Abstract
Fundo
Estudos experimentais suportar o efeito anti-neoplásica da apo (a), mas vários estudos clínicos têm relatado resultados contraditórios. O objetivo deste estudo foi determinar se uma baixa lipoproteína (a) [Lp (a)] concentração está relacionada com a mortalidade das principais causas de morte, especialmente câncer.
Métodos
Os sujeitos eram 10,413 participantes (4.005 homens e 6.408 mulheres) de um estudo multicêntrico de base populacional coorte no Japão (O estudo de coorte Jichi Medical School). A média de idade no momento da inscrição foi de 55,0 anos, eo período de observação médio foi de 4.559 dias. À medida que a razão de risco estimada foi elevada tanto para o Lp baixa e muito alta (a) níveis, definiu-se dois (a) grupos LP: uma baixa de Lp (a), grupo [Lp (a) 80 mg /L] e um (um) grupo intermediário para maior Lp [Lp (a) ≥80]. Os participantes que morreram de neoplasias malignas (n = 316), doença cardiovascular (202), ou por outras causas (312) durante o período de observação foram examinados.
Resultados
parcelas incidência cumulativa apresentaram maior cumulativo as taxas de mortalidade para a baixa Lp (a) grupo do que para o grupo intermediário para maior Lp (a) por todas as causas, câncer e diversas as causas de mortes (p 0,001, p = 0,03 e p = 0,03, respectivamente ). Cox riscos proporcionais de análises com o sexo e idade dos participantes, índice de massa corporal, e histórias de fumar e beber como co-variáveis mostraram que uma baixa Lp (a) nível era um risco significativo para todas as causas, câncer e diversas as causas de mortes ( p 0,001, P = 0,003 e p = 0,01, respectivamente). A taxa de risco (IC 95%) [1,48, 1,15-1,92] de um Lp baixa (a) nível de mortes por câncer era quase a mesma que para um sexo masculino (1,46, 1,00-2,13).
conclusões
Este é o primeiro relatório para descrever a associação entre um (a) baixo nível de Lp e por todas as causas ou morte por câncer, apoiando o efeito anti-neoplásica de Lp (a). Outros estudos epidemiológicos são necessários para confirmar os resultados presentes
Citation:. Sawabe M, Tanaka N, Mieno MN, Ishikawa S, Kayaba K, Nakahara K-i, et al. (2012) lipoproteína de baixa (a) Concentração está associado ao câncer e mortes por todas as causas: Um Estudo de Coorte de Base Populacional (Estudo JMS Cohort). PLoS ONE 7 (4): e31954. doi: 10.1371 /journal.pone.0031954
editor: Malaga alemão, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Peru
Recebido: 06 de outubro de 2011; Aceito: 16 de janeiro de 2012; Publicação: 02 de abril de 2012
Direitos de autor: © 2012 Sawabe et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este estudo foi apoiado pelos subsídios # 10470113 para KK; # 13470096, 15390209 # e # 18390198 de SI (https://kaken.nii.ac.jp/en/) do Ministério da Educação, Cultura, Desporto, Ciência e Tecnologia do Japão. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
estudos de coorte prospectivos de grande escala e seus meta-análises, incluindo nosso estudo, demonstraram que hiperlipoproteinemia (a) é um fator de risco para doença arterial coronariana e acidente vascular cerebral [1] – [4]. Para reduzir o risco de hiperlipoproteinemia (a), o desenvolvimento da Lp (a) terapias -lowering foi prosseguida aférese, incluindo lípidos e a utilização de oligonucleótidos anti-sentido [5] -. [7]
Enquanto isso, apolipoproteína (a) [apo (a)] é uma única proteína encontrada apenas em primatas do velho mundo, incluindo seres humanos e ouriços. Apesar da associação estabelecida entre a Lp (a) e a doença cardiovascular, a função fisiológica e o metabolismo da apo (a) e a associação da apo (a) com outras doenças permanecem desconhecidos. A apo (a) gene (
LPA
) ea quota gene plasminogênio um número de domínios repetidos característicos chamado Kringle. A angiostatina, um produto de degradação de plasminogénio, exerce um efeito anti-neoplástico através da inibição da angiogénese [8]. Um estudo de fase II em angiostatina foi realizada em pacientes com cancro do pulmão de células não pequenas [9]. Como
