Abstract

Fundo

Para comparar as taxas de infecção entre os doentes tratados com cetuximab com cabeça e cânceres pescoço (CCP) e os pacientes não tratados.

Metodologia

a coorte nacional de 1083 pacientes HNC identificados em 2010 a partir da base de dados Taiwan National Research seguro de saúde foi estabelecida. Após os pacientes foram acompanhados por um ano, a análise de escore de propensão e análise de variáveis ​​instrumentais foram realizados para avaliar a associação entre a terapia com cetuximab, e as taxas de infecção

Resultados

pacientes que receberam HNC cetuximab (n = 158. ) eram mais velhos, tinham menor SES, e residiu mais frequentemente em áreas rurais, em comparação com aqueles sem a terapêutica com cetuximab. 125 pacientes, 32 (20,3%) no grupo utilizando o cetuximab e 93 (10,1%) no grupo não usando apresentou infecções. A análise escore de propensão revelou um 2,3 vezes (odds ratio ajustado [OR] = 2,27; IC 95%, 1,46-3,54; P = 0,001) aumento do risco de infecção em pacientes HNC tratados com cetuximab. No entanto, usando IVA, o efeito médio do tratamento do cetuximab não foi estatisticamente associada ao aumento do risco de infecção (OR, 0,87; IC 95%, 0,61-1,14).

Conclusões

terapia

Cetuximab foi não estatisticamente associada a taxa de infecção em pacientes HNC. No entanto, os pacientes HNC mais velhas usando cetuximab pode incorrer em uma taxa de infecção de 33% durante um ano. Atenção especial deve ser dada aos pacientes HNC mais velhos tratados com cetuximab

Citation:. Lee C-C, Ho H-C, Hsiao S-H, Huang T-T, Lin H-Y, Li S-C, et al. (2012) complicações infecciosas em Cabeça e Pescoço pacientes com câncer tratados com cetuximab: escore de propensão e análise das variáveis ​​instrumentais. PLoS ONE 7 (11): e50163. doi: 10.1371 /journal.pone.0050163

editor: Gabriele Multhoff, Technische Universitaet Muenchen, Alemanha |

Recebido: 01 de agosto de 2012; Aceito: 17 de outubro de 2012; Publicado: November 28, 2012 |

Direitos de autor: © 2012 Lee et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi financiado em parte pelo Dalin Tzu Chi Hospital Geral budista ((CTCRD 10092) -I-12) e nenhum financiamento externo adicional foi recebida para este estudo. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

O receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) -targeting IgG1 anticorpo monoclonal, cetuximab, é um avanço na terapia-alvo para os cânceres de cabeça e pescoço, especialmente entre pacientes com doença recorrente ou metastático [1]. Em pacientes com cabeça localmente avançado e cancro do pescoço, radioterapia em combinação com cetuximab prolongou a sobrevida global mediana de maneira estatisticamente significativa quando comparada à radioterapia exclusiva [2]. Em pacientes com câncer de cabeça e pescoço recorrente ou com carcinoma espinocelular metastático, cetuximab em combinação com platina-fluorouracil quimioterapia melhorou a sobrevida global quando administrado como tratamento de primeira linha [3]. Recentemente, chemoradiation baseada em cisplatina em combinação com cetuximab levou a uma taxa de resposta completa de 71% entre os participantes de um estudo de fase II que envolveram pacientes com câncer de cabeça e pescoço avançados [4].

Estudos anteriores relataram que a administração de cetuximab não altera ou comprometer a entrega de doses de radiação regulares ou a farmacocinética de quimioterapia [1]. Eles também concluíram que os efeitos secundários adversos, tais como reacções cutâneas, são toleráveis, e os eventos adversos pulmonares não são estatisticamente mais freqüente em pacientes recebendo cetuximab [5], [6]. No entanto, várias séries revelou um aumento do risco de ocorrência de infecções, neutropenia ou reacções adversas pulmonares, em pacientes tratados com cetuximab. Em uma meta-análise, os pacientes tratados com cetuximab incorrido um risco adicional de 12% para o desenvolvimento de neutropenia grave [7]. Uma taxa mais elevada de infecções de alto grau foi observada com o uso de cetuximab em adição à quimioterapia num estudo aleatorizado de fase III [8]. O aumento da dispnéia e insuficiência respiratória foram observados em pacientes com câncer de cabeça e pescoço submetidos a terapia de cetuximab [9]. Morte devido a pneumonia foi observada em pacientes com avançado de cabeça e pescoço locorregionalmente quais foi administrada uma concorrente cetuximab, cisplatina e impulsionar regime de radioterapia que não foi recomendado fora do ambiente ensaio clínico [10].

