: selênio e câncer de pulmão

Abstract

Fundo

O selênio é um produto natural de saúde amplamente utilizado no tratamento e prevenção de cancros do pulmão, mas grandes ensaios quimioprevenção, com resultados conflitantes. Foi realizada uma revisão sistemática de selênio para o câncer pulmonar, e avaliou potenciais interações com terapias convencionais.

métodos e resultados

Dois revisores independentes procurou seis bases de dados desde o início até Março de 2009 para provas referentes ao segurança e eficácia de selênio para o câncer pulmonar. PubMed e EMBASE foram pesquisados ​​a outubro de 2009 por evidências sobre as interacções com quimioterapia ou radioterapia-terapia. Na análise de eficácia havia nove relatos de cinco ensaios clínicos randomizados e dois estudos baseados em biomarcadores, 29 relatórios de 26 estudos observacionais, e 41 estudos pré-clínicos. Quinze estudos em humanos, um relato de caso, e 36 estudos pré-clínicos foram incluídos na análise de interações. Com base nas evidências disponíveis, parece haver um efeito quimiopreventivo diferente dependente de selênio linha de base, de modo que a suplementação de selênio pode reduzir o risco de câncer de pulmão em populações com menor estado de selênio linha de base (soro 106 ng /mL), mas aumentam o risco de câncer de pulmão cancros em adolescentes com maior selénio (≥121.6 ng /mL). Reunindo dados de dois ensaios não gerou impacto para as probabilidades de cancro do pulmão, OR 0,93 (95% intervalo de confiança 0,61-1,43); outros cancros que eram os principais pontos finais destes ensaios, OR 1,51 (95% CI 0,70-3,24); e todas as causas de morte, OR 0,93 (IC 95% 0,79-1,10). No tratamento dos cancros do pulmão, o selênio pode reduzir os efeitos nefrotoxicidade e secundários induzidos pela cisplatina associada à radioterapia.

Conclusões

O selênio pode ser eficaz para a prevenção de câncer de pulmão entre indivíduos com menor estado de selênio, mas, actualmente, não deve ser utilizado como uma estratégia geral para a prevenção do cancro do pulmão. Embora seja necessária mais promissor evidência sobre a capacidade de selénio para reduzir a cisplatina e terapia de radiação toxicidade, para assegurar que a eficácia terapêutica é mantida antes de quaisquer recomendações clínicos gerais pode ser feita neste contexto

citação:. Fritz H, Kennedy D, D Fergusson, Fernandes R, Cooley K, Seely A, et al. (2011) Selênio e câncer de pulmão: uma revisão sistemática e análise de Meta. PLoS ONE 6 (11): e26259. doi: 10.1371 /journal.pone.0026259

editor: Boris Zhivotovsky, Karolinska Institutet, na Suécia

Recebido: 27 de maio de 2011; Aceito: 23 de setembro de 2011; Publicação: 04 de novembro de 2011

Direitos de autor: © 2011 Fritz et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este projecto foi apoiado por uma concessão de síntese de conhecimento a partir da Canadian Institutes of Health Research (CIHR). DAK é suportado por uma concessão do treinamento da carreira da Fundação SickKids. Não há fontes adicionais de financiamento foram acessados. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

O cancro do pulmão é a principal causa de morte por câncer em todo o mundo. A American Cancer Society projetada 159,390 mortes por câncer de pulmão em 2009, representando cerca de 28% de todas as mortes por câncer [1]. Apesar de limitar a exposição à fumaça do cigarro é, sem dúvida, a estratégia de prevenção mais importante, há uma falta de evidência sobre as estratégias quimiopreventivo para os fumantes atuais ou antigos. Antioxidantes que ocorrem naturalmente, tais como o selénio pode ser promissora a este respeito. Essas terapias são já amplamente em uso: uma pesquisa recente revelou que mais de 50% dos doentes com cancro do pulmão submetidos a terapia de radiação utilizada medicinas complementares e alternativas (CAM), com 12% de utilização de relatórios de selênio especificamente [2]

