Abstract

Fundo

Pacientes com múltiplos pólipos serrilhados estão em um aumento risco de desenvolver cancro colorectal (CRC). Relatórios recentes têm relacionado o consumo de cigarros com o subconjunto de CRC que se desenvolve a partir de pólipos serrilhados. O objetivo deste trabalho, portanto, foi investigar a associação entre tabagismo e o risco de CRC em pacientes genética de alto risco clínicas apresentando múltiplos pólipos serrilhados.

métodos e resultados

Foram identificados 151 Caucasiano indivíduos com múltiplos pólipos serrilhados, incluindo, pelo menos, 5 fora do recto, e os pacientes classificados em não-fumantes, fumantes atuais ou antigos no momento do diagnóstico inicial de polipose. Os casos foram indivíduos com múltiplos pólipos serrilhados que se apresentaram com CRC. Os controles foram indivíduos com múltiplos pólipos serrilhados e sem CRC. regressão logística multivariada foi realizada para estimar associações entre tabagismo e CRC com ajuste para idade na primeira apresentação, sexo e adenomas tradicional co-existente, uma característica que tem sido consistentemente associada com o risco de CRC em pacientes com múltiplos pólipos serrilhados. CRC estava presente em 56 (37%) indivíduos na apresentação. Pacientes com pelo menos um adenoma foram 4 vezes mais propensos a apresentar com CRC comparados aos pacientes sem adenomas (OR = 4,09; IC 95% 1,27 a 13,14; P = 0,02). Para as mulheres, as chances de CRC diminuiu 90% em fumantes atuais, em comparação com não fumantes (OR = 0,10; IC 95% 0,02 a 0,47; P = 0,004) após o ajuste para idade e adenomas. Para os homens, não houve relação entre o tabagismo atual e CRC. Não houve evidência estatística de uma associação entre o ex-fumadores e CRC para ambos os sexos.

Conclusão

A diminuição chances de CRC foi identificado em mulheres com múltiplos pólipos serrilhados que atualmente fumam, independentemente da idade e a presença de um adenoma tradicional. As investigações sobre a base biológica para essas observações pode levar a terapias não-relacionados-fumadores sendo desenvolvido para diminuir o risco de CRC e colectomia nestes pacientes

Citation:. Buchanan DD, doce K, Drini M, Jenkins MA , Win AK, Inglês DR, et al. Fatores (2010) risco de câncer colorretal em pacientes com múltiplos pólipos serrilhados: Estudo transversal série de casos de Genética Clínica. PLoS ONE 5 (7): e11636. doi: 10.1371 /journal.pone.0011636

editor: Syed A. Aziz, Health Canada, Canadá |

Recebido: 30 de maio de 2010; Aceito: 15 de junho de 2010; Publicação: 16 de julho de 2010

Direitos de autor: © 2010 Buchanan et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiada por doações do Cancer Council Queensland, a Fundação Hicks em Victoria, e do Instituto Nacional do Câncer através 1R01CA123010 (Genética da serrilhada Neoplasia) e RFA # CA-95-011, através de acordos de cooperação com a colorectal Cancer Registry Família Australasian (U01 CA097735 ). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Familial câncer colorretal não-sindrômica (CRC) constitui um dos grupos mais difíceis e diversos pacientes encontrados em uma clínica de genética, sem mutação germinativa aparente, um modo muitas vezes indeterminant de herança, e as perguntas que surgirem como gerenciar os probandos, e como identificar quais os membros da família também estão em risco de CRC. Uma tal condição é a síndrome da polipose hiperplásica (HPS), a polipose colorretal, de etiologia desconhecida, caracterizada pelo desenvolvimento de múltiplos pólipos serrilhados no intestino grosso. Esforços para definir o limite clínico do HPS têm sido dificultados pela heterogeneidade do fenótipo, com uma vasta gama de número de pólipos, tamanhos [1], subtipos histológicos [2], e diferentes distribuições no cólon levando a um conjunto de critérios de reconhecimento que são necessariamente rigorosa mas que pode excluir um número significativo de casos de alto risco [3]. O significado clínico HPS é que ele está associado a um aumento do risco pessoal e familiar de CRC [4], [5], [6], [7], e os cancros extra-colônicas na família mais ampla definição [8].