LPA
também tem estruturas Kringle, a apo (a) pode também ter um efeito anti-neoplásica [10]. Uma proteína recombinante (LK68) de
LPA
Kringle tipo IV e V experimentalmente suprimiu o crescimento tumoral e a densidade capilar no interior dos tumores em ratos [11]. A terapia genética induzir um gene recombinante LK68 suprimiu o crescimento tumoral do carcinoma hepatocelular transplantadas em ratinhos [12] e a metástase do fígado e disseminação peritonial num modelo de cancro do cólon de murino [13], [14]. O crescimento tumoral e angiogénese também foram suprimidos em apo (a) ratinhos -transgenic [15]. Um ácido curto peptídeo de 11 aminoácidos deduzida a partir de
LPA
Kringle tipo V também teve um efeito anti-neoplásica [16]. Todos estes estudos experimentais suportam o efeito anti-neoplásica da apo (a), mas vários estudos clínicos reportaram resultados contraditórios, com a Lp soro (a) nível de ser elevados em cancro de suporte de pacientes ou não ser significativamente diferente da do controlo grupo [17] – [25]. Estes estudos clínicos, no entanto, tinha várias limitações. O número de casos de cancro foi geralmente pequena, e alguns estudos careciam de dados sobre o tipo histológico ou a fase clínica do cancro ou a presença ou ausência de metástases no fígado, o que produz a Lp (a). Não há estudos prospectivos sobre a associação entre Lp (a) e câncer foram relatados até à data.
Para testar a hipótese de que um baixo Lp (a) a concentração está relacionada com as mortes por câncer, foram analisados dados da Jichi Medical School (JMS) estudo de coorte, a, multi-center, estudo de coorte de base populacional em larga escala realizado no Japão. Para nossa surpresa, um baixo Lp (a) concentração foi associada não só com as mortes por câncer, mas também com todas as causas e variado de causa mortes. As implicações destes resultados interessantes também são discutidos neste artigo.
Métodos
Declaração de Ética
O comitê de ética Jichi Medical University aprovou o estudo, e cada sujeito desde que o seu escrito consentimento informado
o estudo de coorte JMS
o estudo de coorte JMS foi composta por 12 coortes de base populacional da Tohoku para Kyusyu regiões no Japão.; o estudo foi iniciado em 1992 para esclarecer os fatores de risco para doenças cardiovasculares e cerebrovasculares entre a população japonesa. Os residentes locais frequentam exames médicos regulares com base em um sistema de rastreio em massa jurídica foram convidados a participar do estudo de coorte JMS [26]. foram registrados um total de 12.490 habitantes entre 1992 e 1995. Estes residentes incluídos 95 participantes que não concordar com as de estudos de acompanhamento e 2 participantes que se afastaram antes do estudo de linha de base. Todos os participantes eram japoneses de acordo com as informações obtidas a partir de seus certificados de residência. Em 10.692 dos participantes (85,6%), a níveis séricos de Lp (a) nível foi medido no momento do exame da linha de base utilizando um kit de ELISA (Biopool, Uppsala, Suécia; inter-CV, 3.5) [27], [28]. O limite inferior de detecção foi de 10 mg /L, e o nível indetectável foi considerado como sendo de 5 mg /L para a análise estatística. A principal razão para a percentagem relativamente elevada (14,4%) de Lp (a) sujeitos -unmeasured foi a falta de um (a), kit de medição de Lp em algumas áreas. Não houve diferenças significativas entre a Lp (a) -unmeasured e a Lp (a) -measured sujeitos. A análise de sobrevivência, não houve diferença significativa entre os dois grupos (p = 0,66). Os sujeitos do estudo foram, em geral saudável e consistiu de 10,413 participantes, excluindo 279 participantes com história de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio ou neoplasia maligna no momento do exame inicial.
O primeiro quartil, mediana e terceiro quartil do período de observação foram 4.201 dias, 4.559 dias e 4.900 dias, respectivamente. Mais de 90% dos participantes foram acompanhados por mais de 3.837 dias.