. o selênio é um oligoelemento essencial com atividade antioxidante potente mediado através da sua capacidade de aumentar a atividade das enzimas glutationa peroxidase (GPx). O selênio tem sido considerado como possuindo efeitos anticancerígenos baseados em experiências precoces do início dos anos 1900 que mostraram regressão do carcinoma e sarcoma

in vivo

[3]. O selênio foi mostrado para inibir o dano ao DNA

in vitro

, e reduzir a metástase pulmonar e carcinogênese induzida por radiação

in vivo

[4], [5], [6], [7]. Uma meta-análise de estudos observacionais tem associado os níveis de selênio com diminuição do risco de cancro do pulmão [8]. Nos últimos anos, selênio tornou-se controversas seguintes resultados do grande selênio e vitamina Julgamento de Prevenção do Câncer E (SELECIONAR), que foi encerrado prematuramente depois de demonstrar nenhum efeito no risco de câncer de próstata [9]. Até à data, não houve nenhuma síntese global de evidência para o uso de selénio e cancro do pulmão.

Selénio existe em muitas formas. O mais bem estudado incluem selenometionina (SeMet), selenito de sódio, methylselenocysteine ​​selénio (SeMeSC), 1,4, -phenylenebis (metileno) selenocianato (p-XSC), e ácido methylseleninic (MSA). selénio na dieta é composta predominantemente de selenometionina com quantidades menores de outros compostos de selénio orgânicos, embora concentrações variar amplamente de acordo com o conteúdo de selénio solo [10]. castanha do Brasil são conhecidos por serem uma fonte particularmente concentrada de selénio biodisponível: 2 porcas entrega um 53 selênio média mcg por níveis de selênio no plasma dia aumentou 64% ao longo de 12 semanas, o equivalente a suplementação com 100 selênio mcg como selenometionina, e aumento da GPx 8,3%, superior a selenometionina (p = 0,032) [11]. “Selenizada” ou leveduras enriquecidas com selénio e selenomethionine são as formas que têm sido utilizados com maior frequência em ensaios humanos, com levedura selenizada contendo 54-62% selenomethionine, 1% selenito, e pequenas quantidades de outros selenocompounds [12], [ ,,,0],13], [14].

o selênio participa em sistemas antioxidantes humanos como selenocisteína (SeCys) incorporados nos diferentes selenoproteins [15]. Há pelo menos 25 selenioproteínas conhecidos em seres humanos, incluindo a glutationa peroxidase, tioredoxina redutase, iodotironina deiodinase, e selenioproteínas P, W, e R [16], [17]. GPx representa 10-30% do selénio no plasma, e selenoproteína P responde por mais 50% [18]. Estas enzimas proteger as células dos danos dos radicais livres e regular a transcrição do DNA e proliferação celular. Os sistemas de glutationa e tiorredoxina, em particular, têm sido consideradas as principais vias através das quais o selênio exerce o seu efeito quimiopreventivo potencial [15], enquanto as investigações mais recentes têm sugerido também inibidor do crescimento, a atividade pró-apoptótica para selenometabolites em células pré-malignas [19], Finalmente, o selênio é também envolvido na função da tiróide, a imunidade das células T, e espermatogênese [18], e é um antagonista competitivo de metais pesados ​​potencialmente cancerígenas como arsênio e cádmio [20], [21].

a fim de avaliar a riscos e benefícios associados com a suplementação de selênio para o tratamento e prevenção do cancro do pulmão, foi realizada uma revisão sistemática de selênio incluindo clínica, observacional, e evidências pré-clínicas. Também está incluída uma avaliação de possíveis interacções com quimioterapia padrão e terapia por radiação

Métodos

Foram pesquisados ​​os seguintes bancos de dados eletrônicos para todos os níveis de evidências referentes ao selênio e câncer de pulmão:. Pubmed, EMBASE, CINAHL, AltHealthWatch, Cochrane, e da Biblioteca Nacional de Ciência e Tecnologia. Nós usamos uma malha de base ampla e abordagem palavra-chave combinando (cancro do pulmão) clínica e (selênio) terapêuticas termos de pesquisa: “(Selenium OU Seleno *) E (Lung neoplasia ou cancro do pulmão ou Quimioprevenção OU Chemo *).” Duas pesquisas foram conduzidas por dois investigadores independentes (RH e DAK): a primeira pesquisa foi realizada em março de 2009 e incluídas todas as bases de dados acima. Porque a primeira pesquisa identificou relativamente poucos estudos de interesse nas bases de dados CINAHL, AltHealth relógio, Cochrane e da Biblioteca Nacional de Ciência e Tecnologia, a segunda pesquisa focada exclusivamente no Pubmed e Embase. A segunda pesquisa atualizada a primeira pesquisa em agosto de 2009, e foi limitado a testes em humanos.

