Abstract

Fundo

componente familiar é estimada em cerca de 10% cancro do ovário. No entanto, o modo de herança de cancro do ovário permanece pouco compreendido. O objetivo deste estudo foi investigar o modelo de herança que melhor se encaixa no padrão de transmissão observada de câncer de ovário entre 7669 membros de 1919 pedigrees apurados através de probandos do Registro de Câncer Gilda Radner Familial ovário em Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, Nova York.

Metodologia /Principais achados

Usando a análise estatística para o programa de Epidemiologia genética, foram realizadas análises de segregação complexa do estado afecto cancro do ovário por modelos de montagem diferentes genéticos baseados em hipóteses regressivas logística multivariada. Nós avaliamos a probabilidade de esporádica, gene principal, ambiental, em geral, e seis tipos de modelos mendeliana. Sob cada modelo hipótese, também foram avaliadas a freqüência do alelo de susceptibilidade, as probabilidades de transmissão para o alelo de susceptibilidade, a susceptibilidade de linha de base e as estimativas de associação familiar. As comparações entre os modelos foram realizadas utilizando um teste de razão de verossimilhança máxima, no caso de modelos hierárquicos, ou critério de informação de Akaike para modelos não-aninhados. Quando avaliado contra o modelo esporádica, sem associação familiar, o modelo com dois pais e filhos e de associação residual sib-irmãos não poderia ser rejeitada. Da mesma forma, o modelo dominante mendeliano que incluiu familial associação residual proporcionou o melhor ajuste para a herança de câncer de ovário. A freqüência do alelo da doença estimada no modelo dominante foi de 0,21.

Conclusões /Significado

Este relatório fornece suporte para um papel genético na susceptibilidade ao cancro do ovário com um componente importante autossômica dominante. Este modelo não exclui a possibilidade de herança poligênica dos efeitos combinados de vários alelos baixa penetrância de susceptibilidade segregantes dominantemente

Citação:. Tayo BO, DiCioccio RA, Liang Y, Trevisan M, Cooper RS, Lele S, et al . (2009) Análise de segregação complexa de pedigrees do Registro de Câncer Familial ovário Gilda Radner revela evidência para mendeliana Dominante Herança. PLoS ONE 4 (6): e5939. doi: 10.1371 /journal.pone.0005939

editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos da América

Recebido: 09 de março de 2009; Aceito: 19 de maio de 2009; Publicação: 17 de junho de 2009

Direitos de autor: © 2009 Tayo et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Esta pesquisa foi apoiado, em parte, pelo apoio Grant NCI Cancer Center para Roswell Park Cancer Institute (CA016156); do Instituto de Pesquisa do Câncer Grupo de Trabalho do cancro do ovário Grant (KO); ea Iniciativa de metástase de câncer Hilton-Ludwig do Instituto Ludwig de Pesquisa sobre o Câncer (KO). Alguns dos resultados deste trabalho foram obtidos usando o pacote de software S.A.G.E., que é apoiado por um Serviço de Saúde Pública dos Recursos Grant EUA (RR03655) a partir do Centro Nacional de Investigação Recursos. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Competir interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

