em termos de mecanismos biológicos. modelos APC procuram diferenciar entre os efeitos de idade, período e coorte de nascimentos no risco de câncer. Estudos anteriores analisaram o efeito do período e coorte na iniciação do tumor, e estender isso para comparar modelo se ajusta de efeitos período e coorte sobre cada uma iniciação do tumor, promoção e taxas de conversão malignas. relacionados com HPV-, HPV-relacionado, exceto língua oral e sites de língua oral de HPV não relacionados são melhor descritos pela colocação de efeitos de período e coorte sobre a taxa de iniciação. cancros HPV-relacionado relacionadas com o HPV e não oral de língua têm taxas de promoção semelhantes, sugerindo dinâmica Tumorigênese semelhantes, uma vez iniciadas. As estimativas de taxas de promoção nos locais de língua oral são mais baixos, o que corresponde a um tempo de permanência mais longo; este achado é consistente com a hipótese de uma etiologia distinta de HPV ou álcool e uso de tabaco. Finalmente, para os três grupos subsite, os homens têm taxas de iniciação mais elevadas do que as mulheres da mesma raça, e as pessoas negras têm promoção maior do que as pessoas brancas do mesmo sexo. Essas diferenças explicam parte das diferenças raciais e sexuais em CCEO incidência
Citation:. Brouwer AF, Eisenberg MC, Meza R (2016) Idade Efeitos e tendências temporais na relacionados ao HPV e Câncer Oral HPV-Alheios na Estados Unidos: Uma Análise de Modelagem multicelular Carcinogênese. PLoS ONE 11 (3): e0151098. doi: 10.1371 /journal.pone.0151098
editor: Dominik Wodarz, University of California Irvine, Estados Unidos
Recebido: 20 de outubro de 2015; Aceito: 22 de fevereiro de 2016; Publicação: 10 de março de 2016
Direitos de autor: © 2016 Brouwer et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Data Availability:. Todos relevante os dados estão dentro dos arquivos de informações de apoio
Financiamento:. Este trabalho foi financiado pelo National Institutes for Health Grant U01CA182915 (RM, ME, AB) (nih.gov) e Universidade de Michigan Programa MCubed (RM, ME, AB) (mcubed.umich.edu). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
em 2013, o National Cancer Institute publicou o seu Relatório anual à Nação sobre o Estatuto do Câncer, 1975-2009, destacando as tendências da carga do vírus do papiloma humano (HPV) cancros associados nos Estados Unidos. Embora a incidência total de câncer diminuiu recentemente, a incidência de HPV-positivos da orofaringe (PO) cancros têm aumentado proporcionalmente [1, 2], tanto como ser chamado de uma epidemia por alguns [3]. Parece haver dois principais etiologias da cabeça e carcinomas de células escamosas do pescoço (CECP), um com álcool e uso de tabaco como fatores predominantes etiológicos [4], e um relacionado com a infecção pelo HPV e subsequente integração genoma do HPV, cada um com seu próprio prognóstico, perfis dos fatores de risco e marcadores genéticos [5]. cancros HPV-positiva pareceu ser limitada a determinadas sublocais da cabeça e do pescoço, particularmente na região orofaríngea, e, na base de dados moleculares e epidemiológicos, sublocais da cabeça e pescoço têm sido designadas como relacionadas com HPV-ou HPV-relacionado [ ,,,0],6-8]. Nem todos os cancros em locais relacionadas com o HPV são HPV-positivos, mas a classificação é útil na ausência de informações sobre tumor HPV-estado há registros de câncer.