Cerca de 10 anos atrás, Rashid

et al

sugeriu que existem

, pelo menos

dois subtipos fenotípicos de HPS. O primeiro demonstra numerosos pólipos hiperplásicos que pode ou não pode ser grande, e tais pacientes também foram descritos na série por Williams et ai [9] e Ferrandez et al [10]. Um fenótipo alternativo de HPS demonstra menos pólipos do que o descrito acima, todavia, inclui uma diversidade de tipos de pólipos incluindo pólipos comuns hiperplásicas, adenomas serrilhadas, adenomas serrilhadas sésseis, adenomas tradicionais, e pólipos com elementos mistos [1], [11]. Esta segunda fenótipo de HPS é relatada como sendo mais provável que têm pólipos com diâmetros superiores a 1 centímetro, alterações displásicas, para envolver o cólon proximal e para ser associada com a presença de CRC [6]. Apesar disso, a estimativa de risco de CRC em pacientes individuais com HPS permanece problemático [12], [13]. Que existem pelo menos duas formas de HPS foi também sugeridos por outros [14]. As razões para esta dicotomia fenotípica Atualmente desconhecida, mas pode envolver origens genéticas e modificadores ambientais.

Um modificador ambiental pode ser tabagismo. A relação entre neoplasia serrilhada e tabagismo foi examinado em uma série de estudos de base populacional [15], e evidência de uma associação surgiu para ambos precursor e lesões malignas na via serrilhada [16], [17], [18] , [19], [20], [21]. Vários estudos independentes mostraram um padrão idêntico de estimativas de risco mais elevado para serrilhada (hiperplasia) pólipos do que para adenomas [16], [17], [19] em longo prazo e fumantes atuais. foram observados os maiores riscos de todos quando ambos os adenomas e pólipos serrilhados estavam presentes [16], [17], [19]. Em uma meta-análise de fatores de risco para pólipos serrilhados, lesões comuns e avançados foram significativamente associados com o fumo de cigarro atual [22]. Coerente com isso, vários estudos de base populacional têm demonstrado que o subconjunto CRC com a assinatura molecular de neoplasia serrilhada, ou seja somática

BRAF

mutação, CpG Ilha Methylator Fenótipo (CIMP) e instabilidade de microssatélites (MSI) tem a maior associação com o tabagismo [23] [18], [20]. Tendo em conta estes resultados, os autores têm explorado os efeitos do tabagismo sobre o fenótipo e risco de CRC em uma grande série de pacientes de alto risco com múltiplos pólipos serrilhados presentes genética clínicas. Este estudo apresentou uma oportunidade para determinar se o tabagismo contribuiu para o aumento do risco de CRC nestes pacientes.

Métodos

Este estudo transversal compreendeu 151 pacientes caucasianos com múltiplos pólipos serrilhados (com pelo Pelo menos 5 ocorridos fora do reto) recrutados a partir da genética clínicas na Austrália e Nova Zelândia (n = 139) e América do Norte (n = 12), independentemente da história familiar de pólipos e câncer. Isto foi feito a fim de orientar os pacientes de alto risco com maior probabilidade de estar predispostos a pólipos serrilhados, limitando simultaneamente as possibilidades de recrutamento de pacientes com pólipos serrilhados distais de início tardio comuns. Quarenta e um pacientes da Austrália eram participantes do Colon Registro Familiar Câncer (Colon CFR) [24], 39 eram do Royal Melbourne Hospital Estudo Hyperplastic polipose [25], eo saldo de participantes foram incluídos nos Genética da serrilhada Neoplasia ( GSN) estudo (https://gsn.qimr.edu.au/index.html) através Cancer Care Ontario, Ohio State University Medical Center, os Combinadas Genética Clínica de Austrália e do Registro de Câncer Familial GI da Nova Zelândia. Trinta e seis pacientes da Austrália, e 8 da América do Norte têm sido relatados anteriormente [25], [26]. Os pacientes assinaram termo de consentimento para participar da pesquisa eo estudo foi aprovado pelo HREC de Queensland Institute of Medical Research sob a Genética do serrilhada Projeto Neoplasia (QIMR HREC Protocolo P912).