Hábitos, história médica, e os critérios de diagnóstico da
Os hábitos e histórico médico de cada participante foram obtidos através de um questionário administrado em o momento do exame da linha de base [26]. A história de tabagismo coberta tabagismo tanto do passado e atuais. Se um participante consumiu álcool mais do que três vezes por semana, ele ou ela foi considerada como sendo um bebedor habitual. A história de beber coberto hábitos de consumo do passado e atuais. Os critérios diagnósticos para infarto do miocárdio definidos no projeto MONICA da Organização Mundial de Saúde e os critérios de diagnóstico de acidente vascular cerebral definidas pelo grupo Yanagawa para a pesquisa curso do Ministério da Saúde e Bem-Estar japonês foram adotadas.
A morte dos participantes
no geral, 830 participantes morreram durante o período de observação; a causa da morte foi obtida a partir atestado de óbito de cada participante. Os participantes morreram de neoplasias malignas (316 participantes), doença cerebrovascular (97), a doença de coração (92), doença vascular variado (13), outras doenças ou factores (311), e uma causa desconhecida (1). Os sítios primários das neoplasias malignas foram como se segue: de pulmão (59), do estômago (28), do cólon (19), do fígado (18), árvore biliar (23), pâncreas (21), órgãos hematopoiéticos (21), e outra órgãos (127).
a análise estatística
para avaliar a hipótese de que um baixo Lp (a) a concentração está relacionada com as mortes por câncer, examinamos primeiro a relação não linear possível entre a Lp ( a) nível e o tempo de sobrevivência, tais como a taxa de risco para o baixo Lp (a) concentração não paramétrica avaliada usando splines cúbicos restritas [29]. Foi utilizado o teste da razão de verossimilhança para a não-linearidade, comparando o modelo apenas com o termo linear e que, com o termos de spline cúbicos linear e. Definir a Lp (a) no limiar de 80 mg /L parecia razoável, considerando-se a curva em forma de U da razão de risco estimada versus o (a) nível de Lp mostrado na Figura 1. Com base nos resultados desta análise e considerando a razão de risco e o número de casos em cada grupo, foram definidos os dois Lp (a) grupos como se segue: a partir de Lp (a), grupo [Lp (a) 80 mg /L (25 percentil); n = 2,537], e um intermediário de Lp-a-alta (um) grupo [Lp (a) ≥80 mg /L; n = 7,876]. O teste exato de Fisher ou teste de Mann-Whitney foi utilizado para avaliar a significância estatística das diferenças nas variáveis categóricas ou variáveis contínuas, respectivamente, entre os grupos. Para cada grupo, as curvas de incidência cumulativa foram usados em um ambiente de risco concorrentes para calcular a probabilidade de doenças cardiovasculares, câncer e mortalidade diversas causas para duas Lp (a) grupos, uma vez que confirmou que as funções de risco específicas do tipo e não o foram mesma para todos os tipos de eventos (Figuras S1 e S2). O teste de cinza foi utilizado para comparações entre os grupos de incidência cumulativa [30]. A sobrevida global foi calculada pelo método de Kaplan-Meier, eo teste de log-rank foi utilizado para comparações entre os grupos de sobrevida global. A associação de Lp (a) com os resultados foi avaliada através de análises multivariadas, o uso de um multivariada Cox de riscos proporcionais de regressão para ajustar para outros resultados, bem como a utilização do modelo de riscos proporcionais de Belas e Gray para a subdistribuição de um risco competindo para outros desfechos [31]. Todos os modelos foram ajustados para idade, sexo, índice de massa corporal e tabagismo e história de consumo habituais. Para confirmar a viabilidade desta dois agrupamento de mortes por causa específica, foi realizada uma análise de riscos proporcionais de Cox da lipoproteína de soro (a) níveis divididos em quartis. Definir a Lp (a) limite a 80 mg /L parece ser razoável para mortes por causas específicas (Tabela S1). O poder da análise foi calculado com base em um teste de log-rank para detectar uma taxa de risco de 1,4 para o endpoint entre o baixo Lp (a) e o grupo intermediário para maior Lp (a) em um dois lados geral nível de significância de 5%. Permitindo uma taxa de acompanhamento de perda de-to-de menos de 1% para todos os grupos, uma potência de 98,5% foi estimado por um 12,5 anos de follow-up.