Análise de HPV relacionados com o oral (orofaringe e cavidade oral) carcinomas de células escamosas (CCE) incidência nos registros de câncer de Vigilância, Epidemiologia e resultados finais (SEER), identificaram as disparidades de género, mas diminuindo as diferenças raciais nos Estados Unidos [7, 8]. As taxas globais de incidência de CCEO para os homens são duas a quatro vezes maior do que as mulheres em todas as corridas, embora isso varia um pouco para os diferentes grupos subsite câncer [8]. As diferenças raciais entre as taxas de CEO em mulheres brancas e negras praticamente desapareceram. Embora as taxas para os homens negros têm sido historicamente mais elevado do que para os homens brancos, as taxas de declínio entre os homens negros foram atingidos por um recente aumento na incidência para os homens brancos [7]. Estes resultados, no entanto, apenas abordar as tendências temporais gerais e nem distinguir entre a idade, período e as tendências de coorte de nascimento nem fazer implicações sobre as causas biológicas e epidemiológicas subjacentes. expansão clonal multicelular (MSCE) modelos, uma classe de modelos de Markov, capturar a hipótese de iniciação-promoção de progressão de tumorigénese, na qual as células normais sofrem uma transformação genética que conduz a expansão clonal, seguido por transformações que levam a malignidade [9-12 ]. Usando modelos que representam a história natural dos cancros é importante porque os efeitos de agentes cancerígenos atuando como iniciadores ou promotores resultar em diferentes tendências temporais na incidência específica para a idade de câncer, que podem ser inferidas a partir de dados de nível de população [12, 13] . modelos MSCE foram mostrados para capturar padrões temporais de risco de câncer e fornecer insights sobre os mecanismos subjacentes que levam a padrões de incidência de câncer em nível de população [11, 12, 14, 15]. Aqui usamos modelos MSCE ajustados para tendências temporais para analisar a incidência de HPV-relacionados e -unrelated CEB. Nós demonstramos que os modelos MSCE com ambos os efeitos de período e coorte de nascimento temporal, pode identificar melhor as tendências temporais e colocá-los no contexto dos mecanismos de cancro subjacente putativos.
Métodos
Dados
consideramos um subconjunto de cânceres de cabeça e pescoço relatado à Vigilância, Epidemiologia e Resultados finais registros (SEER) câncer. Nós usamos a Classificação Internacional de Doenças (CID) códigos, como em Chaturvedi et al. [6] e Brown et al. [7, 8] para agrupar sites em relacionados com HPV-, HPV-relacionado com exceção de língua oral e língua oral HPV-relacionados. Uma lista completa dos códigos e locais é fornecido nas informações complementares (File S1). Para abreviar, que passará a designar estes subgrupos como língua relacionada HPV-, HPV-independentes, e oral, respectivamente.
Nós usamos SEER 9 Dados 1973-1991, vidente 13 dados 1992-1999, e SEER 18 dados 2000-2012, de forma a potenciar o tamanho da amostra em anos posteriores. Referimo-nos a este definido como SEER Max dados. Preocupações que podem surgir quando se combina esses conjuntos de dados, relativos a alterar a composição racial, /divisões urbanas e rurais, bem como a distribuição geográfica da nova SEER registries- são minimizados neste estudo através da realização de análises separadas para homens brancos, homens negros, mulheres brancas, e mulheres negras. Somente raças branca e negra são consideradas nesta análise, e nós não estratificar por hispânica etnia /não-hispânica; SEER relata taxas de incidência por origem étnica somente para todas as raças combinadas, branco, e não branca. Nós consideramos apenas as idades 0-84, como todos os casos para as idades 85 e mais são agregados no banco de dados. O Quadro 1 apresenta o número total de casos para idades 0-84 para cada grupo entre 1973 e 2012. Caso e preenchimento de dados são fornecidos como arquivos supplmentary (S2-S17 Files).