introdução

Fundada fatores de risco genéticos para câncer epitelial de ovário (EOC) incluem a presença de uma mutação herdada em um dos quatro genes de susceptibilidade cancro do ovário, BRCA1, BRCA2, MSH2 ou MLH1 [1] – [6]. No entanto, nem todas as famílias com um histórico de câncer de ovário vai ser portadores de qualquer um destes genes e, nessas famílias de mutação-positivo, em média, apenas metade das mulheres em situação de risco serão portadores. Num esforço para compreender o papel dos factores genéticos na etiologia do cancro do ovário, vários estudos têm sido realizados em diferentes populações humanas [1], [5], [7] – [18]. Estes estudos variou de análises epidemiológicas e segregação genética [8], [14] que investigam mutações em genes específicos de genética molecular [10], [11], [13], [17], ao risco e análises de sobrevida [5], [12], [18] entre as famílias e pedigrees com parentes afetados. Apesar destes estudos, o modo de herança de susceptibilidade para cancro do ovário não é completamente compreendido. Em um estudo recente, os membros de 283 famílias câncer epitelial de ovário do Reino Unido (UK) e os Estados Unidos (EUA) foram selecionados para a codificação de alterações de sequência e alterações genômicas grandes (rearranjos e deleções) no BRCA1 e BRCA2 [19] . Das mutações deletérias identificados nas famílias, 37% e 9% foram encontrados nos genes BRCA1 e BRCA2, respectivamente. Além disso, o rastreio de mutações MSH2 e MLH1 em 77 casos de câncer de ovário familial, que já apresentaram resultados negativos para mutações BRCA1 e BRCA2, revelou 2 casos com mutações MSH2 e nenhum com uma mutação MLH1 [20]. Embora estes resultados indicam que BRCA1, BRCA2 e MSH2 são genes de susceptibilidade importantes para o câncer de ovário, é também claro que o gene (s) outro susceptibilidade podem existir.

A análise de segregação é muitas vezes um ponto de partida para a família baseada genética o estudo das doenças humanas complexas [21]. Ela ajuda a avaliar o possível modo de genética de segregação da doença pela consideração de modelos matemáticos baseados em hipóteses relevantes. Uma vantagem da análise de segregação é que ele não requer estritamente disponibilidade de marcadores genéticos sobre os participantes do estudo. As conclusões de análises de segregação são frequentemente utilizados para formular hipóteses de investigação sob medida sobre a doença sob investigação, e /ou para decidir sobre o tipo de esforço de investigação sobre a doença. Este estudo foi, portanto, realizado para avaliar os tipos de dependência familiar no cancro do ovário, para investigar possíveis evidências de transmissão de grande gene (s) de câncer de ovário; e para determinar o melhor modo de transmissão para tal gene principal (s) em nossos dados em 1919 pedigrees da Radner Familial Cancer Registry Gilda ovário (GRFOCR). Este estudo foi concebido para fornecer dados sobre a natureza do papel da genética no padrão familiar aparente de suscetibilidade ao câncer de ovário na população estudada.

Resultados

Características dos membros GRFOCR

a Tabela 1 mostra a distribuição dos tipos de relacionamento e número total de sujeitos do estudo incluídas neste estudo. Do número total 7669 de indivíduos nos dados, 6213 eram do sexo feminino e 1456 do sexo masculino. Das 6213 mulheres, 3802 foram afetadas e 2.253 afetados enquanto estatuto afeição por 158 fêmeas era desconhecida. Indivíduos com status de afeição desconhecida foram retidos nos dados para estabelecer o relacionamento dentro de pedigrees, mas não foram utilizados na análise porque os seus valores fenotípicos foram atribuídos a ausente. No geral, os dados é composta de 15336 pares de pais e filhos, 4825 sib-pares diferentes repartidos por forma a irmã-irmã (n = 2900), irmã-irmão n = 1543), irmão-irmão (n = 382), e metade sib (n = 8) os pares (Tabela 1). Nas categorias relativas de segundo e terceiro graus, havia 9742 dos avós, 2709 avuncular e 4 pares primo. O número de gerações por pedigree varia de 2 a 5 gerações (Figura 1) que parecem ter em conta a grande variedade de número de famílias nucleares por pedigree e a distribuição de bits de vector de herança visto nos dados (Figura 2). Entre os pares de relacionamento, havia 1.062 pais /filhos, 935 irmã /irmã, 2 meia sib, 161 dos avós e 272 avuncular concordantes para o cancro do ovário (Tabela 2).