Triagem de estudos foi inicialmente conduzida com base na revisão título. Em caso de incerteza, resumos e /ou textos completos também foram revisados. Somente publicações em língua inglesa foram incluídos. Testes em humanos teve de avaliar a eficácia de selênio em uma população predominantemente de pacientes com câncer de pulmão, para efeitos de tratamento, primária ou prevenção secundária, a redução de efeitos colaterais e toxicidades associadas à quimioterapia ou por radiação, ou avaliação de potenciais interacções com estes terapias. estudos clínicos substitutos foram incluídos se eles examinaram endpoints directamente relacionados com o risco de câncer de pulmão, patogênese ou marcadores objetivos avaliar a função corporal saudável como função hematológicas em pacientes com câncer de pulmão. foram incluídos todos os tipos de cânceres de pulmão (SCLC, NSCLC, mesotelioma).

Para ser incluído, estudos observacionais tinha que ter uma medida objetiva do status de selênio, tais como soro, plasma, cabelo, unhas, ou tecido pulmonar os níveis de selênio, e teve de analisar o risco de câncer de pulmão efeitos futuros ou ser conduzido em pacientes com câncer de pulmão comparando status de selênio para pacientes sem câncer. Devido à elevada possibilidade de confusão, foram excluídos os estudos que examinam a ingestão dietética. Estudos pré-clínicos tiveram de ser conduzidas em modelos de câncer de pulmão e teve de examinar tanto efeitos anticancerígenos de selenocompounds, ou seu potencial de interação com quimioterapia convencional ou terapia por radiação. Estudos pré-clínicos foram classificados como “positivo”, “negativo”, “neutro”, ou “misto”. O termo “positivos” designa estudos que encontraram efeitos anticancro significativos a partir de, pelo menos, um dos selenocompounds testados em modelos de cancro do pulmão, sozinho ou aditivamente com outros agentes; “Negativo” designa estudos que encontraram nenhum efeito benéfico significativo, nem qualquer evidência de dano. Na ausência de níveis relatados de significado, a interpretação dos autores foi usado para guiar classificação. Os estudos que examinam os marcadores substitutos foram incluídos somente se o substituto diretamente relacionado ao risco de câncer de pulmão ou patogênese.

Nós pilotado extração de dados em duplicado para avaliar a confiabilidade inter-pesquisador. Após a conclusão da extração de dados em duplicado para oitenta por cento dos estudos nível humano, não houve grandes inconsistências, e mais a duplicação de extração de dados foi encontrado para ser redundante. Ambos os dados sobre a qualidade e eficácia foram extraídos. folhas de extração foram elaboradas com base nas Consolidated Standards of Trials declaração (CONSORT) Relatórios, a escala de Newcastle-Ottawa (NOS), e o Índice de Avaliação de Experiências de Física em Homeopatia (SAPEH) para testes em humanos, estudos observacionais e estudos pré-clínicos, respectivamente [22], [23], [24], [25]. ECR também foram avaliadas para a qualidade usando o sistema de pontuação JADAD [26].

Uma terceira pesquisa foi realizada no PubMed e EMBASE desde o início até o final de outubro de 2009 para identificar artigos que pertencem ao selênio e interações com drogas usadas no o tratamento do cancro do pulmão e /ou terapia de radiação, independentemente do tipo de cancro. tipos de estudo incluiu ensaios clínicos, estudos observacionais, relatos de casos e estudos pré-clínicos. Os dados foram extraídos usando folhas de extração de dados pilotados e analisadas para informações relativas a farmacocinética e interações.

Análise Estatística

. Para ensaios clínicos randomizados, dados sobre resultados foram agrupados por meio de modelos de efeitos aleatórios ponderada pelo inverso da variância em Comprehensive Meta-análise Version 2, Biostat, Englewood, NJ, EUA. Os resultados são apresentados como odds ratio com intervalo de confiança de 95%. A heterogeneidade foi avaliada usando o I

2 estatística.