Two-stage clonal modelos de expansão
o modelo de duas fases de expansão clonal (TSCe) foi desenvolvido pela Moolgavkar, Venzon e Knudson [9, 10] para capturar o paradigma iniciação-promoção de progressão. Moolgavkar, Venzon e Knudson descrito iniciação através de um processo de Poisson não homogéneo e expansão clonal e conversão maligna através de um processo de nascimento-morte-mutação, cujos detalhes estão descritos em pormenor em outros lugares [9, 10, 12, 16]. Há cinco anos, possivelmente dependente da idade, parâmetros: número inicial de células não-iniciados
X
(0), taxa de mutação inicial
μ
0 (
t
) , taxa de crescimento
α
(
t
) e taxa de mortalidade
β
(
t
) de células iniciadas, e taxa de mutação maligna
μ
1 (
t
). Na Figura 1, apresentamos um esquema do modelo, que inclui os possíveis efeitos dependentes do tempo de HPV ou outros fatores sobre os parâmetros.
Se os parâmetros
α
,
β
,
μ
0 e
μ
1 não são dependentes da idade, as soluções de forma fechada para a sobrevivência eo perigo são: (1) (2) onde (3) (4)
O modelo de parâmetros próprios não são todas dadas dados de incidência específicas por idade identificáveis, mas
r
,
p
, e
q
constituem combinações identificáveis. Note-se que – (
p
+
q
) é a proliferação de células clonal net
α Restaurant –
β Restaurant –
μ
1 e
pq
= –
αμ
1. Além disso, e
p
≈ – (
α Restaurant –
β
) [17]. Assim, identificamos efeitos multiplicativos () em
r
com efeitos sobre o início, os efeitos sobre
p
com efeitos sobre a promoção e efeitos sobre
q
com efeitos sobre a conversão maligna .
Sob o modelo TSCe, o tempo de permanência
T
s
de um tumor, o tempo entre o momento do aparecimento de tumores (primeira mutação pré-malignas) e o tempo de detecção clínica pode ser aproximada por (5) (desde que
μ
1 «1 e
μ
1
p
2 /
α
) [12, 15, 18].
no caso geral de parâmetros dependentes da idade, isto é
α
,
β
,
μ
0 e
μ
1 são funções arbitrárias de
t
, soluções numéricas podem ser encontrados [19, 20 ], embora não vamos considerar que caso no presente processo.
esta formulação modelo pode ser estendido para três estágios e outros modelos mais complexos e tem sido aplicado com sucesso em uma variedade de tipos de câncer [11, 12, 14 , 19, 21-27]. Modelos com mais estágios-mais pré-iniciação “hits” antes do início-have comportamento assintótico diferente do modelo de dois estágios, e, embora tenham se mostrado adequado para cancros como o pâncreas e colo-rectal [12], os dois estágios modelo se ajusta aos dados câncer bucal melhor na maioria dos casos. Uma comparação do modelo se encaixa para os modelos de dois e três estágios é fornecido no suplemento (File S1).
Modelos
Idade-período-coorte
Age-período-coorte (APC) modelos são uma classe de modelos epidemiológicos utilizados para separar os efeitos de idade, período (fatores que afetam todas as pessoas vivas em um determinado momento), e coorte de nascimento (fatores que afetam todas as pessoas nascidas em um determinado período de tempo) dada prevalência (por exemplo, a prevalência de HPV) ou incidência (por exemplo, incidência de câncer oral). O modelo tradicional postula que as taxas de incidência λ são descritos por um modelo multiplicativo com a idade (
A
), período (
P
) e coorte de nascimento (
C
) [ ,,,0],28-31]. Este é geralmente tratada na forma logarítmica, na qual se encaixa no modelo (6) onde
β
0 é uma constante e
β
A
,
β
P
, e
β
C Quais são algumas funções a serem determinados, muitas vezes constrangidos a ser discreto funções ou estrias
Uma desvantagem dos modelos completos da APC é a sua unidentifiability inerente:.
P
=
A
+
C
. Para resolver o unidentifiability, pode-se considerar apenas dois modelos de efeitos, normalmente age-período ou grupo etário, ou restringir os efeitos da idade para ter uma determinada forma, tal como a função de risco de um modelo MSCE, como fazemos nesta análise [ ,,,0],11, 12, 15, 29].
