Abstract

Fundo

Vários estudos observacionais têm-se centrado sobre a relação entre idade da menarca e o risco de câncer colorretal (CRC). No entanto, a associação ainda é controversa devido a resultados inconsistentes. Por isso, foi realizada uma meta-análise para avaliar esta questão a partir de estudos epidemiológicos.

Métodos

Depois de uma pesquisa bibliográfica no MEDLINE, EMBASE, e Web of Science para estudos de idade da menarca e risco de CRC publicada até o final de janeiro de 2013, que reuniram os riscos relativos (RR) de estudos incluídos usando um modelo fixo ou de efeitos aleatórios e realizou heterogeneidade e analisa viés de publicação. Todos os testes estatísticos foram bilaterais.

Resultados

Onze caso-controle e 11 estudos de coorte foram elegíveis para inclusão na nossa análise. Os de efeitos aleatórios reunidas RR para o mais velho contra o mais jovem idade da menarca foi de 0,95 [intervalos de confiança de 95% (IC) = 0,85-1,06], com a heterogeneidade significativa (

Q

= 61,03,

P 0,001,

I

2 = 65,6%). Quando analisados ​​separadamente, caso-controle (CI RR = 0,95, 95% = 0,75-1,21) e estudos de coorte (RR = 0,97, IC = 0,90-1,04 95%) obtiveram resultados semelhantes. Além disso, resultados semelhantes também foram observados entre analisa o subgrupo definido pela qualidade do estudo, população, avaliação da exposição, local do cancro anatômica, subsite de câncer de cólon, e vários potenciais fatores de confusão importantes e fatores de risco. Não havia nenhuma evidência de viés de publicação e heterogeneidade significativa entre os subgrupos detectadas por meta-análises de regressão.

Conclusões

Os resultados desta meta-análise demonstrou que a idade da menarca não foi associado com o risco de CRC em humanos. Mais estudos são necessários para estratificar os resultados pela subsite de cancro do cólon e do estado da menopausa no futuro

Citation:. Li C-Y, Song B, Wang Y-Y, Meng H, Guo S-B, Liu L-N, et al. (2013) idade da menarca e risco de câncer colorretal: uma meta-análise. PLoS ONE 8 (6): e65645. doi: 10.1371 /journal.pone.0065645

editor: Xiao-Ping Miao, MOE chave do Laboratório de Ambiente e Saúde, Escola de Saúde Pública, Tongji Medical College, Huazhong Universidade de Ciência e Tecnologia, China

Recebido: 18 de março de 2013; Aceito: 25 de abril de 2013; Publicação: 06 de junho de 2013

Direitos de autor: © 2013 Li et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Esses autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer colorretal (CRC) é o terceiro mais comum. tipo de câncer, com 1,23 milhão de novos casos diagnosticados em 2008 em todo o mundo, respondendo por quase 9,7% de todos os casos de câncer [1]. Os estudos ecológicos, estudos de migrantes e estudos de tendência secular forneceram evidências de que fatores de risco ambientais são de grande importância para a causa da CRC [2], [3]. Os estudos de observação e experimentais também sugeriram que as hormonas sexuais, em especial estrogénio, pode jogar um papel protector na carcinogénese colorrectal, quer indirectamente através da redução e ácidos biliares secundários insulin-like growth factor-I (IGF-I) ou directamente através do controlo do crescimento celular na epitélio do cólon e inibir a proliferação de células de tumores colo-rectais pela ligação ao receptor de estrogénio [4]. Além disso, várias revisões sistemáticas e metanálises relatou que alguns fatores reprodutivos, incluindo contraceptivos orais usar e terapia de reposição hormonal pode reduzir o risco de CRC [5], [6].