Resultados

De 3494 registros selecionados, foram incluídos 130 registros para análise completa e revisão. Setenta e oito artigos em texto completo e um relatório da conferência foram selecionados para inclusão na análise de eficácia. Cinquenta e um artigos foram incluídos na análise de interacções. A Figura 1 mostra um fluxograma da seleção pesquisa bibliográfica e estudo

A evidência pré-clínica:. Mecanismo de ação e formas de selênio

Quarenta e um estudos que investigam o efeito de selênio em modelos pré-clínicos de câncer de pulmão foram incluídos para avaliar melhor o mecanismo de ação pelo qual o selênio exerce seus efeitos no que diz respeito à carcinogênese. Destes, 37 apresentaram resultados apoiam um efeito anticancerígeno para o selênio, dois apresentaram resultados mistos sugerindo efeitos tanto pró e anti-câncer, um mostrou resultados negativos, sugerindo detrimento do uso de selênio, e um não apresentou resultados significativos em um ou outro sentido. Houve 12 ocorrências de estudos apoiando um efeito anticancerígeno para o selênio in vivo; dez estudos encontraram efeitos sobre o estado redox celular, glutationa peroxidase, e /ou atividade tioredoxina; sete estudos suportados efeitos antiproliferativos ou inibição do crescimento; oito estudos apoiados efeitos pró-apoptóticos, seis estudos apoiados efeitos citotóxicos, quatro estudos apoiados, efeitos anti-invasivos antimetastáticos; dois estudos demonstraram uma capacidade para aumentar a sobrevivência; e um estudo apoiado um efeito anticancerígeno para o selênio através de potenciação da função imunológica. Notavelmente, um estudo encontrou efeitos mistos de tal modo que o selénio foi capaz de exercer efeitos anticancro in vivo quando os animais foram expostos à NNK nitrosamina do tabaco, mas não quando expostos ao fumo de cigarro [27]. Um estudo encontrou nenhum efeito sobre o crescimento do tumor, mas descobriu que o selênio diminuiu o peso corporal em animais tratados para 85% da do grupo de controlo [28], e um estudo verificou que o selênio tanto o aumento de glutationa, enquanto suprime o efeito citotóxico do ácido docosa-hexanóico (DHA) [29]. As três formas mais comumente usados ​​de selênio foram pXSC, selenito de sódio, e selenomethionine /levedura selenizada. Veja a Tabela S1.

Trials substitutos

Trials investigar os efeitos da suplementação de selênio em marcadores de risco de câncer de pulmão em populações de risco e em doentes com cancro do pulmão têm mostrado aumentos no soro e tecido selênio níveis, aumentos na glutationa, e melhorou a função imunológica. Yu descobriu que selênio enriquecido bolos de arroz (300 mcg /d) de forma eficaz o aumento soro e cabelo selênio 178% e 194,8%, respectivamente, aumento da glutationa soro peroxidase (GSH Px) 155,7%, e diminuição dos níveis de peróxidos lipídicos 74,5% em comparação com o placebo [30] . tratamento selênio também diminuição da síntese não programada de ADN (UDS) em comparação com controles, indicando menos danos de DNA e uma maior capacidade de reparação do ADN [30]. Xu descobriu que selenizada levedura equivalente a 300 mcg /d selénio durante 14 dias aumentou significativamente a actividade metabólica oxidativo de neutrófilos (como medida de efeito anti-tumoral) e quimiotaxia em pacientes com cancro do pulmão em comparação com os valores basais do grupo de tratamento, mas não no grupo de controlo [ ,,,0],31].

evidência observacional

Vinte e nove relatórios de 26 estudos observacionais foram incluídos, três prospectiva e 23 estudos retrospectivos ou transversais. Dois prospectivo e 14 estudos retrospectivos ou transversais apoiar uma associação inversa entre o estado de selênio e risco de câncer de pulmão, enquanto um prospectivo e nove estudos retrospectivos ou transversais não mostrou efeito significativo. Estes estudos estão listados nas Tabelas S2 e S3.