Dado um conjunto de casos observados {
x
i
} com tamanhos de população em risco correspondente {
n
i
}, obtemos um risco para o modelo APC da seguinte maneira. Assumimos que casos incidentes observados
x
i
para uma dada população todos os anos
A
i Restaurant at time
P
i
de coorte de nascimento
C
i
=
P
i Network –
A
i Quais são Poisson distribuído com média
μ
i
=
n
i
⋅ λ (
A
i
,
P
i
,
C
i
), onde λ é a função taxa de incidência dependente de parâmetro
β
0 e funções
β
A
,
β
P
, e
β
C
. Observações são assumidos para ser independente e, portanto, a probabilidade de todo o conjunto de dados de observações {
x
i
} é dada por (7)
neste contexto de diagnóstico de câncer, a interpretação dos efeitos da idade e coorte é simples. Em contraste, o efeito sobre o seu próprio período representa um efeito de tempo de diagnóstico, que podem não descrever com precisão o efeito do período de histórico no cancro. No entanto, em conjunto com efeitos de grupo, torna-se uma medida substituta de efeitos período cumulativo de uma pessoa. Seguimos esta abordagem em vez de modelar explicitamente um período histórico tendência-i. efeitos período que abrange todos os anos civis, desde o nascimento, pois isso iria introduzir um problema de identificabilidade adicional.
modelos híbridos APC-TSCe
Em um modelo geral da APC, os efeitos da idade não são constrangidos, mas se estamos a trabalhar no âmbito TSCe, podemos restringir os efeitos da idade para ter a forma do perigo TSCe: (8)
Esta restrição adicionado resolve teoricamente o problema não-identificabilidade no modelo APC grande [15, 29]. No caso de parâmetros constantes, o pressuposto multiplicativo do modelo traduz a suposição de que os efeitos de período e coorte estão na taxa de iniciação
μ
0 desde
R
=
μ
0
X
(0) /
α
e
X
(0) e
α
são considerados fixa : (9)
no entanto, dependendo do mecanismo da carcinogénese para um dado cancro e a natureza dos factores de risco capturados por a tendência temporal, é possível que os efeitos sobre as taxas de conversão de promoção ou malignos, em vez de iniciação as taxas são mais realistas. Assim, considerando-se ligeiramente diferentes modelos com período ou efeitos de coorte que actuam sobre a promoção ou parâmetros de conversão malignos, pode-se investigar o impacto do período e coorte em diferentes estágios da carcinogênese. Nesta análise, consideramos modelos de formulário (10)
Aqui, r (
P
,
C
) =
r
·
θ
P
(
P
) ·
θ
C
(
C
) onde
θ
P
e
θ
C Quais são as estrias naturais,
r
é o valor de r no período de referência e de coorte, e p e q são definidos de forma semelhante.
Parâmetro estimativa
o log-verossimilhança negativa (NLL) para os casos observados {
x
i
} com tamanhos de população em risco correspondente {
n
i
} sob esses modelos é dada por (11), onde
μ
i
=
n
i
⋅ λ (
r
,
p
,
q
,
P
i
,
C
i
) e {
θ
P
,
θ
C
} são os parâmetros das funções spline naturais. O log-verossimilhança negativa, sob os pressupostos de cada modelo, foi minimizado usando um algoritmo de otimização Davidon-Fletcher-Powell em R (v. 3.1) [32], e intervalos de confiança Wald 95% para os parâmetros biológicos foram calculados a partir do Hessian . Usamos o Critério de Informação de Akaike (AIC) como uma medida de ajuste do modelo. Nós usamos a formulação AIC = 2 (NLL +
k
) onde
k
é o número de parâmetros. Assim, uma AIC mais negativo representa um ajuste melhor, e um ganho de ponto no log-verossimilhança negativo é equivalente a reduzir a complexidade do modelo por um parâmetro.