o objetivo deste estudo foi examinar a incidência de eventos de infecção em pacientes com câncer de cabeça e pescoço identificadas através do Banco de Dados de Pesquisa Nacional de Seguro de Saúde (NHIRD) em Taiwan. Isto permitiu uma comparação do risco de eventos de infecção entre pacientes com câncer de cabeça e pescoço que receberam terapia cetuximab e aqueles que não foram tratados com este composto. É também uma oportunidade para delinear sugestões de acompanhamento para pacientes com câncer de cabeça e pescoço tratados com cetuximab. técnicas de análise de escore de propensão e análise de variáveis ​​instrumentais foram utilizados para minimizar o viés de seleção em estudos médicos observacionais, como o nosso,.

Declaração de Ética NHIRD [11] [12] Materiais e Métodos

Este estudo foi iniciado após aprovação pelo Conselho de revisão Institucional do Hospital budista Dalin Tzu Chi Geral, Taiwan (IRB B10001018). Desde todas as informações pessoais de identificação foi despojado dos arquivos secundários antes da análise, o conselho de revisão dispensou a exigência de consentimento informado por escrito dos pacientes envolvidos.

NHIRD Dataset

Desde 1995, o Seguro Nacional de Saúde programa em Taiwan tem inscritos até 99% da população de Taiwan e é contratado com 97% dos prestadores de serviços médicos [13]. Este estudo utilizou a 2010 NHIRD publicada por Institutos de Pesquisa de Saúde Nacional de Taiwan. O NHIRD inclui todos os medicamentos e os regimes de quimioterapia prescritas. Informações sobre o uso do tabaco, hábitos alimentares e índice de massa corporal não foram incluídos nesta base de dados.

inclusão no estudo de amostras e de exclusão Critérios

De acordo com as diretrizes de tratamento do NHI em Taiwan, cetuximab foi aprovado para uso em orofaringe, hipofaringe e câncer de laringe em pacientes submetidos a radioterapia e responder a qualquer um dos seguintes critérios: 1) idade de 70 anos ou mais, 2) comprometimento da função renal com taxas de depuração da creatinina inferior a 50 ml /min, 3) comprometimento com média audiometria tonal liminar acima de 25 dB, ou 4) intolerância à quimioterapia à base de platina. A população do estudo consistiu de pacientes com câncer de cabeça e pescoço (identificado de acordo com o

Classificação Internacional de Doenças, Nona Revisão, Modificação Clínica

[ICD-9-CM] códigos, incluindo câncer de orofaringe [146], hipofaringe [ ,,,0],148], e câncer de laringe [161]), que foram mais de 20 anos de idade e foi submetido à radioterapia, quimioterapia ou quimio-radioterapia, com ou sem cirurgia, em 2010. Uma amostra de 1083 pacientes foi utilizada com base nos registros da doença catastrófica banco de dados de pacientes e critérios de exclusão clínicos.

Medidas

Um total de 1083 pacientes que atenderam a inclusão e foram identificados critérios de exclusão. Cada paciente foi monitorado a partir de seu índice visita ambulatorial em 2010 para identificar os resultados, incluindo qualquer tipo de doenças infecciosas. Para maximizar caso apuração, apenas os pacientes internados para eventos de infecção foram incluídos. Estes pacientes foram então ligados aos dados administrativos para calcular a taxa de eventos de infecção

Foram comparados os resultados para os pacientes que se submeteram à terapia com cetuximab (o grupo de cetuximab):. Quimioterapia (cisplatina /à base de carboplatina) , quimioradioterapia, e cirurgia com quimioradioterapia, e para aqueles que não receberam a terapêutica com cetuximab (o grupo não-cetuximab): quimioterapia (cisplatina /carboplatina baseados), quimioradioterapia, e cirurgia com quimioradioterapia. Os dois grupos principais (cetuximab versus não-cetuximab) foram analisados ​​para explorar as possíveis diferenças entre os eventos de administração e infecção cetuximab.