Cinco dos estudos listados acima descobriu que os níveis de selênio mais elevadas pode também ser associado com câncer de pulmão, sugerindo um possível efeito bifásico para o selênio ou uma curva dose-efeito em forma de U , embora esta evidência é um pouco fraco no momento. Quatro estudos sugeriram uma tendência não significativa ou significativamente não-aumento do risco com o aumento dos níveis de selênio tecidos [32], [33], [34], [35], e um estudo encontrou aumento significativo do risco de câncer de pulmão em ambos os o mais alto e os quartis mais baixos de selênio no plasma [16]. É difícil determinar qualquer efeito claro além de um certo ponto de corte desde os estudos utilizaram diferentes quartis pontos de corte, e dois estudos não se apresentou pontos de corte inteiramente. No entanto, em ambos os estudos, foi risco não significativamente elevado de cancro do pulmão em pacientes com selénio soro entre 54-121 ng /mL [34], e em níveis 129,3 ng /mL (12,93 mcg /dl) [ ,,,0],33]. Jablonska relataram significativamente o aumento do risco de cancro do pulmão em ambos os 50 ng /ml (ou 1,90, IC de 95% 1,30-2,77), bem como naqueles com selénio no plasma 90 ng /ml (ou 10,32, IC 95% 1,88 -138,2), em comparação com aqueles entre 50-69 ng /mL [16]. Ver Tabela S2.

Trials humana controlada

Dos cinco ensaios clínicos randomizados incluídos, três selênio investigado para a prevenção primária do cancro do pulmão, uma examinados selênio para prevenção secundária em pacientes com câncer de pulmão em estágio precoce ressecados e um examinou o efeito de selénio, em conjunto com a cisplatina para o tratamento de cancros, incluindo o cancro do pulmão. Reunindo dados de dois ensaios, a Prevenção Nutricional do Câncer (NPC) e do selênio e vitamina E Cancer Prevention (SELECT) ensaios, mostrou que o selênio não teve impacto global sobre as probabilidades de cancro do pulmão, odds ratio (OR) 0,93 (95% de confiança intervalo de 0,61-1,43); chances de outros cancros que foram os principais desfechos destes ensaios, OR 1,51 (IC 95% 0,70-3,24); e as probabilidades de todos causar a morte, OR 0,93 (IC 95% 0,79-1,10). Tabelas S2 e S3 fornecer uma descrição do desenho do estudo e os resultados.

da RCTS, a Prevenção Nutricional do Câncer julgamento (NPC) apresenta a mais forte evidência de apoio a suplementação de selênio para prevenir o câncer. O estudo NPC foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado por placebo, originalmente concebido para investigar o efeito de 200 selênio mcg de selênio levedura enriquecido para 4,5 anos em matéria de não-melanoma recorrência de câncer de pele em 1312 indivíduos com um histórico de não-melanoma cancro da pele [36]. O julgamento não conseguiu mostrar quaisquer efeitos significativos sobre o câncer de pele, no entanto, os resultados positivos inesperados foi encontrado com incidência de outros tipos de câncer, incluindo câncer de pulmão. A análise foi realizada em vários pontos no tempo seguintes: em 6,4 anos, a incidência total de câncer e mortalidade foram significativamente reduzidos, RR 0,63 (IC 95% 0,47-0,85) e RR 0,50 (,31-,80), respectivamente. Risco de câncer de pulmão também foi significativamente reduzida, RR 0,47 (0,22-0,98). A mortalidade geral não foi significativamente reduzida, RR 0,79 (0,61-1,02) [36], [37]. Em 7,4 anos, a redução da incidência de câncer em geral e mortalidade permaneceu significativa, enquanto que houve uma redução não-significativa no risco de câncer de pulmão. No entanto, quando analisado por tercis de selénio no soro da linha de base, houve uma redução de risco de 49% no risco de cancro em geral o mais baixo tertil (≤105.2 ng /mL), uma redução não significativa de risco de 30% no meio tertil, e um não -significant 20% risco aumentado na maior tertil (≥121.6 ng /mL). O benefício de selênio no tercil mais baixo só permaneceu significativa em 7,9 anos, HR 0,42 (0,18-0,96) [38].