A incerteza quantificação foi investigado usando Monte Carlo métodos cadeia de Markov (MCMC) ; Em particular, uma matriz de covariância para os parâmetros estimados e foi utilizado para criar intervalos de confiança para os riscos e efeitos período e coorte. Resultados e detalhes adicionais são encontrados no suplemento (File S1).
resultados
incidência ajustadas por idade
Figura 2 mostra as taxas de incidência ajustadas por idade de células escamosas de boca carcinomas (epidermóide estudados) relatada em SEER Max (1973-2012) pelo grupo subsite; as taxas são ajustadas para a população EUA no ano de 2000. Para sites relacionados com o HPV, as taxas de incidência em mulheres brancas e pretas mostram pouca ou nenhuma tendência. Parece haver uma ligeira tendência de queda para os homens negros, mas uma clara tendência ascendente é visto para os homens brancos. Para sites de HPV de independentes, todos os quatro grupos de pico no início de 1980 e tendência de baixa depois. Para sites de língua oral, a incidência para os homens brancos se manteve relativamente constante, os homens negros e mulheres negras sempre tenderam para baixo (um pouco para as mulheres e mais fortemente para os homens), e as mulheres brancas, sempre tenderam ligeiramente para cima.
Por favor, note que o mudança de eixos de escala para o câncer de língua oral.
incidência por período e coorte
Figura 3 mostra as taxas de incidência de CCEO para os anos civis selecionados e coortes de nascimento para homens brancos. Na Figura 3a, parece que a incidência de carcinoma epidermóide estudados relacionadas com o HPV aumentou dramaticamente para as coortes de nascimentos entre 1940 e 1970. Quando incidência específica por idade é estratificada por período, vemos uma tendência de aumento após o início de 1990 (Fig 3b). Para os epidermóide estudados HPV-alheios, vemos uma diminuição na incidência com cada coorte década nascimento, bem como por período (Fig 3c e 3d). variação anual na incidência de tornar a interpretação dos outros pares de raça-câncer do local difíceis e, assim, as figuras análogas são deixados para o suplemento (File S1).
APC-TSCe resultados do modelo
Nós constrangidos os efeitos da idade para a forma do perigo TSCe, e considerou apenas as idades 30-84. Nós investigamos os efeitos período e coorte nas nossas proxies para a iniciação do tumor
r
, promoção
p
e conversão maligna
q
. Além disso, para forçar os efeitos de grupo e período em uma forma mais realista, usamos splines naturais com oito graus de liberdade para efeitos de coorte e cinco por período, o que corresponde a cerca de um grau de liberdade para doze e oito anos, respectivamente. Escolhemos um modelo para todos os dados demográficos em cada um dos três grupos subsite câncer. Nós determinamos que período e coorte efeitos sobre a iniciação (
r
) deu o melhor modelo se encaixa para todos os três grupos subsite como este modelo deu o menor AIC para a maioria dos dados demográficos em cada categoria. Uma tabela de AIC para os modelos considerados é mostrado no suplemento (File S1). Acessos de o modelo APC-TSCe selecionado para os dados de cancros relacionados com HPV e HPV-relacionado em homens brancos são representados na figura 4 como um companheiro à Figura 3. Modelo se encaixa aos outros dados demográficos e grupos subsite estão incluídos no suplemento ( ficheiro S1). Por comparação com este modelo de APC-TSCe, que montado o padrão, sem restrição modelo APC bem; Estes resultados também são mostrados no suplemento (File S1).
Os pontos são dados vidente e linhas são ajustes modelo.
Na figura 5a-5c, apresentamos o estimado modelo de risco (função de incidência de câncer específicos da idade) para o carcinoma epidermóide estudados relacionados com HPV, HPV-relacionado, e língua oral, para cada um dos quatro grupos considerados sob o modelo que considera os efeitos de coorte e período em
r
. Em termos dos parâmetros do modelo, o parâmetro de iniciação
r
determina o nível assíntota das situações de perigo, enquanto que o parâmetro promoção
p
determina a taxa de aumento do perigo nas idades adultas médias. Assim, uma assíntota superior é sugestivo de as taxas de iniciação mais elevados em um determinado grupo demográfico, e um aumento mais cedo e mais rápido do perigo na Idade Média sugere taxas de promoção mais elevados. Para todos os três grupos subsite CEs, o perigo começa a aumentar mais cedo para os homens negros do que os homens brancos e mais cedo para as mulheres negras do que as mulheres brancas, e as asymptotes para homens brancos e negros são mais elevados do que para mulheres brancas e negras. Isso, então, sugere taxas de promoção maior em negros, e as taxas de iniciação maior em homens. A forma do perigo para os sites de língua oral é qualitativamente diferente da dos outros dois.