Definições

o uso do termo

serrilhada pólipo

no presente relatório engloba qualquer pólipo com a arquitetura glandular serrilhada [27], e inclui hiperplasia ou pólipos metaplásicas, adenoma serrilhado, adenoma serrilhado sésseis e pólipos mistos. Mínima indicada contagem pólipo foi obtido a partir de registros de pacientes em 120 indivíduos e nos restantes 31 indivíduos, polipose foi descrito como numerosos (n = 2), prolífico (n = 1) ou múltiplos sugerindo polipose hiperplásica e levando encaminhamento para uma clínica de genética (n = 28). Polipose foi categorizada em dois grupos, onde contagem pólipo era conhecido; moderada (5-79 pólipos) e denso (≥80 pólipos) [28], e para aquelas que preenchem OMS HPS critério 3 ( 30 pólipos por todo o cólon) e aqueles com contagens de pólipos entre 5 e 30 [3]. status de tabagismo de pacientes

no momento da

diagnóstico inicial com polipose foi categorizada em 3 grupos; Nunca, antigos e actuais fumadores. Os casos foram indivíduos com múltiplos pólipos serrilhados que apresentavam pelo menos uma CRC no momento do diagnóstico inicial com polipose. Os controles foram indivíduos com múltiplos pólipos serrilhados que não desenvolveram CRC no momento do diagnóstico inicial com polipose. pacientes índices foram os que apresentaram independente de outros membros da família, e os casos de triagem foram diagnosticados posteriormente a um caso índice em suas respectivas famílias.

pólipos e câncer

avaliação Patologia de pólipos foi realizada por uma patologista gastrointestinal especialista (NIW). Vinte e oito CRC estavam disponíveis para análise e submetido a um

BRAF

teste de mutação somática V600E como segue. O somática T A mutação no nucleótido 1799 causando a mutação V600E no gene BRAF foi determinada utilizando um ensaio de PCR específica do alelo fluorescente. Resumidamente, 20-50ng de ADN, extraiu-se a partir de tecido de tumor embebido em parafina fixado em formalina, foi amplificado numa reacção de 25 ul contendo 100 nM de cada alelo primers específicos marcados com diferentes fluoróforos (iniciador mutante (F1): 6-FAM-5 ‘ CAGTGATTTTGGTCTAGCTTCAGA-3 ‘iniciador Tipo selvagem (F2): NED – 5′-TGATTTTGGTCTAGCTACAGT-3′ e um iniciador reverso comum (iniciador inverso (REV): 5’-CTCAATTCTTACCATCCACAAAATG-3 ‘), juntamente com 2.5units de polimerase Taq (Eppendorf ), 1 × tampão e 200 uM de dNTPs. As condições de ciclo consistiu de uma desnaturação inicial de 95 ° C durante 2 min, seguido de 35 ciclos de 94 ° C durante 30 seg, 59 ° C durante 30 seg e 65 ° C durante 30 segundos, em seguida, uma extensão final de 65 ° C durante 10 minutos. Depois de 1 ul de amplificação do produto de PCR foi adicionada a uma mistura de 8.7μl Hidi formamida e ROX Genescan 500 marcador de tamanho (Applied Biosystems, Foster City, CA). o iniciador de alelo mutante (A1799) gerado um PCR produto de 97bp, 3BP maior do que o produto de PCR de tipo selvagem, após a separação num analisador genético ABI 3100. GeneMarker software (SoftGenetics) foi utilizado para identificar o tamanho e diferente de alelos fluorescente produtos de PCR. Os controlos positivos e negativos foram executados em cada experimento e 10% das amostras foram replicadas com 100% de concordância.