Os pacientes foram caracterizados por idade, sexo, modalidade de tratamento, comorbidades, status socioeconômico individual e tumor local. Em cada paciente, as comorbidades foram baseados no Charlson pontuação do índice de comorbidade modificado, que foi amplamente utilizado nos últimos anos para o ajuste de risco em conjuntos de dados de sinistros administrativos [14]. O valor do seguro do banco de dados foi usado como um proxy para o status socioeconômico individual. A renda mensal foi classificada em uma de três categorias: 1) baixa SES (menos de NT $ 20.000 ou US $ 625 por mês), e 2) alta SES (NT $ 20.001 ou US $ 626 por mês ou mais) [15]

.

O nível de urbanização de residência também está associada com os resultados do câncer e, portanto, foi incluído na nossa análise [16]. Nós gravamos o nível de urbanização como urbanas e sub-urbanas (nível de urbanização 1-3) ou rural (nível de urbanização 4-7).

Análise Estatística

A SAS (versão 9,2; SAS Institute, Inc., Cary, NC, EUA) e SPSS (versão 15, SPSS Inc., Chicago, IL, EUA) pacotes estatísticos foram utilizados para analisar os dados. testes de qui-quadrado de Pearson foram utilizados para explorar as diferenças entre variáveis ​​categóricas nos diferentes grupos de tratamento. As variáveis ​​contínuas eram analisadas com ANOVA de uma via. A análise multivariada foi realizada com a análise de escore de propensão e análise de variáveis ​​instrumentais.

(1) Propensão score.

Propensão score estratificação foi aplicada para substituir a ampla série de fatores de confusão que podem ser presente em um estudo observacional com uma variável desses fatores [17], [18], [19]. Para obter a pontuação de propensão neste estudo, as características dos pacientes foram inscritos em uma seleção prevendo modelo de regressão logística para a terapia cetuximab. As características incluíram idade, sexo, a pontuação Charlson índice de comorbidade, a urbanização ea área geográfica de residência, bem como modalidade de tratamento. O efeito do cetuximab na taxa de infecção de um ano foi analisada dentro de cada quintil. O odds ratio Mantel-Haenszel foi calculado, além de realizar a χ

2 teste de Cochran-Mantel-Haenszel.

(2) análise das variáveis ​​instrumentais.

variável Instrumental a análise do Modelo causal Rubin foi usado para contabilizar tanto os fatores de confusão medidos e não medidas [20]. A variável instrumental foi construído pela primeira calcular a proporção de pacientes com câncer de cabeça e pescoço que receberam cetuximab em cada hospital. Hospitais com um ou mais casos foram incluídos. O algoritmo produziu 36 hospitais. De alta e baixa utilização hospitais correspondeu aos tercis superior e inferior da utilização cetuximab e foram utilizados como o binário variável instrumental para a atribuição do tratamento binário. Uma variável instrumental deve ser associada a resultados através da sua correlação com o estado do tratamento (cetuximab) e não através de outras variáveis. A estimativa variável instrumental foi calculada pela fórmula:

onde “Hi” indica um hospital com uma alta taxa de administração terapêutica com cetuximab e “Lo” indica um hospital com uma baixa taxa de utilização terapêutica com cetuximab

.

verificou-se esta hipótese comparando as características de base, incluindo a idade no momento do diagnóstico, o sexo, o Índice de Charlson índice de comorbidade, e renda mensal. O de dois estágios método dos mínimos quadrados foi utilizado para estimar o efeito do cetuximab usando variáveis ​​instrumentais.