(a) riscos relacionados com o HPV. (b) riscos HPV não relacionados. (C) riscos língua oral. (d) efeitos de grupo relacionadas com o HPV. (e) efeitos de coorte HPV não relacionados. (F) efeitos língua coorte Oral. (G) Os efeitos do período relacionadas com o HPV. (h) efeitos do período de HPV-independentes. (i) efeitos de período língua oral.
Os efeitos de coorte e efeitos de período são traçados para este modelo na figura 5d-5i. Os efeitos de grupo e período são representados graficamente numa escala de log de salientar que, por exemplo, um efeito de 0,5 e um efeito de 2 são igualmente diferente da referência. Para interpretar os efeitos período e coorte, note que o produto dos dois efeitos dá a taxa relativa modelado iniciação, e, portanto, a incidência, em comparação com o dos membros do grupo de referência, aqui a coorte de 1.930 nascimento em 1975.
observa-se que, para carcinoma epidermóide estudados relacionadas com o HPV, há um aumento de cinco vezes no efeito de coorte relativo de mulheres brancas entre 1900 e 1930, seguido por um outro aumento de cinco vezes entre 1930 e 1980, uma mudança dramática em geral. Além disso, as tendências gerais coorte para os sublocais língua oral são um pouco semelhantes aos da sublocais relacionadas com HPV, enquanto as do HPV não relacionados são diferentes dos outros dois. Finalmente, todos os três grupos subsite câncer de revelar tendências decrescentes período para a maioria dos dados demográficos, embora os efeitos de período para HPV-relacionados e incidência língua CCEO oral para as mulheres brancas não seguem esse padrão.
As estimativas dos parâmetros biológicos para iniciação
r
, promoção
p
e conversão maligna
q Quais são apresentados na Tabela 2. os valores dos parâmetros biológicos exibir alguns padrões claros. Para todos os grupos subsite três cancerosas, os homens têm uma iniciação maior
r
do que as mulheres, independentemente da raça, e os homens e as mulheres negras têm uma promoção maior do
p
do que os seus homólogos brancos. Além disso, a promoção
p
é muito semelhante para os subsites relacionados com HPV e HPV-relacionados. Como discutido acima, podemos ver o efeito dos parâmetros biológicos estimados refletidas na trama dos perigos (Fig 5a-5c). Como mencionado anteriormente, uma iniciação maior
r
geralmente corresponde a um maior risco de assíntota final (com exceção das mulheres negras e brancas na trama HPV-independente), uma vez que o valor assintótico do perigo
h
(
t
) é
r
⋅ (-
p
) eo desvio em
p
é relativamente pequeno. Além disso, uma promoção maior do
p
corresponde a um aumento no início do perigo. Nós estimamos o tempo permanência significa
T
s
a partir dos parâmetros biológicos: homens e mulheres negros têm tempos Sojourn mais curtos, e, em geral, o tempo de permanência é menor para as mulheres que para os homens . homens e mulheres brancos para carcinoma epidermóide estudados relacionadas com o HPV é a única exceção.