O BRCA1, BRCA2 estado de mutação, MSH2, MLH1 e de um subconjunto de membros GRFOCR foi recentemente relatado [19], [22]. Em 137 famílias GRFOCR, a frequência de mutações BRCA1 e BRCA2 foi de 39%. Em 77 destas famílias negativos para uma mutação no gene BRCA1 ou BRCA2, a frequência de MSH2 ou MLH1 mutação foi de 2,6% e 0%, respectivamente. Estes resultados confirmam que BRCA1, BRCA2, MSH2 e MLH1 mutações não explica totalmente predisposição familiar para câncer de ovário.

Segregação análises indicam evidências da transmissão familiar de um importante gene em EOC

A estimativas de parâmetros e estatísticas de teste a partir de análises de segregação complexos são apresentados na Tabela 3. Todas as análises foram restritas às fêmeas, definindo a penetrância (a probabilidade de que um indivíduo irá ser afectada) para machos iguais a zero. Para levar em conta a presença de outros tipos de câncer de interesse, incorporamos em nossos modelos de variáveis ​​independentes adicionais, mas porque havia apenas alguns indivíduos com tais outros tipos de cânceres, a inclusão ou exclusão da co-variável não teve efeito sobre os modelos (dados não mostrando). Esta covariável foi posteriormente caiu de todas as análises relatadas neste estudo

Para determinar o suporte para a associação familiar ou residual nos dados, em primeiro lugar, que comparou três modelos esporádicos, tendo cada um diferente tipo de associação familiar -. Pai -offspring, irmão ou ambos pais e filhos e entre irmãos. O modelo com os dois pais e filhos e entre irmãos associação residual ajustou aos dados melhor do que qualquer um dos outros dois (resultados não mostrados). Em segundo lugar, em seguida, comparou um modelo esporádica sem parâmetro associação residual (modelo 1) com o modelo esporádica que incluía tanto descendentes e irmãos associação residual (modelo 2). O modelo com associação familiar equipado significativamente os dados melhores do que o outro não tem (Modelo 2 x 1,), proporcionando assim um apoio para a existência de associação familiar nos dados e justificativas para estimar os parâmetros de associação familiar nos modelos posteriores.

em seguida, testamos a hipótese de não gene principal, comparando o modelo esporádica 2 (esporádicos com FA) com o modelo geral ou completa (modelo 12). O modelo esporádica foi fortemente rejeitado (), proporcionando assim suporte para a existência de um gene principal. A hipótese de um gene principal só foi testada comparando modelo 3 e modelo 12. Mais uma vez, a hipótese de um gene principal só foi rejeitado (). Para investigar a possível transmissão do gene principal, a hipótese de “nenhuma transmissão específica do tipo” foi avaliada comparando o modelo ambiental (modelo 10), no qual os parâmetros de transmissão são limitadas igual ao alelo frequência, com o modelo geral (modelo 12) no que foram estimados transmissão e parâmetros de frequência de alelos. Esta hipótese de nenhuma transmissão de tipo específico também foi rejeitada (Modelo 10 vs. 12:). A rejeição do modelo ambiental é uma indicação de transmissão de grande tipo específico de gene.

Para estabelecer a evidência para a segregação de grande gene (s), a hipótese de transmissão mendeliana pode deixar de ser rejeitado, além de rejeição de ambas as hipóteses de “nenhum efeito importante” e “nenhuma transmissão de grande efeito” [23], [24]. Uma vez que os dois últimos critérios foram cumpridos, a hipótese de “transmissão mendeliana” foi, portanto, testada comparando todos os diferentes tipos de modelos mendeliana (Modelos 4-9) com o modelo geral. O modelo mendeliana dominante (modelo 5) não pode ser rejeitada (), fornecendo assim elementos de prova para a transmissão de gene principal com uma frequência de alelos de susceptibilidade de 0,21.