Resultados

Em 1083 pacientes com câncer de cabeça e pescoço, a duração média do acompanhamento foi de 6,5 meses (intervalo interquartil, 3.7-9 meses). A idade média de toda a coorte foi de 57 anos (desvio-padrão, 11 anos). Entre os participantes, 96% eram homens e todos os pacientes eram asiáticos. Entre os pacientes com câncer de cabeça e pescoço, 158 foram tratados com cetuximab. Os doentes tratados com cetuximab eram mais velhos e tinham mais probabilidade de ter um nível socioeconômico mais baixo e vive na área rural, em comparação com aqueles que não receberam a terapêutica com cetuximab (Tabela 1).

No final do período de acompanhamento, 125 pacientes tiveram eventos de infecção, e destes, 32 (20,3%) estavam no grupo usando cetuximab e 93 (10,1%) estavam no grupo que não usá-lo (Figura 1). pacientes HNC com a terapêutica com cetuximab com idades entre 55-64 anos provocou a maior taxa de infecção de 33% .table 2 mostra os tipos de eventos de infecção para os dois grupos. A pneumonia foi a complicação da doença infecciosa mais comum em ambos os grupos. Na análise de subgrupo, não houve diferença estatística entre a taxa de infecção e modalidade de tratamento (cirurgia com a terapia adjuvante em relação ao quimioterapia ou chemoradiotherpy) no grupo cetuximab ou sem grupo cetuximab (P = 0,581 e 0,261, respectivamente) (Tabela 3). Pacientes em uso de cetuximab tiveram um risco aumentado de eventos de infecção (P 0,001). A Tabela 4 mostra as taxas de infecção para pacientes em cada um dos dois grupos após a estratificação escore de propensão. Na maioria das situações, os doentes com terapêutica com cetuximab tiveram maiores taxas de infecção. A Figura 2 mostra que a maior parte das características de prognóstico estavam bem equilibrada dentro de cada quintil propensão. O P-valor para as estatísticas Cochran-Mantel-Haenszel comparando as taxas de infecção em pacientes recebendo terapia cetuximab com taxas de infecção entre os que não receberam a terapêutica com cetuximab, controlando-se escores de propensão, era de 0,001. Os doentes tratados com cetuximab tiveram maiores taxas de infecção. As taxas de infecção ajustados para pacientes tratados com cetuximab foram maiores do que para pacientes sem terapêutica com cetuximab (20,3% vs 10,1%; ajustada odds ratio [OR] = 2,27; IC 95%, 1,46-3,54; P = 0,001).

análise Propensão score é incapaz de ajuste para fatores de confusão não medidos e vieses de seleção, tais como pacientes de alto risco que podem ser preferencialmente seleccionados para cetuximab, produzindo resultados aparentemente adversas para esses grupos. Entre o IVA, a maioria das características dos pacientes em hospitais de alto e baixo uso de cetuximab foram bem equilibrada, semelhante à distribuição de fatores que se poderia desejar em um estudo randomizado (Figura 3a e Tabela 5). utilização Cetuximab variaram amplamente entre os diferentes prestadores de cuidados de saúde (3-90%). 87 pacientes apresentaram eventos de infecção, 14 (9,6%) nos de uso intenso hospitais cetuximab e 73 (12,3%) nos hospitais cetuximab low-uso (Figura 3b). Usando IVA e de dois estágios análise dos mínimos quadrados, que mostrou que o uso de cetuximab não foi estatisticamente associada a eventos de infecção (OR, 0,87; IC 95%, 0,61-1,41; p = 0,319). (Tabela 6)

Discussão

os dados limitados existem sobre se cetuximab aumenta a taxa de infecções em pacientes com câncer de cabeça e pescoço. A maior parte da pouca informação derivada de estudos randomizados controlados que não foram projetados para comparar as taxas de infecção entre diferentes modalidades de tratamento, e muitos pacientes foram muitas vezes excluídos dos ensaios clínicos. Os dados do dia-a-dia práticas médicas no mundo real pode refletir a verdadeira informação. Na análise de escore de propensão com ajuste fatores de confusão observáveis, a probabilidade de desenvolver eventos de infecções entre pacientes com câncer de cabeça e pescoço tratados com cetuximab foi de 2,3 vezes maior do que entre os pacientes que não receberam a terapêutica com cetuximab. Usando IVA com ajuste fatores de confusão medidas e não medidas, o efeito médio do tratamento do cetuximab não foi estatisticamente associada a um risco aumentado de eventos de infecção em pacientes com câncer de cabeça e pescoço.