Discussão
Principais conclusões
Tendências na incidência de carcinoma nos três grupos de subsites de a cavidade orofaringe e oral, ou seja, locais relacionadas com o HPV, os sites de HPV-relacionado (exceto língua oral), e sites de língua oral, parecem ser conduzidos principalmente por efeitos de período e coorte de nascimento na taxa de iniciação do câncer ao invés da taxa de promoção do câncer ou taxa de conversão maligno. Para todos os três grupos subsite, também, os homens tiveram as taxas de iniciação maior estimados do que as mulheres da mesma raça, e os homens e mulheres negras tinham taxas de promoção maior estimados do que os brancos do mesmo sexo. Cancer nos locais relacionados com HPV e HPV-independente foi taxas de promoção estimados muito semelhantes, que eram diferentes das dos cancros da língua oral.
Os três grupos subsite têm padrões em grande parte distintos de período e os efeitos de coorte de nascimento sobre as suas taxas de iniciação estimados. carcinomas relacionadas com o HPV, por exemplo, são encontrados para ser fortemente impulsionado coorte nesta análise, um resultado que é consistente com outros achados que a prevalência de infecções sexualmente transmissíveis são geralmente relacionadas a fatores de coorte [33]. Em particular, nós anteriormente constatou que a prevalência de HPV em si a ser fortemente impulsionado coorte [34]. Uso de álcool e tabaco também é fortemente coorte conduzido, e as tendências de coorte na sua utilização [35, 36], são razoavelmente consistentes com as tendências de coorte estimados para câncer oral HPV-relacionados. Embora os padrões gerais entre os grupos de subsite são diferentes, há algumas semelhanças. Os efeitos de período para todos os três locais têm trajetórias semelhantes, com a notável exceção das mulheres brancas, o que poderia estar relacionado com a sua menor incidência. Além disso, os efeitos de grupo para os sites língua oral são semelhantes, embora menos pronunciada do que, aqueles para os sites relacionados com o HPV, para todos os grupos demográficos, mas as mulheres brancas. Esta constatação pode sugerir a etiologia do câncer nos locais de língua oral também podem ser influenciados por mudanças no comportamento sexual.
A separação dos efeitos de grupo e período desta análise revela algumas tendências que não eram evidentes a partir da etário as taxas de incidência ajustadas por si só. Em particular, as taxas ajustadas por idade para carcinoma epidermóide estudados relacionadas com o HPV em mulheres brancas permanecem quase constante, mas esta análise sugere que esta aparente falta de tendência desmente uma combinação de aumento de coorte e diminuindo as tendências da época. Um efeito similar é visto para as taxas ajustadas por idade de câncer de língua oral para homens brancos. Tendências na incidência ajustadas por idade pode ser um resultado de fatores que afetam a todos em um determinado período de tempo ou, mais sutilmente, ser causado por alterações entre uma coorte de nascimento para o próximo. Um pode começar a ver os efeitos desses fatores ao plotar incidência específica por idade estratificada por diferentes períodos de tempo ou coortes de nascimento, como fazemos para os homens brancos para os grupos subsite relacionados com HPV e HPV-independentes na Fig 3. Tendências no período ou coorte de nascimento para a incidência específica por idade pode exagerar as tendências na incidência ajustadas por idade, quando as tendências período e nascimento coorte alinhar ou ser mascarado quando as tendências são opostas. No entanto, as tendências no período e coorte às vezes pode ser difícil de ver nos dados sozinhos, especialmente para doenças relativamente raras que têm grande variação na incidência, e assim os resultados dos modelos idade-período-coorte são especialmente valiosos.
Como vimos na Figura 5, o perigo modelo começa a aumentar mais cedo na vida de homens e mulheres negros para todos os grupos subsite, o que se reflecte nas taxas de promoção câncer de maior estimados para os dados demográficos. Embora se possa, se olhar apenas para a figura relacionada com o HPV, conjectura de que maior prevalência oral de HPV entre os negros norte-americanos poderia ser a causa, parece mais provável, tendo a análise dos outros dois grupos em conta, que é um fator de outras diferenças entre as duas populações (fumar, beber, ou outros fatores de risco e exposições). Além disso, os homens de ambas as raças têm riscos mais elevados do que as mulheres da mesma raça, o que se reflecte, em parte, das taxas de maior estimados de iniciação câncer. Mais uma vez, embora isso seja consistente com os homens que têm maior prevalência oral de HPV do que as mulheres, a consistência entre os grupos subsite sugere que este efeito pode ser mais provável devido às diferenças subjacentes em biologia.