Observe uma curva em forma de U do estimado razão de risco, em particular o aumento significativo da taxa de risco para a lipoproteína (a) níveis inferiores a 80 mg /L. O valor de referência para a lipoproteína (a) foi fixado em 270 mg /L.
Todos os valores de p foram em frente e verso, e um valor de p inferior a 0,05 foi considerado significativo. A análise estatística foi realizada utilizando o sistema SAS para Windows (versão 9.1.3;. SAS Institute Inc, Cary, NC, EUA). A taxa de mortalidade cumulativa causa específica foi calculada utilizando R2.13.1.
Resultados
Serum Lp (a) nível
O (a) nível de Lp variou de 5 mg /L a 2150 mg /L e mostraram uma distribuição altamente enviesada para os níveis mais baixos. Os 25, 50 e 75º percentis foram de 80, 150 e 270 mg /L, respectivamente. A Lp transformou-log (a) valores seguiram uma distribuição normal (p 0,05).
Como mencionado na seção Métodos, foi avaliada a relação não linear entre o (a) nível de Lp e o tempo de sobrevivência . A Figura 1 mostra uma curva em forma de U para a razão de risco estimada contra o (a) nível de Lp; a razão de risco diminuiu gradualmente com o (a) nível de Lp 0-270 mg /L e aumentaram acentuadamente depois. A forma das curvas não depende do sexo, e os Lp (a) limites para ambos os sexos foram os mesmos que para todos os participantes.
A tabela 1 resume os dados de referência dos sujeitos de acordo com dois Lp grupos (a). A baixa Lp (a) grupo foi caracterizado por uma predominância do sexo masculino; uma idade mais jovem no momento da inscrição; hábitos de fumar e beber álcool mais frequentes; uma altura, peso e índice de massa corporal maior; um maior nível de colesterol total; e um nível de triglicéridos inferior.
Não-paramétrico de análise de sobrevivência
A análise de sobrevivência mostrou taxas de mortalidade mais elevadas cumulativas para a baixa Lp (a) grupo do que para o intermediário para maior Lp (a ) de grupo para todas as causas de morte, morte por cancro, e variado-causa de morte, tal como mostrado na Figura 2. Os sujeitos foram divididos em três Lp (a) grupos: um baixo Lp (a), grupo [Lp (a) 80 mg /L (percentil 25); n = 2,537], uma (um) grupo Lp intermediário [80≤Lp (a) 550 mg /L (percentil 95); n = 7,332], e uma muito elevada de Lp (a), grupo [Lp (a) ≥550 mg /L; n = 544]. A taxa de mortalidade cumulativa do muito elevados de Lp (a), grupo não foi maior do que a do intermediário Lp (a) para todas as causas ou quaisquer mortes por causas específicas (Figura S3).
As taxas de mortalidade cumulativa de a partir de Lp (a), grupo foram significativamente maiores do que os do grupo intermediário-se elevados de Lp (a) para todas as causas, cancro, e variado as causas.
Além disso, nós Estima as curvas de sobrevivência das mortes por câncer primário específica do local (Figura S4). No grupo de baixo de Lp (a), as taxas de mortalidade cumulativa foram significativamente mais elevado para a morte do cancro do fígado (n = 18). As taxas de mortalidade cumulativos não foram significativamente diferentes entre os (a) grupos de baixa e intermediários para maior Lp para mortes causadas por cânceres do sistema digestivo, excluindo o cancro do fígado (n = 104), cancro do pulmão (n = 59), e de outros cancros ( n = 135).