Análise Estatística

regressão logística foram realizadas para estimar odds ratio (OR) e 95% de confiança intervalos (95% IC) para as associações entre variáveis ​​de previsão e CRC. Os pacientes com dados ausentes foram excluídas das análises. Para estimar o efeito independente do tabagismo sobre o risco de CRC, foram utilizados modelos de regressão logística multivariada ajustados para outras variáveis, incluindo idade no momento do diagnóstico, sexo e presença de adenomas tradicionais. Nós também testamos para interações entre sexo e tabagismo cigarro em associação com CRC. A associação entre tabagismo e CRC foi estimado separadamente para homens e mulheres. Todos os modelos de regressão foram comparados usando o Critério de Bayesian Informação [29], [30]

Todos os testes estatísticos foram em frente e verso e

P

-valor. 0,05 foi considerado como um nível significativo em dados estatísticos para rejeitar a hipótese nula. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando Stata 10.0 [31].

Resultados

Nesta análise, um total de 151 pacientes diagnosticados com múltiplos pólipos serrilhados foram recrutados a partir de Austrália (n = 89), Nova Zelândia (n = 50), Ohio, EUA (N = 11) e no Canadá (n = 1). CRC foi diagnosticada em 57 (38%) indivíduos na apresentação. A freqüência de pacientes de Australasia apresentam com CRC (37%) não foi diferente significativamente da América do Norte (42%) (

P

= 0,8). As características basais dos pacientes do estudo são apresentados na Tabela 1.

De todos os participantes, 33% (30/90) do sexo feminino e 43% (26/61) dos pacientes do sexo masculino apresentaram com pelo menos um CRC. A média de idade no momento do diagnóstico de casos de polipose com CRC foi de 52 (desvio padrão, DP 15) anos variando de 18 a 85 anos, enquanto a média de idade no momento do diagnóstico da polipose nos controles (sem CRC) foi de 46 (DP 15) anos variando de 16 a 76 anos (

P

= 0,033). Onde local era conhecido, 62% (33/53) dos CRC ocorreu no cólon proximal (

P

0,001). câncer proximal foi menos frequente em doentes com menos de 50 (8/21 ou 38%) em comparação com pacientes com idade acima de 50 anos (25/32 ou 78%) (OR = 0,17; IC 95% 0,05 a 0,58;

P

= 0,005). Não houve diferença significativa entre os sexos no que diz respeito à localização da CDC (

P

= 0,48). Onze dos vinte e oito casos de CCR (39%) testou positivo para somática

BRAF

mutação e todos os 11 estavam localizados no cólon proximal. Pacientes com CRC teve significativamente maiores contagens de pólipos relatados (58, SD 55) do que aqueles sem CRC (32, SD 24) (

P

= 0,002).

Um total de 140 pacientes tiveram

pelo menos um pólipo

relatado como um adenoma. Destes, 49 (45%) indivíduos tinham CRC. Os pacientes com adenomas colorretais tinham quatro vezes mais probabilidade de serem diagnosticados com CRC em comparação com pacientes sem adenomas (OR = 4,09; IC 1,27 95% a 13.14;

P

= 0,02) após ajuste para idade, sexo e tabagismo (Mesa 2). Pacientes com polipose densa (≥80 pólipos) tinha 5 vezes maior probabilidade de CRC em comparação com aqueles com polipose moderada (5-79 pólipos) (OR = 4,31; IC 95% 1,74 a 16,24;

P

= 0,003) . Da mesma forma os doentes que cumpriram critério da OMS HPS 3 eram três vezes mais propensos a ter CRC em comparação com aqueles que não o fizeram (OR = 2,63; IC 95% 1,15 a 6,00;

P

= 0,02). Não encontramos nenhuma evidência estatística para maior chance de CRC em pacientes com pólipos serrilhados avançados (a maioria dos quais eram sésseis não displásicos adenomas serrilhadas) em comparação com aqueles sem (OR ajustado = 1,15; IC 95% 0,47 a 2,78;