A menarca não é apenas o marco da puberdade iniciação, mas o início de mudanças hormonais no período de infância e adolescência. Além disso, a idade da menarca, também tem sido utilizada como marcador substituto para a vida exposição a estrogénios endógenos. Várias meta-análises recentes demonstraram que a idade da menarca mais tarde foi inversamente associado com o risco de câncer de ovário e de mama [7], [8]. No entanto, a evidência epidemiológica para um nexo de causalidade entre a idade da menarca e risco de CRC tem sido inconsistente. associações inversas Alguns estudos têm sugerido [9], [10], [11], [12], ao passo que outros têm encontrado positivo ou nenhuma associação [13], [14], [15], [16], [17]. Quando os resultados são estratificados por local de CRC ou subsite de câncer de cólon, um padrão claro na associação ainda não foi fortemente evidente [9], [12], [18], [19]. Portanto, a fim de esclarecer a associação entre idade da menarca e o risco de CRC, foi realizada uma ampla revisão e meta-análise incluindo estudos observacionais publicados até janeiro de 2013.

Métodos

estratégia de busca Literatura

Foi realizada uma busca na literatura, incluindo estudos publicados desde a iniciação banco de dados até 31 de janeiro de 2012 usando o MEDLINE (PubMed), EMBASE, e ISI web of Science. A pesquisa foi limitada aos estudos publicados em Inglês e estudos de seres humanos usando as seguintes palavras-chave de busca e termos de cabeçalhos de assuntos médicos: (menarca OU reprodutivas ou reprodução de fatores reprodutivos) e (colorectal OU colorectum OU cólon ou rectal ou reto) E (câncer OR neoplasia ou carcinoma ou tumor). Além disso, nós também analisou as referências dos estudos incluídos para publicações adicionais. Em seguida, aderiu ao critério padrão para conduzir e relatar meta-análise [20].

Estudo selecção

Para serem incluídos, os estudos tiveram a 1) ser um projeto de caso-controle ou estudo de coorte com incidência CRC como resultado; 2) oferecer odds ratio (OR), risco relativo (RR) ou taxa de risco (HR) estima com intervalos de confiança de 95% (CI), erros padrão (SE) (ou informações para computar-los) do CRC associado a idade da menarca. Quando várias publicações do mesmo estudo estavam disponíveis, foi utilizada a publicação com o maior número de casos e informações mais aplicável.

Foram identificados 13 estudos prospectivos de coorte [9], [14], [15], [ ,,,0],16], [18], [19], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27] e 17 estudos de caso-controle [10], [11 ], [12], [13], [17], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39] com os dados que eram potencialmente elegíveis para inclusão na meta-análise. Nesta avaliação, uma coorte [26] e de três estudos de caso-controle [34], [35], [36] foi relatos duplicados da mesma população do estudo, mas nós só incluiu dois estudos caso-controle [34], [35] na análise de subgrupo, porque eles forneceram as informações do site do câncer anatômica do CRC e subsite câncer de cólon, uma coorte [27] e de três estudos de caso-controle [37], [38], [39] foram excluídos porque não o fez relatar dados utilizáveis ​​ou suficientes de estimativas de risco. Os restantes 22 estudos foram incluídos na meta-análise (Figura 1).

abstração de dados e avaliação da qualidade

Para cada estudo elegível, dois investigadores (C-YL e Q- JW) executada independentemente da avaliação da elegibilidade, abstração de dados e avaliação da qualidade; discrepâncias foram resolvidas por consenso. Os dados abstraídos de cada estudo incluído são as seguintes: último nome do primeiro autor, ano de publicação, desenho do estudo, o país em que o estudo foi realizado, tamanho da amostra estudada (número de casos e indivíduos de controlo ou tamanho da coorte), anos de duração de acompanhamento de estudos de coorte, avaliação da exposição e categorias de idade da menarca, estudar-específica oR ajustadas ou RRS com o IC 95% para o mais velho contra o mais novo categoria de idade da menarca (se várias estimativas estavam disponíveis, nós captada a estimativa de que ajustados para o maior número de co-variáveis), e fatores controlados por por correspondência ou no modelo multivariável.

para avaliar a qualidade do estudo, um sistema de 9 estrelas com base na Escala de Newcastle-Ottawa [7], [40], [41] foi usado. A pontuação total foi de 9 e um estudo de qualidade foi definido como aquele com um índice de qualidade igual ou superior a 7.