Cox riscos proporcionais de análise
a Tabela 2 mostra os resultados da análise de riscos proporcionais. Um baixo Lp (a) nível foi um fator de risco significativo para todas as causas (p 0,001), as mortes por câncer (p = 0,003), e diversos de causa mortes (p = 0,01). A taxa de risco (IC 95%), 1,48 (1,15-1,92), para uma baixa de Lp (a) nível de mortes por cancro era quase o mesmo que o (1,46, 1,00-2,13) para um sexo masculino. Uma análise específica do género não apresentaram diferenças significativas no número de mortes por todas as causas ou causas específicas de mortes entre os sexos (Tabela S2). Nós também estimou o risco de um (a) baixo nível de Lp para cada site primário de malignidade (Tabela S3). Um baixo Lp (a) nível foi um fator de risco significativo para câncer de fígado e câncer do sistema digestivo. A taxa de risco era muito alto (5,23; 95% CI, 2,01-13,6) de morte por câncer de fígado. Um baixo nível de Lp (a) não foi um fator de risco significativo para morte por câncer de pulmão ou de outros tipos de câncer. Para excluir a possibilidade de causalidade reversa, 20 sujeitos com cirrose hepática (n = 2) ou do cancro do fígado (n = 18) foram excluídos os sujeitos. Uma análise de riscos proporcionais de Cox posterior mostrou resultados semelhantes: a taxa de risco (IC 95%) de um Lp baixa (a) nível de morte por câncer foi de 1,35 (1,03-1,77), p = 0,03. Se os 91 indivíduos que morreram dentro de dois anos após o registro foram excluídos os assuntos, foram obtidos resultados semelhantes: a taxa de risco de todas as causas de morte foi de 1,43 (IC 95%, 1,21-1,70; p 0,0001). Quando os indivíduos foram divididos em três Lp (a) grupos, um nível muito elevado de Lp (a) nível não era um fator de risco para todas as causas ou quaisquer mortes por causas específicas (Tabela S4).
discussão
O presente estudo mostrou que um baixo Lp (a) nível foi um fator de risco para todas as causas, câncer e diversas as causas de mortes. Este é o primeiro relatório que descreve o significado clínico e epidemiológico de um (a) baixa concentração de Lp. Uma vez que nenhuma definição de um (a) a concentração baixa de Lp, de outra forma descrito como hipolipoproteinemia (a), existe, nós definimos um (a) nível de Lp de menos do que 80 mg /L como um baixo Lp (a) concentração no presente estudo. Mais estudos de validação são necessários para determinar o limiar de hipolipoproteinemia (a) em outras populações.
Lp (a) e por todas as causas /mortes cardiovasculares
Embora hiperlipoproteinemia (a) é um risco estabelecido fator para o aparecimento da doença aterosclerótica, doença arterial especialmente coronária e acidente vascular cerebral [1] – [4], poucos relatos têm discutido as associações entre hiperlipoproteinemia (a) e por todas as causas ou mortes cardiovasculares [32] – [34]. Uma meta-análise de vários estudos prospectivos de longo prazo de indivíduos caucasianos revelou que hiperlipoproteinemia (a) é um fator de risco para mortes coronárias, mas não para as mortes por câncer ou mortes não vasculares além do câncer [33]. O Chin-Shan estudo mostrou que hiperlipoproteinemia (a) era um risco para todas as causas de mortes em uma análise univariada, mas não em uma análise multivariada [34]. O presente estudo mostrou que tanto a um (a) nível muito alto Lp baixo e são fatores de risco para todas as causas. No entanto, não há estudos de coorte sobre hipolipoproteinemia (a) tenham sido publicados até à data.
Lp (a) e longevidade
Vários relatórios sobre a associação entre Lp (a) e longevidade foram feitas. Considerando o risco cardiovascular associado com hiperlipoproteinemia (a), os indivíduos muito idosos foram inicialmente previsto para ter um (a) baixo nível de Lp. No entanto, vários estudos têm repetidamente relataram a presença de alta Lp (a) níveis entre os centenários [35] – [37]. Estes relatórios são consistentes com nosso resultado que um baixo Lp (a) nível foi um fator de risco para todas as causas de morte.
Uma vez que um estado inflamatório crônico persiste em pessoas idosas por causa da aparência de autoimunidade e inflamação crônica as vias respiratórias e urinárias superiores, e assim por diante, os níveis de marcadores de inflamação, tais como a PCR, IL6, TNF e são susceptíveis de ser elevada [35], [38]. Tal como a Lp (a) é um reagente de fase aguda [39], a elevados de Lp (a) no nível observado centenários pode ser atribuída a inflamação crónica associada à idade.