Por outro lado, selecione descobriu que selenomethionine sozinho ou em combinação a vitamina E não teve efeito significativo sobre a risco de desenvolver câncer de pulmão em um ambiente de prevenção primária: selênio, HR 1,12 (IC 95% 0,73-1,72); selénio e vitamina E, 1,16 (0,76-1,78) [9]. Este estudo foi um duplo controlado por placebo estudo grande, randomizado, cego, multicêntrico realizado em 35,533 homens que investigaram selênio, vitamina E, ambos, ou placebo, principalmente para a prevenção de câncer de próstata, mas incluiu as taxas de câncer de pulmão, outros cânceres primários, diabetes, eventos cardiovasculares e morte como desfechos secundários. O julgamento quimioprevenção Linxian, a China também não encontrou nenhum efeito de um regime de baixa dose de combinação de beta-caroteno, alfa-tocoferol, e selênio em doses uma a duas vezes os EUA dose diária recomendada (DDR) de 5,25 anos [39]. Em resultados apresentados na Sociedade Americana de Oncologia Clínica, em 2010, Karp não relataram efeitos significativos do uso de selênio na recorrência do câncer de pulmão em pacientes ressecados, com uma segunda taxa de tumor primário de 1,91 /4,11 por 100 pessoas anos no grupo selênio e 1,36 /3,66 para o placebo [40]. sobrevivência livre de progressão cinco anos foi de 72% para o selênio em comparação com 78% para o placebo [40].

Finalmente, um ensaio investigar o efeito do selénio em combinação com a quimioterapia cisplatina encontrado que o selênio reduziu a toxicidade de quimioterapia [41 ]. O selénio sob a forma de kappa-selenocarageenan reduzida leucopenia e nefrotoxicidade induzida pela terapia com cisplatina, e reduzida a necessidade de transfusões de sangue (0 vs 62 +/- 38 ml, p 0,05 vs grupo controlo de selénio). [41]

Segurança e considerações terapêuticas: diabetes

os resultados recentes com base em grandes ensaios e estudos observacionais sugerem que o selênio pode aumentar o risco de diabetes. Isto foi relatado por ambos os NPC e ensaios SELECT. O julgamento NPC encontrou um 55% maior risco de diabetes entre selênio suplementado assuntos, HR 1,55 (IC 95% 1,03-2,33) [42], enquanto o estudo SELECT relataram um aumento do risco não significativa pequena de diabetes entre o grupo selênio, RR 1,07 (99% CI 0,94-1,22) [9]. Ambos os estudos utilizaram selénio predominantemente sob a forma de selenometionina, quer isoladamente ou como uma levedura selenizada, em doses consideravelmente abaixo do limite superior de segurança de corrente de 400 mcg /d [43]. No ensaio NPC, um gradiente de exposição-resposta foi encontrada em toda tercis do nível de selênio no plasma da linha de base, com o risco mais elevado no tercil superior do nível de selênio no plasma da linha de base (≥121.6 ng /mL, HR 2,70, 95% CI 1,30-5,61), mas resultados não significativos em pessoas abaixo deste nível [42]. Karp et al conseguiram demonstrar uma associação entre selênio e diabetes [40].

O julgamento NPC relataram aumento do risco não significativa para o melanoma, cancro da bexiga, cancro da mama, cancro da cabeça e pescoço, e linfoma e leucemia [ ,,,0],44]. Outros estudos não têm confirmado esta associação [9], [40].

Efeitos colaterais

Sinais e sintomas de selenosis (toxicidade selênio) incluem prurido, alterações das unhas, cabelos quebradiços e unhas, e bafo de alho, e foram reportados com níveis de 1000 ng /mL correspondente a doses diárias 910 mcg [36], [45]. Nas doses utilizadas terapeuticamente em estudos de intervenção, os efeitos secundários suaves geralmente limitados aos sintomas dermatológicos e gastrointestinais foram relatados [36], [46]. O estudo SELECT também relataram significativamente o aumento das taxas de alopecia (CI 1,28, 99% de 1,01-1,62) e dermatite ligeira a moderada (RR de 1,17, 1,00-1,35) no grupo de selénio, mas não nos outros grupos, incluindo um que tinha uma combinação de selênio e vitamina e [9].