A análise estatística

Os RR ajustado específicos de estudo foram utilizados como medida de associação entre os estudos. Porque o risco absoluto de CRC é baixo, assumimos que as estimativas das RUP de estudos caso-controle e risco, razões de taxas ou de perigo de estudos de coorte foram todas as estimativas válidas da RR e, portanto, comunicar todos os resultados que o RR para simplificar. Para estudos que relataram resultados separadamente para cólon proximal e distal ou câncer de cólon e reto, mas não combinadas, que reuniram os resultados utilizando um modelo de efeitos fixos para obter uma estimativa combinado global antes de combinar com o resto dos estudos [40], [ ,,,0],42]. Para estudos que não usam a categoria com o mais jovem idade da menarca como referência, foi utilizado o método de contagem efetiva proposto por Hamling et al [43] para recalcular os RRS usando o estrato com a mais jovem idade da menarca como referência.

Foram avaliados heterogeneidade dos RRS entre os estudos, utilizando o Cochrane

Q

estatística, onde foi considerado

P Art 0,1 a ser um indicativo de heterogeneidade estatisticamente significativa, o

I

2 estatística. A estimativa resumo com base no modelo de efeitos aleatórios [44] ou modelo de efeitos fixos [45] foi relatado quando heterogeneidade substancial foi detectado ou não. Nós usamos estes dois modelos de efeitos para calcular RRS sumárias e IC 95% para o mais antigo em relação às categorias mais jovens da idade da menarca para a análise. Heterogeneidade entre os subgrupos foi avaliada por meta-regressão. Análises de subgrupo foram realizadas com base na qualidade do estudo, desenho do estudo (estudos de coorte vs. caso-controle), tipo de controles dentro do estudo de caso-controle (população-base vs. controles baseados em hospitais), localização geográfica (Europa, América, e Ásia), localização anatômica da CRC (cólon contra o cancro do recto), e subsite câncer do cólon (proximal contra o cancro do cólon distal). Além disso, nós estratificada da meta-análise de fatores de confusão potencialmente importantes e fatores de risco. Finalmente, foi realizada uma análise de sensibilidade em que um estudo em um momento foi removido eo resto analisados ​​para avaliar se os resultados poderiam ter sido afetados significativamente por um único estudo.

O viés de publicação foi avaliada através de Egger regressão linear [ ,,,0],46], os métodos de correlação de Begg [parcelas 47] e funil. A

P

-valor inferior a 0,05 para Egger de testes ou de Begg foi considerada representativa de viés significativo publicação estatística. As análises estatísticas foram realizadas com o Stata (versão 11.2; StataCorp, College Station, TX).

P

-Valores eram dois lados com um nível de significância de 0,05.

Resultados

características de estudo e avaliação da qualidade

características dos 22 incluídos os artigos são mostrado na Tabela S1. Dos 11 estudos prospectivos, seis foram realizadas nos Estados Unidos [9], [16], [21], [22], [24], [25], dois no Japão [18], [23], cada um na Coreia [14], a Europa [15], e no Canadá [19]. Coortes tamanhos variavam de 7381 [25] para 443909 [14], e o número de casos de CRC variou entre 68 [25] para 2153 [14]. As faixas mais jovens da categoria de idade da menarca variou de 10 [21] e 15 [14] anos de idade, e a mais alta variou de 14 [9], [19], [22], [24], [25] e 17 [14 ] anos de idade.

dos 11 estudos de caso-controle, quatro foram realizadas nos Estados Unidos [28], [29], [30], [33], dois na Itália [10], [ ,,,0],17], cada um no Egito [13], Netherland [12], Suécia [31], China /Estados Unidos [32], e na Grécia [11]. O número de casos de CRC incluídos nestes estudos variou de 86 [11] para 1488 [29], e do número de indivíduos de controlo variou de 123 [12] para 4297 [29]. indivíduos controle foram retiradas da população em geral em 7 estudos [12], [28], [29], [30], [31], [32], [33], os hospitais em 4 estudos [10], [11] [13], [17]. As faixas mais jovens da categoria de idade da menarca variou de 11 [10] e 13 [11], [12], [31] anos de idade, e a mais alta variou de 13 [13], [33] e 19 [32] anos de idade.