Análise do biológico estimado parâmetros para os três grupos, o parâmetro promoção
P
em particular, sugere que os cancros relacionados com HPV-HPV e não relacionados são distintas do cancro da língua oral. Curiosamente, as taxas estimadas de promoção
P
e os tempos de permanência passageira são muito semelhantes entre os OPSCCs relacionadas com o HPV e HPV-relacionados e são bastante diferentes daqueles de cancro da língua oral, o que parece evoluir mais lentamente; o tempo de permanência média para os locais de língua oral é de cerca de 2-5 anos mais do que as outras duas. A semelhança entre os parâmetros de promoção relacionados com HPV e HPV-relacionado e tempos Sojourn estimados sugerem que a dinâmica de tumor são muito semelhantes para esses sites uma vez que o tumor tenha sido iniciado, seja por HPV, álcool e uso de tabaco, ou outra causa. Essa semelhança pode parecer estar em contraste com as diferenças conhecidas na sobrevivência de câncer entre cancros relacionados com HPV e HPV-relacionado [1], embora outros do que a taxa de crescimento do tumor fatores afetam as taxas de sobrevivência.
A comparação com outros tipos de literatura
para melhor entender se as diferenças entre os parâmetros de promoção nos diferentes grupos subsite da orofaringe e cavidade oral são significativos (relacionados HPV-: -0,20 a 0,25; HPV-relacionado: -0,20 a -0,29; língua oral: -0,12 a -0,19), comparamos com os resultados de adenocarcinoma colorretal e esophogeal. As estimativas dos parâmetros de promoção a favor dos adenocarcinomas colorretais nos Estados Unidos (SEER) foram -0.14, -0.19 e -0.20 para os homens para o cólon proximal, cólon distal e reto, e -0.14, -0.18 e -0.18 para as mulheres [ ,,,0],37]. As estimativas do parâmetro de promoção
p Compra de adenocarcinoma esofágico (SEER) em homens e mulheres brancos variam de -0,16 para -0,20 [22]. Assim, esta análise sugere que não só estamos vendo diferenças significativas entre a dinâmica do carcinoma língua oral e os outros sites, mas também entre os dados demográficos para cada grupo de subsite.
que o parâmetro de promoção para o cancro da via oral língua é significativamente diferente da dos outros dois é consistente com os resultados de outros estudos recentes [8, 38, 39], que observou que os padrões de incidência idade e sexo-específicos de câncer de língua oral parecia distingui-lo dos outros sites . Isto conduziu a sugestões de que o cancro da língua oral podem ter uma etiologia diferente tanto da de fumar e beber [38] ou de HPV [38, 39], possivelmente relacionado com a infecção bacteriana ou viral ou anormalidades genéticas [8, 38]. A nossa análise dos efeitos período e coorte sugere que as mudanças na incidência do cancro oral da língua por coorte de nascimento são um pouco semelhantes aos de HPV, que pode sugerir que a etiologia do câncer de língua oral também está ligada à mudança de costumes e práticas sexuais.
Pontos fortes e limitações
Tal como acontece com qualquer modelo matemático, o quadro de modelagem subjacente a esta análise é uma simplificação das bases biológicas complexas de tumorigênese e assim negligencia uma série de fatores relevantes. Adicionalmente, como com outros estudos baseados vidente nosso trabalho é limitado pela incerteza na classificação dos sítios como presume-relacionado pelo HPV ou HPV-independentes. Do mesmo modo, essa análise é limitada pela falta de álcool e os dados de consumo de tabaco em vidente, o que exclui a possibilidade de controlar a estes factores de risco importantes.
O uso de um modelo de vários estágios enraizada na biologia do sistema,