Os pontos fortes da nossa análise são o fato de que ele é um estudo de base populacional (n = 1.083) em Taiwan, o quase completo acompanhamento de todos os eventos infecciosas entre toda a população estudada, e o controlo regular da exactidão diagnóstico e tratamento pelo Departamento Nacional de Seguro de Saúde de Taiwan. Em comparação com a série controlado randomizado ou metanálises, o NHIRD é um verdadeiro registro de prática médica que reflete o atendimento médico no dia-a-dia. Nossa série utilizados dois métodos estatísticos, análise de escore de propensão e análise de variáveis ​​instrumentais. As pontuações de propensão foram usadas para estratificar pacientes em cinco grupos com pontuações de propensão semelhantes, a fim de reduzir os efeitos de polarização selecção entre os diferentes grupos de tratamento [18], [19], [21]. pacientes HNC tratados com cetuximab foram encontrados para ter aumento das taxas de infecção. Usando IVA para controlar os fatores de confusão medidas e não medidas, não encontramos diferenças estatisticamente entre cetuximab e a taxa de infecções. A severidade de comorbidades, o estágio do câncer, alguns fatores sociais, como emprego e as preferências do paciente eram difíceis de capturar corretamente a partir do conjunto de dados. selecção de referência pode depender das interações entre as co-morbidades e estágio do câncer. Todos esses fatores não medidos poderia produzir viés significativo usando abordagens tradicionais. Apesar dos esforços para simular a situação randomização, escores de propensão ajustado apenas para variáveis ​​de confusão observáveis. Estas observações implicam que significativo viés residual desaparecidos existe entre os métodos de escore de propensão e que IVA pode ser superior. A análise de variáveis ​​instrumentais foi realizada comparando as características basais, e descobriu que esses fatores foram semelhantes entre a alta e instituições cetuximab de baixo uso. A análise de variáveis ​​instrumentais produzidos estimativas menos enviesadas.

Existem poucos dados que avaliaram a associação entre a taxa de infecção e terapêutica com cetuximab em pacientes com câncer de cabeça e pescoço. Aumento do risco de dispnéia e insuficiência respiratória foram relatados em pacientes com câncer de cabeça e pescoço tratados com cetuximab [22]. Bonner et al. relatou um aumento de 1,9% na taxa de infecção entre pacientes HNC tratados com radioterapia e cetuximab, em comparação com aqueles tratados com radioterapia sozinho, e Burtness et al. revelou um aumento de 5% na taxa de infecção nos pacientes tratados com HNC cetuximab e cisplatina, em comparação com os tratados com cisplatina isolada [8], [23]. Uma recente meta-análise encontrou um risco adicional de 12% para pacientes com câncer avançado tratados com cetuximab e quimioterapia concomitante [24]. Na análise de subgrupos, foi observada maior risco em pacientes com câncer colorretal (risco relativo [RR] = 1,17; IC 95%, 1,04-1,32). Isto sugere que existem vários mecanismos plausíveis para explicar o aumento da taxa de complicações infecciosas em pacientes com câncer avançado tratados com cetuximab. EGF e famílias de proteínas semelhantes a EGF, tais como do tipo EGF do factor de crescimento de ligação a heparina (HB-EGF), são essenciais para a proliferação celular, diferenciação, e cicatrização de feridas [25], [26]. Cetuximab pode ter como alvo os receptores EGF de medula óssea, que são expressos em que a superfície de neutrófilos e desempenham papéis fundamentais na sua proliferação e diferenciação. A medula óssea suprimida pode ainda levar a neutropenia e aumentar o risco de infecção. EGF pode melhorar a intermediários de oxigénio reactivos e a produção de IL-8, por neutrófilos TNF-ct-primed [27]. Este processo pode ser suprimida por inibidores de tirosina-cinase do receptor de EGF selectivo. No entanto, análise de subgrupo revelou que cetuximab não foi associada a neutropenia em pacientes com câncer de cabeça e pescoço submetidos a quimioterapia concomitante (RR = 1,22; IC 95%, 0,92-1,62). Além da análise de escore de propensão, tentamos simular um estudo randomizado e equilibrada tanto a medida e as características não medidos nos diferentes grupos de tratamento com IVA. Usando IVA e de dois estágios de análise de mínimos quadrados, a nossa série revelou que cetuximab não foi associada, de forma estatisticamente significativa, com eventos de infecção.