Study-específicas índices de qualidade estão resumidos nas Tabelas S2 e S3. Os índices de qualidade variou de 4 a 9, com uma pontuação média de 6,5. Os escores médios de estudos de coorte e caso-controle foi de 8 e 6, separadamente. estudos de alta qualidade (ou seja, os estudos que tiveram 7 estrelas atribuídas) incluídos 8 coorte [9], [14], [15], [18], [19], [21], [22], [23] e 3 estudos de caso-controle [12], [29], [30].

mais velho contra o mais jovem categoria de idade da menarca

os RR multivariados ajustados para cada estudo e todos os estudos combinados para o mais antigo contra mais jovens categorias de idade da menarca são mostrados na Figura 2. em um efeito aleatório meta-análise de estudos gerais, não encontramos nenhuma associação entre idade da menarca e risco de CRC (RR, 0,95; 95% CI: 0,85-1,06), com heterogeneidade significativa (

Q

= 61,03,

P Art 0,001,

I

2 = 65,6%). Além disso, também foram observados os resultados semelhantes em estudos de coorte (RR, 0,97; IC 95%: 0,90-1,04), com base em um modelo de efeito fixo e caso-controle estudos (RR, 0,95; IC 95%: 0,75-1,21), com base em um modelo de efeitos aleatórios, respectivamente (Tabela 1). Não havia nenhuma indicação de viés de publicação com o teste de Egger (

P Compra de viés = 0,456) e com o teste de Begg (

P Compra de viés = 0,167) e nenhuma assimetria foi visto nas parcelas de funil quando . inspeccionados visualmente

Squares indicam riscos relativos específicos de estudo (tamanho do quadrado reflete o peso estatístico específico do estudo); linhas horizontais indicam ICs de 95%; diamante indica a estimativa de risco relativo sumário com seu IC95%. IC: intervalo de confiança; RR: risco relativo

Subgrupo e análises de sensibilidade

Foram examinados possíveis diferenças entre as estimativas de risco por várias características do estudo.. Nós não encontrou evidência de heterogeneidade e associação significativa entre a idade da menarca e risco de CRC em estimativas combinadas pela qualidade da metodologia de estudo, avaliação da exposição, população do estudo, local do cancro anatômica e subsite câncer do cólon em que o estudo foi realizado (Tabela 1 ). Ao considerar o ajuste para possíveis fatores de confusão importantes ou fatores de risco, não foi encontrada diferença significativa entre as estimativas ajustadas e aqueles que não ajustada para o índice de massa corporal (IMC), atividade física, tabagismo, consumo de álcool, e outros fatores.

uma análise de sensibilidade omitindo um estudo de cada vez e calculando o RRS combinadas para o restante dos estudos mostraram que o estudo por Lo et al [13] influenciada substancialmente a RR combinado. Depois de excluir este único estudo, houve pouca heterogeneidade (

Q

= 32,67,

P

= 0,037,

I

2 = 38,8%), eo RR para o mais velho contra o mais novo categoria de idade da menarca foi (IC 95%: 0,85-1,01) 0,93. Quando removido três estudos em que RRS e IC 95% não foram relatados, mas calculados a partir de dados brutos, os resultados (RR, 0,98; 95% CI: 0,87-1,09) foram semelhantes

Discussão

Isso, a nosso conhecimento, é a primeira meta-análise para explorar a associação entre idade da menarca e risco de CRC. No presente estudo, verificou-se que a idade da menarca não está associado com o risco de CRC. Além disso, não houve associação entre idade da menarca e risco de CRC no subgrupo meta-análises.