P

= 0,76). Todas as associações (RUP) foram ajustados para idade, sexo e tabagismo (não mostrado nas tabelas).

dos pacientes diagnosticados com CRC, 26 (47%) pacientes não tinham história de tabagismo, enquanto 19 (34%) e 10 (20%) pacientes eram antigos e atuais fumantes respectivamente. Chances de CRC para ex-fumantes não foi estatisticamente diferente em comparação com não fumantes (OR = 0,71; IC 95% 0,29 a 1,77;

P

= 0,46) após o ajuste para idade, sexo e adenomas. Além disso, não houve diferença estatística na exposição média pacote anos entre pacientes com e sem CRC (média de anos-maço 13,9 vs 14;

P

= 0,95). Não foram encontradas diferenças significativas na contagem de pólipos entre fumantes e ex-fumantes para tanto machos (média de contagem de pólipo 49 vs 41;

P

= 0,46) ou mulheres (41 vs 45;

P

= 0,74), e entre fumantes e não fumantes tanto para machos (média de contagem de pólipo 49 vs 38;

P

= 0,36) ou mulheres (41 vs 37;.

P

= 0,84)

Os fumantes eram em 65% diminuiu chances de CRC comparação com não fumantes (OR = 0,35; IC 95% 0,14-0,88;

P

= 0,03) após o ajuste para idade, sexo e adenomas. Para as mulheres, as chances de CRC diminuiu 90% em fumantes atuais em comparação com não fumantes (OR = 0,10; IC 95% 0,02 a 0,47;

P

= 0,004) após o ajuste para idade e adenomas. Para os homens, não houve evidência estatística para uma associação entre o tabagismo atual e CRC (Tabela 3). A associação entre tabagismo atual e CRC para os casos de HPS masculino e feminino foi estatisticamente diferente (Interação entre tabagismo e sexo;

P

= 0,02). De todos os pacientes do estudo, 113/151 (75%) eram pacientes de índice (aqueles que representam o diagnóstico inicial em cada família). Quando a análise foi confinada a pacientes de índice, foi observado o mesmo padrão de diminuição do risco no sexo feminino (OR = 0,11; IC 95% 0,02 a 0,62;

P

= 0,01). Um diagrama esquemático da relação entre tabagismo no momento do diagnóstico e apresentar com uma CRC é mostrada na Figura 1, e detalhes de todas as pacientes do sexo feminino no estudo são apresentados na Tabela S1.

Discussão

Nesta série transversal de pacientes de alto risco com múltiplos pólipos serrilhados, que têm demonstrado que o risco de CRC é aumentada na presença de um adenoma síncrono, e diminuição em fêmeas que são fumadores actuais, independentemente de idade. Em contraste, uma associação positiva entre tabagismo e neoplasia colorretal tem sido consistentemente relatados. Vários relatórios preliminares e meta-análises têm demonstrado que a longo prazo ea exposição atual à fumaça do cigarro é significativamente associada com o câncer colorretal e de suas lesões precursoras [16], [18], [19], [20], [21], [ ,,,0],22], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43] , [44], [45], [46], [47], [48]. A evidência sobre lesões precursoras é particularmente forte. Em uma meta-análise de 42 estudos independentes, o tabagismo foi significativamente associada com pólipos adenomatosos com um OR de 2,14 (IC 95% 1,86-2,46). As estimativas de risco foram maiores nos estudos em que a população de controlo tinham sido submetidos a colonoscopia [34], apoiando assim uma hipótese anteriormente proposto por Terry e Neugut [49] que os controles precisam ser selecionados, a fim de que seja possível obter um estimativa de risco mais precisa. Quando pólipos serrilhados são examinados, as estimativas de risco mais elevados do que para os adenomas são obtidos, e mais novo são as estimativas de risco de pacientes com ambos os pólipos serrilhados

e

adenomas [16], [17], [19].