-controlado randomizado ensaios não pode ser realizada em todas as situações em que é necessária a evidência para fornecer orientações de tratamento. Estudos observacionais com análise estatística adequada que têm menos preconceitos são necessários para avaliar a eficácia população. vigilância pós-comercialização é uma questão importante que poderia fornecer médicos, pacientes e empresas farmacêuticas com informações úteis sobre efeitos adversos graves. O NHIRD em Taiwan oferece a oportunidade para os resultados e investigação em serviços de saúde. análise de escore de propensão simulado o processo de randomização e tentou eliminar o viés de seleção para os fatores observáveis, e revelou um duplo aumento do risco de aproximadamente de infecção em pacientes que receberam cetuximab. No entanto, o estado funcional e fatores não medidos não foram ajustados em análise de escore de propensão e a associação entre a taxa de cetuximab e infecção pode ser superestimada. análises variáveis ​​instrumentais poderia diminuir ou eliminar os preconceitos medidas e não medidas, e eles mostraram que não há diferença estatisticamente significativa existiu entre a taxa de infecções e o efeito médio do tratamento de cetuximab.

Este estudo tem várias limitações. Em primeiro lugar, os diagnósticos de câncer de cabeça e pescoço, eventos de infecção, bem como quaisquer outras condições co-mórbidas são completamente dependentes de códigos CID. No entanto, o Departamento Nacional de Seguro de Saúde de Taiwan Comentários aleatoriamente as cartas e pacientes entrevistas, a fim de verificar a precisão do diagnóstico. Os pacientes com câncer de cabeça e pescoço são ainda verificada por meio do registro do banco de dados do paciente doença catastrófica. Em segundo lugar, a dose de radioterapia e o tipo, a fase do cancro, e a gravidade dos acontecimentos de infecção pode não ser precisamente extraído do NHIRD, o que impediu uma análise mais profunda sub-grupo. análise variável instrumental poderia eliminar os vieses de seleção dos fatores não medidos. No entanto, é possível que variáveis ​​instrumentais não adequadamente controlar para fatores de confusão desconhecidos. Em terceiro lugar, a quimioterapia, que não foi aprovado pelo NHI antes de 2010, mas foi auto-pago pelos pacientes, tais como taxol (aprovada em 01 de janeiro

st, 2011 pelo NHI em Taiwan) não pode ser extraído do conjunto de dados. Mais estudos de pesquisa que ligam a hospitalização primária ou informações de configurações ambulatório, tais como a gravidade da infecção, com fatores de risco detalhados, são dignos de realizar no futuro.

Este estudo mostra que, durante um período de acompanhamento de um ano, cetuximab foi não estatisticamente associados com um risco aumentado de infecção, utilizando uma análise de variáveis ​​instrumentais. No entanto, os pacientes HNC mais velhas usando cetuximab pode incorrer em um uma taxa de infecção de 33% durante um ano. Portanto, especial atenção deve se concentrar em pacientes com câncer de cabeça e pescoço mais velhos tratados com cetuximab.

Reconhecimentos

Este estudo é baseado em parte em dados do Banco de Dados de Pesquisa Nacional de Seguro de Saúde fornecido pelo Bureau of Seguro nacional de Saúde, Ministério da Saúde, e gerido pela Research Institutes nacional de Saúde (número de registo 99018 e 99321). A interpretação e conclusões contidas neste relatório não representam os do Bureau de Seguro Nacional de Saúde, Ministério da Saúde, ou Institutos Nacionais de Pesquisa em Saúde.