Os mecanismos biológicos exatos subjacentes a associação entre idade da menarca e diminuição do risco de CRC não são totalmente compreendidas, mas certamente envolvem alterações em o metabolismo de hormônios endógenos, incluindo estrogénios, estradiol, IGFs. Idade da menarca é um indicador de não só a duração da exposição à função ovariana cíclica, mas também a mudança de hormônios sexuais entre o período da infância e adolescência. menarca precoce está associada com o início rápido de mais ciclos ovulatórios e uma tendência para manter os níveis mais elevados de estradiol fase lútea [48]. Estudos experimentais forneceram evidências de que em linhas celulares de CRC humanos, o estradiol foi mostrado activar a cascata da proteína-quinase activada por mitogénio, de uma via, que desempenha um papel fundamental na estimulação da síntese de DNA e proteínas, o que induz o crescimento e proliferação de células [49] , [50]. Além disso, o tecido CRC foi encontrada para ter os níveis mais elevados de actividade de estradiol em comparação com o tecido colorectal não maligno [51], [52], e um estudo transversal de pacientes com cancro do cólon demonstraram que o tecido de carcinoma do cólon tinha uma dupla maior nível estatisticamente significativo do total estrogênio em comparação com a mucosa do cólon normal, [53]. Por outro lado, os estrogénios, podem desempenhar um papel protector na carcinogénese colorrectal, quer indirectamente através da diminuição dos níveis circulantes de concentração de ácido biliar e regulação negativa de IGF-I ou directamente através do controlo do crescimento das células no epitélio do cólon e inibindo a proliferação de células de tumores colo-rectais pela ligação ao receptor de estrogénio [4]. Issa et al [54] demonstraram que o receptor de estrogénio pode actuar como um supressor de tumor, que a metilação dos aumentos do receptor de estrogénio com a idade em indivíduos sem tumores do cólon, mas metilação do receptor de estrogénio é quase universalmente presente em indivíduos com tumores do cólon. Mesmo que os resultados dos estudos experimentais citados anteriormente são sugestivos de uma redução no risco de CRC, a meta-análise de estudos epidemiológicos têm ainda uma evidência insuficiente para tirar conclusões definitivas sobre o assunto.

Embora nós rendeu a associação semelhante na análise de subgrupo de desenho do estudo, tipo de sujeitos de controlo em estudos de caso-controlo e avaliação da exposição, a heterogeneidade eram bastante diferentes entre analisa estes subgrupos (Tabela 1), o que pode ser explicado pela qualidade das metodologias de estudo incluído no actual estudos. Como uma meta-análise de estudos epidemiológicos, é propenso a polarização (por exemplo, recordar e viés de seleção) inerentes aos estudos originais. Os estudos de coorte são menos suscetíveis ao viés de estudos caso-controle, porque, no desenho prospectivo, informações sobre as exposições são coletadas antes do diagnóstico da doença. Em comparação com estudos de caso-controle, estudos de coorte fornecida informação mais detalhada do ajuste para fatores de confusão. controle inadequado para fatores de confusão pode influenciar os resultados em qualquer direção, ao exagero ou subestimação das estimativas de risco. Além disso, após a avaliação da qualidade destes dois tipos de estudo, estudos de caso-controle tiveram uma pontuação mais baixa média de estudos de coorte, ou seja, 6 e 8, respectivamente.