quando a associação entre tabagismo e câncer colorretal é analisado, as estimativas de risco são reduzidos comparados com os obtidos quando se estuda pólipos, um fenômeno conhecido como

o paradoxo de fumar

. Duas razões para isso têm sido propostas. Em primeiro lugar que o efeito do tabagismo sobre pólipos pode ser maior em lesões pequenas, com pouco potencial de malignidade, e em segundo lugar que pode ser necessário um período mais longo de latência do que a duração de muitos estudos de coorte para fumar para exercer seus efeitos [34]. Embora ambas estas razões são susceptíveis de contribuir para o paradoxo de fumar, o trabalho recente sobre a sub-tipagem molecular tem demonstrado que o tabagismo está associado com o subconjunto de cânceres colorretais que abrigam uma mutação somática em

BRAF

[18] , e isso também pode contribuir para o efeito de diluição aparente do tabagismo sobre o cancro colorectal como

BRAF

cancros -mutated compreendem apenas 10% do total. Onde CRC estavam ligados a somática

BRAF

mutação, o risco foi associado com o tabagismo a longo prazo [18].

Apesar desta evidência, órgãos de governar de saúde internacionais, como o cargo de os EUA Surgeon general e a Agência Internacional de Investigação do Cancro (IARC) têm considerado essa evidência suficiente para estabelecer a causalidade [32]. A principal razão para isso é que os resultados podem ser confundidos por fatores associados tanto com o tabagismo e cancro colo-rectal, tais como atividade física [50], o consumo de álcool [51], e da dieta [52]. Um relatório recente no entanto abordadas ambos múltiplos factores de risco e de longo tempo de tabagismo no estudo de um grande grupo de pacientes em que a duração média do tabagismo foi de 44 anos. Os resultados confirmaram que a longo prazo de fumar apresentou o maior risco para o cancro colorectal, mesmo após o ajuste para vários co-variáveis ​​conhecidas para afetar o risco [32].

Tendo em conta os resultados consistentes de vários relatórios que a corrente o tabagismo aumenta o risco de pólipos serrilhados, e a associação significativa entre tabagismo e câncer colorretal que se desenvolve através da via serrilhada, estudamos um grupo de pacientes de alto risco predispostos a desenvolver múltiplos pólipos serrilhados, com vista a explorar a influência do fumo sobre o aumento do risco CRC presente em este grupo de doentes. Nossos resultados sugerem que, em doentes com predisposição para o desenvolvimento de múltiplos pólipos serrilhados, não existe uma associação significativa entre o fumo e um risco aumentado de apresentação com CRC. Em uma análise recentemente relatado de fatores de risco para pólipos serrilhados, os fumadores apresentaram aumentos significativos no risco para ambos os pólipos serrilhados comuns e avançados particularmente no cólon distal [22]. Em nosso estudo, CRC eram mais propensos a ser proximal, sugerindo que, se o efeito do tabagismo em pacientes com múltiplos pólipos serrilhados é aumentar a probabilidade de pólipos face esquerda, em seguida, nossas descobertas de que fumar geral não tem efeito significativo no desenvolvimento da CRC é consistente com isso, como de cólon serrilhada pólipos esquerda são

menos

propensos a sofrer conversão maligno. De interesse, uma associação previamente relatada com CRC distal foi confirmado em nosso estudo em pacientes com idade inferior a 50 na apresentação [25], [28], [53].

Um resultado inesperado do nosso estudo foi que a corrente de fumar nas fêmeas reduziu o risco de apresentar com CRC quando comparados com os que nunca fumaram. Esse resultado permaneceu significativa após o ajuste para idade na apresentação e adenomas, como pacientes com CRC eram mais velhos na apresentação do que pacientes sem uma lesão maligna, assim como a descoberta de um risco aumentado de CRC conferida por pelo menos um adenoma tradicional. Os dois pacientes do sexo feminino em nosso estudo que foram actualmente fumam e que apresentaram CRC foram mais tarde-início, e estavam entre os de longo prazo fumantes ( 40 anos), bem como aqueles com as maiores contagens de pólipos (122 e 129, respectivamente, com polipose pan-colônica, mas curiosamente concentrada no recto-sigmóide). Em uma publicação recente, Walker e seus colegas apresentaram uma série de 32 pacientes, predominantemente do sexo feminino, com polipose hiperplásica, onde 9 pacientes do sexo feminino atualmente fumantes foram descritos. De nota, três destes 9 pacientes tiveram CRC e todos os 3 tinham contagens reto-sigmóide pólipos 50 [54]. Por isso, é provável que as mulheres com múltiplos pólipos serrilhados cuja doença é mais proximamente localizados são os alvos deste efeito observado. Além disso, o efeito sobre os fumadores do sexo feminino, embora significativo, não estava completa, e sugere apenas uma