EOC segrega de forma mendeliana dominante

Para determinar adicionalmente se as probabilidades de transmissão do gene principal em conformidade com os dados de modo mendeliano, comparou-se o modelo no qual apenas a foi estimada (modelo 11) com o modelo dominante mendeliana. Os valores Akaike Information Criterion (AIC) indicam que o modelo dominante é um modelo melhor-encaixe (Modelo 5 (AIC = 5.627,23) vs. Modelo 11 (AIC = 5.760,38)). Porque mutações BRCA1, BRCA2, MSH2, MLH1 e são conhecidos por ser associado a risco elevado de câncer de ovário e são transmitidos de uma forma autossômica dominante, investigamos se a evidência observada em herança dominante foi impulsionado por um único ou múltiplo loci. Usando o modelo mendeliana dominante, nós equipado vários modelos mistos poligênicos com um parâmetro para a variação do número de loci. O valor AIC para o modelo mendeliana dominante assumindo três loci poligênica foi o menor (6413,02) em comparação com os outros modelos assumindo dois (AIC = 6.441,18) ou quatro (AIC = 6.424,61) loci poligênica. Portanto, não é improvável que o modo observado consiste de herança poligênica dos efeitos combinados de vários alelos baixa penetrância de susceptibilidade segregantes dominante. Os resultados deste estudo, portanto, fornecer evidências para o papel genético na etiologia do câncer de ovário, mostrando apoio à mendeliana modo dominante de segregação de susceptibilidade à epitelial de ovário.

Discussão

Apresentamos aqui os resultados a partir da análise de segregação complexa de suscetibilidade ao câncer de ovário. Foram analisadas 1919 pedigrees derivados da Radner Familial Cancer Registry ovário Gilda (anteriormente referido como o Registro de Câncer de ovário familiar) no Roswell Park Cancer Institute (RPCI), Buffalo, Nova York, EUA. Cada pedigree foi apurado através probando afetado e por causa dos critérios de inclusão discutidos em detalhes sob os materiais e métodos acima, nossa amostra era um pouco mais enriquecido com indivíduos afetados possivelmente mais do que teria sido visto em amostras não selecionadas. Neste estudo, a análise restrita aos membros de linhagem fêmeas vez que o cancro do ovário não ocorre nos homens. Para alcançar esta análise restritiva, nós tratamos todos os homens como não afetada e, em seguida, definir a penetrância de suscetibilidade ao câncer de ovário como zero para o sexo masculino. Para avaliar a hipótese de nenhuma associação familial, comparou a probabilidade de o modelo esporádica, sem componentes familiares com isso em quais parâmetros tanto para pais e filhos e irmãos-irmãos foram estimados. Uma vez que as análises foram restritos a apenas fêmeas, os parâmetros de pais e filhos e irmãos-irmãos são interpretados como mãe-filha e irmã-irmã, respectivamente. O modelo com parâmetros de associação familiar proporcionou melhor ajuste do que é homólogo que não incluem componentes associação familiar. O melhor ajuste do modelo fornecido, portanto, evidência de associação familiar na suscetibilidade ao câncer de ovário

Nós também investigou o modo de herança da susceptibilidade ao câncer de ovário.; se era esporádica, ambiental ou mendeliana. Embora a agregação observada de status de afeto nos pontos de dados para associação familiar e é consistente com uma base de herança, tivemos de avaliar todos os modelos genéticos possíveis relevantes para determinar o modo mais provável de herança. Estimou-se a freqüência do alelo doença juntamente com os parâmetros de sensibilidade e de transmissão, dependendo do pressuposto específico para os modelos. Porque todos os modelos baseados em hipóteses foram hierárquica no ambiente, uma vez que eles foram aninhados no modelo mais geral, baseamos nossas inferências estatísticas sobre teste da razão de verossimilhança. Os nossos dados indicam que (i) o modelo esporádica de segregação de um gene principal com associação familiar deve ser rejeitada quando comparado com o geral com componente familiar (ii) a hipótese de transmissão mendeliana deve ser aceite a favor de transmissão geral, e (iii ) a hipótese de não transmissão de um importante gene deve ser rejeitada quando em comparação com a transmissão geral. Mostramos que tanto o (nenhum modelo de transmissão) esporádica e ambiental foram rejeitadas com p-valores muito menos do que 0,001, enquanto o modelo mendeliana autossômica dominante não poderia ser rejeitada contra o modelo mais geral (Tabela 3).