Considerando que o perfil pré-menopausa predominante do sexo feminino endógena hormonas sexuais derivados da ovários modifica o risco de fêmea CRC através do aumento da excreção de ácidos biliares e o efeito da hiperinsulinemia sobre o risco de CRC pode predominar em mulheres pós-menopáusicas com baixos níveis de hormônio sexual feminino [23], [55]. Vários estudos sugeriram que as relações entre a idade da menarca e CRC pode ser modificado pelo estado menopausa. No entanto, apenas 1 [18] e 4 [14], [18], [21], [23] incluiu estudos relataram a associação entre idade da menarca e risco de CRC em estado de pré-menopausa e pós-menopausa, respectivamente. Diante disso, estudos futuros são necessários para se concentrar sobre esta questão. Por outro lado, alguns loci genéticos foram revelados para ser associada com a idade da menarca por vários genoma estudo ampla assoscation (GWAS) [56], [57], [58], [59]. Além disso, a interação entre ambientes e fatores genéticos também tem sido considerado pela pesquisa vários [60], [61]. Portanto, estudos epidemiológicos futuros devem centrar-se sobre se fatores genéticos podem modificar a idade da menarca no desenvolvimento de CRC.

A nossa meta-análise tem vários pontos fortes. Este estudo é o grande tamanho da amostra com mais de 15,479 casos e 239,957 assuntos que devem ter fornecido poder estatístico suficiente para detectar a associação putativa entre idade da menarca e CRC. Além disso, nosso estudo é a análise estatística rigorosa, considerando uma série de subgrupos. análises de sensibilidade também foram realizados para investigar se qualquer estudo particular explicou os resultados e as conclusões ainda consistentes com os resultados globais. No entanto, várias limitações para este estudo também devem ser abordadas. Em primeiro lugar, informações sobre a idade da menarca e outras variáveis ​​reprodutivas foram baseadas em um questionário base auto-administrados ou entrevistador treinado, e nenhum estudo demonstrou uma medição repetida de que foi inicialmente respondida pelos participantes. Assim, alguns erros de classificação não diferencial de participantes era inevitável e provavelmente levaria a uma subestimação dos resultados. Em segundo lugar, uma meta-análise não é capaz de resolver problemas com fatores de confusão que poderiam ser inerentes aos estudos incluídos, que podem introduzir vieses em uma direção imprevisível. Embora a maioria dos estudos ajustados para alguns fatores de risco conhecidos para a CRC, a confusão residual ou desconhecida não pode ser excluída como uma possível explicação para os resultados observados. Mais tarde idade da menarca tende a ser associada com níveis mais baixos de IMC [62], maior prevalência de tabagismo [63], mais tarde idades na primeira beber álcool [64], e maior atividade física [65]. No entanto, embora os resultados da meta-análises de regressão indicou que o ajuste para esses fatores de confusão não era uma fonte de heterogeneidade, apenas dois estudos [9], [22] ajustado para todos os principais potenciais fatores de confusão e de risco. Última, a heterogeneidade significativa e possível viés de publicação deve ser considerada. Houve heterogeneidade significativa para todos os estudos combinados (

Q

= 61,03,

P Art 0,001,

I

2 = 65,6%) na análise dos resultados dos idade da menarca; no entanto, isso pode ser pelo menos parcialmente explicada por diferenças na qualidade do estudo, desenho do estudo, a avaliação da exposição, a população de estudo e ajuste para possíveis fatores de confusão e fatores de risco (Tabela 1). viés de publicação pode ser um problema em meta-análises de estudos publicados; no entanto, não foi encontrada evidência estatística de viés de publicação nesta meta-análise, e também não houve assimetria nas parcelas de funil quando inspeccionados visualmente.

Em resumo, os resultados desta meta-análise não fornecem nenhuma evidência de que mais tarde idade da menarca está associada a risco CRC. Dado o número limitado de estudos relataram a associação entre status de pré e pós-menopausa, coorte futuro e estudos caso-controle bem projetado deve estender esta questão.

Informações de Apoio

Tabela S1. .

Características dos estudos de idade da menarca e risco de câncer colorretal

doi: 10.1371 /journal.pone.0065645.s001

(DOC)

Tabela S2.

qualidade metodológica dos estudos prospectivos incluídos na meta-análise

doi:. 10.1371 /journal.pone.0065645.s002

(DOC)

Tabela S3.

qualidade metodológica dos estudos caso-controle incluídos na meta-análise

doi:. 10.1371 /journal.pone.0065645.s003

(DOC)