subconjunto

com um fundo genético particular, ou que estão dentro de uma janela de dose-resposta, a responder a um componente de cigarro fumam, e essa fração irá variar entre os grupos de pacientes. contagens de pólipos foram significativamente maiores em pacientes com CCR em nossa série, no entanto desvios eram grandes sugerindo assim um

sobreposição de distribuição

do risco de câncer, e destacando a natureza complexa desta condição. O factor de risco mais importante para CRC permaneceu na presença de uma lesão adenomatosa co-existente [6], [28], [55], a natureza dos quais é uma área actual de investigação [56]. Dos 4 pacientes com CCR em quem não foram relatados adenomas tradicionais, uma demonstrado várias adenomas serrilhadas (displásicos pólipos serrilhados). A confirmação de que a presença de displasia em indivíduos com múltiplos pólipos serrilhados é um fator de risco para o desenvolvimento de CRC vai sinalizar para os médicos a necessidade de uma vigilância acrescida, se continuar a vigilância colonoscopic nesses indivíduos e podem desencadear uma discussão sobre a cirurgia, se todos os pólipos não pode ser removido.

os pacientes com HPS como definidas atualmente estão em um risco significativamente aumentado de apresentar com CRC, e é provável que representam um subconjunto da população com um fundo genético particular [57]. Dois grandes estudos de 77 e 126 pacientes, respectivamente, sugerem que o risco de CRC no HPS é de aproximadamente 30-40% [28], [58], e juntamente com um elevado fundo das somática

BRAF

mutação (30 -40% do CRC provenientes de HPS têm um somática

BRAF

mutação) [59], um risco tão elevada pode simplesmente servir para subjugar qualquer efeito do tabagismo sobre o

BRAF

-mutated CRC. No relatório atual, nós não encontrou nenhuma evidência de que o tabagismo atual era mais provável de ser associado a um

BRAF

-mutated CRC. De interesse, uma publicação recente mostrou que o

BRAF

eixo CRC para fumadores está essencialmente confinada aos homens [60].

A aparente diminuição no risco de CRC para o sexo feminino o tabagismo atual é consistente com um mecanismo biológico semelhante à observada em pacientes com colite ulcerativa que possam operar em um

subconjunto de pacientes do sexo feminino com múltiplos pólipos serrilhados. Os efeitos anti-inflamatórios de fumar na colite ulcerosa são informalmente bem conhecido, e o risco para fêmeas de CRC na colite ulcerosa é significativamente diminuída em relação aos machos [61]. Os resultados aqui apresentados sugerem que processos inflamatórios podem ser responsáveis ​​pela progressão neoplásica na predisposição neoplasia serrilhada em um

subconjunto

de pacientes do sexo feminino. Um estudo fator de risco para pólipos serrilhados demonstrou que o uso de aspirina diminuiu o risco de pólipos proximais avançados, emprestando apoio indirecto a esta conclusão [22]. Como alternativa, os factores específicos de sexo não especificados relacionados com índice de massa corporal (IMC), ou fatores hormonais, como são vistos nos efeitos protetores do fumo sobre o cancro endometrial pode ser confundindo os resultados relatados aqui. Desde estavam disponíveis para estes pacientes no momento da escrita há dados de IMC ou hormonais, não é possível testar esta hipótese. De interesse, diminuição dos riscos de fumar atual para ASPs têm sido relatados anteriormente a partir de uma série de pacientes pólipos serrilhados sem CRC ou adenomas co-existentes [62], e este trabalho faz alusão a possíveis mecanismos de sobreposição com as conclusões do nosso relatório. Embora os casos em que o relatório não foram divididos por sexo, outro relatório anterior mostrou que os pólipos serrilhados avançados são mais propensos a estar presente nas mulheres [63].