em um estudo anterior, a análise de segregação de 112 famílias de alto risco de câncer de ovário descobriu que BRCA1 /2 mutações responsáveis ​​por apenas cerca de metade de câncer de ovário familial (5). No entanto, houve pouca evidência de que outras grandes genes de susceptibilidade de alta penetrância câncer de ovário explicar o câncer de ovário familial residual [5]. Embora não BRCA1 /2 risco de cancros do ovário e da mama pode ser transmitida por diferentes modos, uma análise de segregação de 858 famílias de cancro da mama de aparecimento precoce relataram um risco dominantemente herdada residual de cancro da mama além do risco derivado de mutações nos genes BRCA1 /2. [25]. No GRFOCR, BRCA1 /2 mutações foram encontradas em 39% de 137 famílias e testadas mutações MSH2 foram encontrados em 2,6% de 77 famílias testados [19]. O número limitado de famílias testado impedido investigar a possível influência de BRCA1 /2 mutações do modo mendeliana dominante observada de segregação de câncer de ovário no estudo atual de 1919 famílias GRFOCR. Apesar desta limitação, as investigações usando o GRFOCR fornecem evidências que suportam um modo dominante de segregação de susceptibilidade ao cancro do ovário e a possibilidade de genes de susceptibilidade ao câncer de ovário, além de BRCA1, BRCA2 e MSH2.

Materiais e Métodos

Ética Declaração

o Registro de Câncer de Gilda Radner Familial ovário: Família e história médica e de Recursos bioamostra (CIC 95-27) protocolo foi revisto e aprovado pelo IRB Board Instituto do Câncer Roswell Park (Ii) documentando através de prontuários médicos e por avaliação patologista de tecidos a ocorrência de câncer; (Iii) a coleta, processamento e armazenamento de amostras biológicas, quando possível, dos participantes do Registro; e (iv) tornar a informação e amostras biológicas disponíveis para pesquisa sob Institutional Review Board aprovou protocolos de pesquisa.

recrutamento dos participantes.

participantes do Registro são recrutados através de probandos ou pessoas índice de reunião pelo menos um dos seguintes critérios: (i) história familiar de dois ou mais casos de cancro do ovário; (Ii) história familiar de um caso de cancro do ovário e dois casos de câncer em qualquer outro local; (Iii) história familiar de, pelo menos, uma fêmea com dois ou mais tumores primários com um dos primários sendo cancro do ovário; (Iv) história familiar de dois ou mais casos de cancro com pelo menos um caso de cancro do ovário sendo, e o outro tipo de cancro considerado como sendo de início precoce (≤45 anos de idade). Além de atender a pelo menos um dos critérios anteriores, cada participante é obrigado a assinar um termo de consentimento. Indivíduos incapazes de dar o seu consentimento, como resultado de déficits mentais, intelectuais, cognitivas ou são excluídos, no entanto, como poderia aparecer no Registro por meio de coleta de dados de história da família, mas sem recolha de amostras biológicas a partir deles. Assuntos para este estudo consistiu de 7669 membros adultos a partir de 1919 pedigrees diferentes do GRFOCR. As famílias incluídas no estudo composta por 1412 famílias apurados ter dois ou mais casos de câncer de ovário; 17 famílias com um caso de cancro do ovário e dois casos de câncer em outros locais; e 490 famílias na categoria de aqueles tendo pelo menos um do sexo feminino com mais de um tumor primário, com um dos primários sendo do cancro do ovário ou tendo mais do que um caso de cancro com pelo menos um caso de ser do cancro do ovário e o outro tipo de cancro considerado de início precoce.

a coleta de dados.