Lp (a) e as mortes de cancro
Como um efeito anti-neoplásica da apo (a) foi sugerido, vários estudos de caso-controle têm sido realizados sobre a associação entre o (a) nível e câncer de Lp. Os doentes com cancro da mama ou do pulmão exibem elevados de Lp (a) os níveis de [17] – [20], enquanto que a Lp (a) nível era relativamente baixa em pacientes com carcinoma hepatocelular [21,22]. Não houve diferenças significativas no (a) nível de Lp foram relatados em pacientes com câncer de próstata, câncer de ovário, ou linfoma linfoblástica aguda [23] – [25]. O presente estudo mostra o risco independente associado com um (a) baixo nível de Lp de mortes por câncer é compatível com estudos experimentais anteriores.
Um baixo Lp (a) nível foi correlacionada com as taxas mais elevadas de mortalidade cumulativa de câncer de fígado em este estudo. estudos retrospectivos de indivíduos que tenham recebido uma transfusão de sangue vírus da hepatite C-contaminados têm mostrado que a cirrose hepática e câncer de fígado é provável que ocorram cerca de 20 e 30 anos após a transfusão, respectivamente [40]. Cerca de 90% dos casos de cancro do fígado no Japão estão relacionadas com a infecção com o vírus da hepatite C ou B [41]. A cirrose hepática associada com o cancro do fígado pode reduzir a Lp (a) nível como um resultado de uma disfunção do fígado. Assim, causalidade reversa pode explicar alguma porção dos resultados; no entanto, um baixo Lp (a) nível ainda era um risco para todas as causas, câncer ou variado de causa mortes, mesmo após a exclusão de indivíduos com câncer de fígado ou cirrose hepática ou a exclusão de indivíduos que morreram no prazo de dois anos de registro. No geral, nós assumimos que a possibilidade de causalidade reversa não era grande.
Lp (a), variado-causam mortes e inflamação
A associação entre a Lp baixa (a) nível e variado mortes -cause foi um resultado inesperado. A causa mais comum de diversas as causas de mortes foi a doença inflamatória, incluindo pneumonia. Existe pouca informação sobre a associação entre o (a) nível e inflamação Lp.
Lp (a) é um reagente de fase aguda [39]. Os Lp (a) nível aumenta em aproximadamente duas vezes o nível basal e picos em 11 dias após um enfarte agudo do miocárdio ou em sete dias após uma operação, em seguida, retorna ao nível basal após um mês [39]. Em comparação com outros reagentes da fase aguda, tais como a PCR, glicoproteína α1-ácido, α1-antitripsina, ou haptoglobina, o pico no (a) nível de LP é retardada, o que sugere que a Lp (a) podem desempenhar um papel na redução da inflamação ou promover reparação de tecidos. Tal como a apo (a) está imunolocalizada em vasos sanguíneos pequenos em feridas [39], [42], que pode ser relacionada à cicatrização [43]. Um modelo de peritonite experimental com a apo (a) ratinhos transgénicos mostraram que a apo (a), suprimiu a resposta inflamatória através da inibição do recrutamento de neutrófilos, o que sugere que a apo (a) é um supressor específico de células da resposta inflamatória [44]. Um estudo clínico de enfarte do miocárdio relatado que hiperlipoproteinemia (a), foi associada com uma diminuição da circulação colateral coronária [45]. Assim, de Lp (a), também podem suprimir a angiogénese em casos com inflamação. Todos estes relatórios suportam o papel da Lp (a) na reparação do tecido e a supressão da inflamação em excesso através da inibição da angiogénese ou o recrutamento de neutrófilos. Este efeito anti-inflamatório e-reparação ferida da Lp (a) está em linha com os nossos resultados sobre a associação significativa entre um baixo Lp (a) nível e variado de causa mortes. Em qualquer caso, pouco se sabe sobre a relação entre Lp (a) e inflamação, e estudos experimentais futuros são necessários.
As limitações deste estudo
A contribuição da Lp (a) para cardiovascular doenças difere entre as raças [46], [47], mas a estratificação foi de preocupação mínima no presente estudo, pois todos os sujeitos eram japoneses.