Os resultados do nosso estudo sugerem que o tabagismo atual não é responsável por , nem agrava, o alto risco de CRC em doentes com predisposição para múltiplos pólipos serrilhados. Além disso, em mulheres com múltiplos pólipos serrilhados, a corrente de fumar parece estar associada com um risco diminuído de se detectar a CRC. Devido ao número limitado na nossa análise, os nossos resultados podem ser devido ao acaso. Os resultados do nosso estudo também pode ser influenciada por estado apuração dos pacientes, mas quando novamente analisadas nossos dados usando apenas os pacientes de índice, os resultados permaneceram significativos. Três quartos dos nossos pacientes representou a primeira apresentação em suas respectivas famílias, e 70% deles não tinha parentes afetados com CRC assim foram encaminhados para o serviço de genética na base de ter polipose. Um outro efeito sobre os resultados relatados aqui é que fatores de confusão, incluindo dieta, obesidade, atividade física, o estado hormonal e ingestão de álcool, pode ter influenciado os resultados, e serão necessários mais estudos maiores para confirmar nossas descobertas, tanto em clínicas de alto risco e em a população. Nossos resultados são susceptíveis de ser amplamente aplicável a casos esporádicos CRC como pacientes com múltiplos pólipos serrilhados da genética clínicas são susceptíveis de ter uma base genética particular, no entanto, pode haver alguns efeitos sobrepostos [62]. Os efeitos diretos de hormônios sexuais só pode ser descartada pelo número de mulheres, muitas das quais estão abaixo da idade da menopausa, que eram antigos ou nunca fumaram e que tenham apresentado com CRC. O aumento da proporção de pacientes com numerosos pólipos serrilhados que são fumantes atuais foi observado anteriormente [28], [54], e esta observação requer uma investigação mais aprofundada para determinar se o tabagismo aumenta o fenótipo [28], trazendo-o, assim, à atenção clínica, ou está associada com alívio dos sintomas em pacientes com uma elevada carga de pólipos que, portanto, continuar a fumar.

é importante ressaltar que as investigações sobre o mecanismo biológico para a nossa observação da diminuição do risco de CRC em mulheres pode levar a uma modalidade CRC-preventiva para pacientes do sexo feminino com pólipos serrilhados

independente do tabagismo e os seus riscos para a saúde inerentes, e pode levar a uma redução desejável na incidência de colectomia na gestão de pacientes do sexo feminino de alto risco com múltiplos pólipos serrilhados. Além disso, o aumento da vigilância pode ser necessária no sexo feminino quando a cessação do tabagismo ocorre para neutralizar qualquer efeito rebote potencial. Se este mecanismo biológico é um processo anti-inflamatório, terapias alternativas para a nicotina poderia, potencialmente, ser estabelecido no regime de tratamento de pacientes do sexo feminino com vários pólipos serrilhados.

Informações de Apoio

Tabela S1.

detalhes para todos os participantes do sexo feminino com múltiplos pólipos serrilhados. FH CRC = história familiar de CRC; ASP = avançada pólipo serrilhado; AD = adenomas; CRC = apresentados com CRC no diagnóstico inicial; y = sim, n = não, u = desconhecido

doi: 10.1371 /journal.pone.0011636.s001

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Agradecimentos

Os autores reconhecem o contribuição do pessoal e os participantes nas Genética da serrilhada Neoplasia (GSN) estudo (https://gsn.qimr.edu.au/index.html), o Registro de Câncer Familial GI da Nova Zelândia, do Centro Médico da Universidade do Estado de Ohio, The Jeremy Jass Memorial coleção Patologia, o Colon Registro Familiar Câncer (https://epi.grants.cancer.gov/CFR/about_colon.html) e do Hospital Royal Melbourne.