Os dados são recolhidos através de formulários de História da Família preenchidos pelos sujeitos. Além disso, os indivíduos dão autorização para divulgar registros médicos e tecidos de arquivo (se disponível). Tanto o History Form Família concluído e registros médicos recuperados são revisados ​​para determinar a elegibilidade antes temas são inseridos no Registro. As informações coletadas sobre os indivíduos que não cumprem os critérios de inclusão no momento da colheita não são inseridos no Registro, e são destruídos, colocado em um arquivo bloqueado inativo, ou devolvidos aos indivíduos mediante solicitação. Após a entrada formal na Secretaria, os indivíduos são fornecidos com uma forma de levantamento epidemiológico para a recolha de dados epidemiológicos detalhados e uma forma de doação de sangue para a coleta de amostra biol�ica. Permissão para convidar parentes também é solicitada aos participantes do Registro e carta de apresentação enviada aos parentes para os quais é concedida permissão para convidar. parentes convidados que aceitaram participar também são convidados a assinar um termo de consentimento após o que são convidados a preencher voluntariamente todos os dados necessários e formulários de coleta de amostra biol�ica.

Construção de pedigrees.

Com base nas informações recolhidas através do History Form família, nós estabelecemos relações familiares e pedigree de cada assunto. Pedigrees utilizados neste estudo foram construídos a partir parentes apurados através probands usando códigos de computador escritos e implementados no SAS [30] como macros e as relações filiação estabelecida resultantes foram verificados e corrigidos para possíveis erros usando MADELINE [31] pacote de software. Sempre que necessário, os indivíduos do manequim foram adicionados a famílias com o propósito de conectar parentes dentro pedigrees, e o estado afecto para tais indivíduos manequim foi definido como falta e, portanto, eles não foram utilizados nas análises. Um total de 7669 membros pedigrees reais e 6647 conectando pessoas fictícias foram incluídos neste estudo.

A análise estatística.

No presente estudo, os dados utilizados incluíam informações sobre (i) sexo, (ii ) Status do carinho câncer de ovário definido como afetado, não afetado ou desconhecida; (Iii) informações sobre o estado de afeto por outro site de câncer, como de mama, pâncreas e útero /endométrio, também definido como afetado, afetado ou desconhecida; e (iv) as relações familiares /pedigree. Estimativa da distribuição de tipos de relacionamento e status carinho câncer de ovário entre pares de relacionamento foram realizadas utilizando a análise estatística de Epidemiologia Genética (SAGE) PEDINFO programa, versão 5.2 [32]. Embora as análises foram constrangidos a membros de linhagem feminina, parentes do sexo masculino tiveram de ser incluído com a finalidade de definir relações de linhagem.

Para dar conta apuração proband, correção de apuração foi aplicado em todos segregação analisa pelo condicionamento probabilidade de cada pedigree na estatuto carinho do proband.

análise de segregação.

para explorar o modo de transmissão familiar de suscetibilidade ao câncer de ovário, foi realizada a análise de segregação complexa usando o método da máxima verossimilhança para estimar os parâmetros em cada dos modelos matemáticos baseados em hipótese examinada. Dado que a presença de um estatuto BRCA1 ou BRCA2 mutação não exclui a presença de susceptibilidade genética adicional (s) que poderia contribuir para penetrância doença, os pacientes positivos mutação, portanto, não foram excluídos desta análise. O programa SEGREG de SAGE, [32] versão 5.2 no sistema operacional Linux foi usada para caber cada modelo. Para cada modelo, assumiu-se que a presença (ou ausência) do alelo da doença putativa influencia a susceptibilidade ao cancro do ovário, e, em seguida, aplicado o modelo logístico multivariada regressivo para a característica binária conforme descrito por Elston Karunaratne e [33]. Essa abordagem nos permitiu incluir co-variáveis ​​de interesse disponíveis nos modelos embutidos. Os modelos equipados assumido que, condicional no fenótipo e o principal tipo de qualquer indivíduo que pertence a duas famílias nucleares, as probabilidades para essas duas famílias nucleares são independentes. Por conseguinte, a probabilidade marginal (ou sensibilidade) que qualquer membro do pedigree tem um fenótipo particular é a mesma para todos os membros que têm os mesmos valores de quaisquer co-variáveis ​​no modelo. Esta susceptibilidade dada pelo aswhere função logística cumulativa