Embora a análise do baixo Lp (a) concentração teve um estatístico suficiente poder, o número relativamente pequeno de mortes (1.072 participantes) entre os sujeitos pareciam limitar o poder estatístico para detectar a taxa de risco muito alto Lp (a) concentração ou mortes por câncer site-specific primários.
Desde soro Lp níveis (a) não são significativamente afetados por fatores externos, como a nutrição, tabagismo, status de beber, ou o uso de drogas [48] e são conhecidos por permanecem inalteradas durante longos períodos da vida (12 anos ou mais de 20 anos ) [33, 49], assumimos que a Lp (a) dados medidos no exame inicial seria representante da Lp (a) ao longo do estudo.
Conclusões
Este é o primeiro relatório sobre a importância epidemiológica de um (a) baixo nível de Lp por todas as causas ou câncer mortes. Outros estudos epidemiológicos são necessários para confirmar nossos resultados. O presente estudo parece apoiar um efeito anti-neoplásica da apo (a).
Informações de Apoio
Figura S1.
gráfico log-log de sobrevivência para três causas de morte. As curvas para mortes por doenças cardiovasculares e diversos de causa mortes são muito mais elevados do que para as mortes por câncer quando o tempo de observação é relativamente curto (morte precoce); no entanto, não surpreendentemente, a curva de mortes por câncer torna-se maior do que as outras duas curvas durante anos posteriores. A aproximação dos três curvas durante os últimos anos fornece a evidência contra a hipótese de proporcionalidade
doi:. 10.1371 /journal.pone.0031954.s001
(PPTX)
Figura S2.
Smoothed perigos funções com Kernel suavização entre três causas de morte. As funções de perigo suavizadas para mortes diversas causas e mortes cardiovasculares são semelhantes; no entanto, essa semelhança é perdido em oito para nove anos após o registo. O forte aumento do risco para diversas as causas de mortes depois de oito para nove anos sem dúvida poderia ser desconsiderado, pois os erros padrão aumentar para tempos de observação posteriores. Como esperado, o risco para mortes por câncer é muito maior do que para as mortes cardiovasculares, e aumenta gradualmente com o tempo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0031954.s002
(PPTX)
Figura S3.
taxas de mortalidade cumulativa para todas as causas e as mortes por causas específicas entre os três níveis de lipoproteína (a) [Lp (a)] grupos. As taxas de mortalidade cumulativa de (a) o grupo de baixa Lp são significativamente mais elevados do que aqueles da Lp intermediário (um) grupo para todas as causas, cancro, e variado as causas. A taxa de mortalidade cumulativa do muito elevados de Lp (a) grupo é não maior do que a da Lp intermediário (um)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0031954.s003
(PPTX)
figura S4.
taxas de mortalidade cumulativa para site-specific mortes por câncer primários entre os dois (a) [Lp (a)] grupos de lipoproteína. A taxa de mortalidade cumulativa do baixo de Lp (a), grupo [Lp (a) 80 mg /L] é significativamente maior do que a da Lp intermediário para maior (um) grupo [Lp (a) ≥80 mg /L] no câncer de fígado e causas não cancerosas
doi:. 10.1371 /journal.pone.0031954.s004
(PPTX)
Tabela S1.
Cox análise de risco proporcional da lipoproteína de soro (a) níveis de causar específicos de mortes.
doi: 10.1371 /journal.pone.0031954.s005
(DOC)
Tabela S2.
Cox análise de risco proporcional específica do género nas baixo lipoproteinemia (a) para todas as causas e causar específicos de mortes.
doi: 10.1371 /journal.pone.0031954.s006
(DOC)
Tabela S3.
Cox análise de risco proporcional de baixo lipoproteinemia (a) para mortes por câncer site-specific primários.
doi: 10.1371 /journal.pone.0031954.s007
(DOC)
Tabela S4.
Cox análise de risco proporcional de lipoproteinemia (a) para todas as causas e por causa específica mortes [três fileiras de lipoproteinemia (a)].
doi: 10.1371 /journal.pone.0031954.s008
(DOC)