Interações com quimioterapia e /ou radioterapia

a Tabela 1 fornece uma visão geral dos efeitos das várias formas de selênio e combinações de fármacos quimioterápicos em linhas de células específicas

in vitro

[47], [48], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55]. Os efeitos resumidos incluem um índice de combinação (CI) entre as duas substâncias, se informou, e quando nenhuma CI foi relatada uma conta de qualquer um impacto positivo ou negativo sobre o crescimento de células neoplásicas a partir da combinação.

a ênfase é colocada aqui sobre as mudanças farmacocinética e eventos adversos relatados na literatura das várias formas de selênio e as drogas da quimioterapia usada no tratamento de câncer de pulmão.

In vivo

estudos

Tabela S4 resume os resultados da suplementação de quimioterapia e selênio concorrente

in vivo

. A evidência mais convincente com base em quatro estudos separados é para protecção contra a nefrotoxicidade da cisplatina nos com selénio administradas, pelo menos, uma hora antes da cisplatina [56], [57], [58], [59]. Em dois estudos, a suplementação de selênio permitido para administração de doses mais elevadas de cisplatina, aumento da sobrevida e redução da resistência a cisplatina [60], [61]; estes achados são suportados por um ECR que encontrou nefrotoxicidade reduzida com o uso concomitante de selênio e terapia cisplatina [41].

Os estudos clínicos

farmacocinética de selênio em humanos como investigado por Fakih et al estão resumidos na tabela 2 [62], [63]. Três estudos investigaram a suplementação de selênio em simultâneo com quimioterapia com resultados variados, incluindo: reduzida nefrotoxicidade e leucopenia; melhor resposta à quimioterapia, melhorou a função imunológica; ea falta de efeito sobre a farmacocinética de irinotecano em um estudo [41], [62], [64]. Tabela S5 apresenta um resumo desses estudos. Nenhum dos estudos relatou interações deletérios entre selênio e quimioterapia.

Radioterapia

Vários estudos têm encontrado resultados positivos com o uso de selenito de sódio, intervalo de doses de 200-500 mcg /dia para até 10 semanas, na redução linfedema [65], [66], [67], [68], [69]. Os pacientes estudados incluíam tanto braço linfedema pós cirurgia de mama e radiação edema pós endolaríngea intersticial e cirurgia em tumores de cabeça e pescoço. A radioterapia foi encontrada para reduzir os níveis de selênio em oncologia de radiação ginecológico, no entanto, a suplementação com selenito de sódio numa dose de 500 mcg /dia foi encontrado para corrigir esta deficiência, e melhorar o estado antioxidante [70], [71], [72]. Além disso, a suplementação com selenito de sódio foi encontrada para reduzir a radiação diarreia induzida e melhorar a sobrevivência [73]. A selenito de sódio pequeno estudo investigando a 5000 mcg /dia encontrados selênio para agir como um radioprotecant para células saudáveis ​​e reduzir a incidência de mucosite e xerostomia em pacientes com câncer de cabeça e pescoço recebendo radiação [74].

Discussão

Os resultados da nossa análise sugerem que a suplementação de selênio pode oferecer benefícios entre alguns indivíduos em risco para o câncer, porém sua associação com maior risco de mandados de diabetes uso criterioso e uma investigação mais aprofundada desta substância. O julgamento NPC demonstrado que a suplementação de selênio pode reduzir o risco de cancro, incluindo o cancro do pulmão entre aqueles com menor selênio sérico ( 106 ng /mL) [38], e um segundo estudo em doentes com cancro do pulmão com selênio baixo soro (ng ~70.4 /ml) encontrados efeitos benéficos sobre a leucopenia, a toxicidade hematológica, e nefrotoxicidade relacionadas com a terapia de cisplatina [41]. O ensaio NPC relataram uma associação entre os níveis de selênio com mais elevados ( 121,6 ng /ml) e aumento do risco de diabetes [42], no entanto, e isto é corroborado pelos resultados de observação [75]. No tratamento de câncer, o selênio pode reduzir a toxicidade e os efeitos colaterais associados com a cisplatina e radioterapia [41].

Várias questões importantes em torno de suplementação de selênio e prevenção do câncer requerem maior elucidação. Estes incluem a determinação da relação dose-efeito, a dose terapêutica, os níveis de selênio ideais, e a melhor medida da adequação de selênio.

Dose-efeito da curva

Os resultados do estudo NPC e dezesseis observacional estudos sugerem que níveis moderados, mas não selênio muito elevadas podem reduzir o risco de câncer de pulmão. No ensaio NPC, sujeitos no tercil mais baixo de selênio no soro no início ( 106 ng /ml) apresentaram redução significativa do risco de cancro do pulmão quando dado selênio, HR 0,42 (95% CI 0,18-0,96), enquanto que aqueles no mais alto tertil ( 122 ng /ml) tinham significativamente não risco aumentado, HR 1,25 (IC de 95% 0,49-3,21) [38]. Além disso, houve relatos de risco não aumentou significativamente com maior estado de selênio ou suplementação no julgamento de NPC e quatro estudos observacionais [32], [33], [34], [35], [38], mas apenas uma observação estudo demonstrou isso com significância estatística [16]. Portanto, parece que o selênio tem suas fortes efeitos quimiopreventivos em populações com menor estado de selênio linha de base, e que, acima de um certo limiar, pode ser de benefício limitado: este foi sugerido por um sub-estudo no âmbito da prova do NPC: 400mcg não foi mais eficaz do que o placebo na redução do risco de câncer de pulmão, embora elevados níveis de selênio no soro ainda mais do que a dose 200mcg, a 250 ng /mL em comparação com 200 ng /mL pela dose 200mcg [12].

Uma meta-análise de 16 observacional 2004 também descobriu que o selênio tem efeito protetor, principalmente em populações onde o consumo médio de selênio é baixa. No geral, o risco relativo de câncer de pulmão por mais alto versus mais baixos grupos ingestão de selênio foi de 0,74 (IC 95% 0,62-0,88) (p 0,01), com alta definido como ≥100 ng selênio /mL soro ou ≥55 mcg /ingestão d [ ,,,0],8]. No entanto, este efeito foi significativo apenas em áreas onde os níveis séricos população também foram baixos, RR 0,72 (0,56-0,93) (p 0,01), e desapareceu em áreas onde os níveis de selênio população foram maiores ( 100 mcg /L ou ingestão . 55 mcg /d) RR 0,86 (0,65-1,15) [8]

os efeitos divergentes reportados entre o NPC e selecionar os ensaios também pode ser explicada no contexto do estado de selênio linha de base. Os autores do estudo SELECT observou: “o julgamento NPC foi realizado em homens escolhidos para níveis deficientes de selênio, e descobriu que o selênio foi mais preventiva nos homens com os níveis mais baixos de selênio linha de base; homens de SELECT geralmente eram repletos em selênio na linha de base, com os níveis de selênio no soro mediana de 135 ng /ml vs 113 ng /ml no NPC “[9]. Deve notar-se que, de acordo com a Pesquisa Exame de Saúde e Nutrição Terceiro Nacional (NHANES III), as concentrações médias de selênio no plasma nos Estados Unidos é 123 +/- 17 ng /mL [76], o que coloca uma grande proporção da população dos EUA no alto tercil de acordo com a NPC categorização

Efeito sobre diabetes

o julgamento NPC relataram um aumento significativo do risco de diabetes associado com a suplementação de selênio, que foi mais pronunciado entre aqueles com selênio no soro . 121,6 ng /mL [42]. Evidências recentes elaborado a partir de grandes estudos de coorte, como o Inquérito de Saúde e Nutrição Exame Terceiro Nacional (NHANES III) corroborou tal associação entre maior estado de selênio e diabetes, OR ajustado 7,64 (IC 95% 3,34-17,46) entre os indivíduos no quartil mais elevado do estado de soro de selênio (≥147 mcg /L) em comparação com aqueles no quartil mais baixo ( 124 mcg /L) [75]

as estimativas de ingestão de selênio ideal incluindo a dose diária recomendada, actualmente fixado em. 55 mcg para adultos [17], são com base na dose induzindo “saturação ou maximização da GPx-1 actividade” [43] reavaliação, no entanto, vários cientistas, desde então, pediu destas recomendações. Postula-se que o selénio pode aumentar a actividade da GPx (glutationa) como uma “resposta compensatória a danos oxidativos” [43] induzida por si só, em vez de selénio como um efeito terapêutico. Em outras palavras, o selénio em doses elevadas pode possuir actividade pró-oxidante.