y

i

é o fenótipo estatuto carinho do

indivíduo

i-th;

θ

(i)

é o logit da susceptibilidade para o

indivíduo

i-th que é definido aswhere

β

é o parâmetro da linha de base;

g

é o “tipo” latente genética [34] ou “ousiotype” [35]; e

X

é o vetor de covariável. De acordo com um modelo principal local com dois alelos, A e B, sendo A o alelo de susceptibilidade, os três tipos de correspondência para genotipar g = AA, AB ou BB transmitida de acordo com o modo mendeliano. Os parâmetros de linha de base para a susceptibilidade correspondentes são, em seguida, os parâmetros de transmissão como representados em cada modelo são as probabilidades condicionais que um dos pais de um determinado genótipo transmite o alelo A susceptibilidade à descendência [36], [37]. Os parâmetros de transmissão e o parâmetro de freqüência do alelo, para o alelo de susceptibilidade são estimadas ao lado dos três parâmetros básicos para a susceptibilidade de cada modelo, dependendo do pressuposto especificado. Por exemplo, sob o pressuposto de herança mendeliana, os parâmetros de transmissão são obrigados a. Os seguintes modelos esporádicos, ambientais e genéticos foram considerados na avaliação tipo de associação familiar e possíveis evidências de transmissão de grande efeito.

esporádica ou nenhuma grande modelo de gene. Neste modelo, tanto associação familiar (FA) (ou seja, pai-mãe (FM), mãe e filhos (MD), pai e filhos (FO) ou irmão (SS)), e transmissão de gene principal (MG) (ie) não são assumidas. Há apenas um parâmetro de linha de base (isto é) que é interpretado como o logaritmo natural de as chances de susceptibilidade versus não-susceptibilidade ao cancro do ovário, na ausência de outros fatores.

modelo esporádicos com associação familiar. Este modelo inclui estimativa de parâmetros de associação familiar (pais e filhos (PO) e irmão) na ausência de transmissão de um gene principal. Três modelos diferentes – primeiro com único parâmetro entre pais e filhos, segundo com parâmetro único irmão, e em terceiro lugar, com ambos os parâmetros entre pais e filhos e entre irmãos, foram equipados

gene major, sem modelo de associação familial.. Este modelo assume a transmissão de um gene principal, mas nenhuma associação familiar. Aqui, a freqüência do alelo de susceptibilidade é estimado, enquanto os parâmetros de transmissão são restritos ao modo mendeliana.

modelo codominante mendeliana com a associação familial. Isso pressupõe a transmissão de um gene principal e associação familiar. Neste e em todos os modelos Mendelian testados neste estudo, os parâmetros de transmissão foram restringidos ao modo mendeliano. A freqüência do alelo, associações familiares ou residuais, e susceptibilidade de referência, foram estimados neste e nos outros modelos mendeliana testado.

modelo dominante mendeliano que é semelhante ao modelo de codominante acima, exceto que os parâmetros de linha de base de susceptibilidade para os genótipos AA e AB são limitados iguais como

modelo recessivo mendeliana na qual os parâmetros de suscetibilidade de base para genótipos AB e BB são limitados iguais uns aos outros como

modelo aditivo mendeliana em que parâmetro susceptibilidade de linha de base para o genótipo AB é limitada ser intermediário de aqueles de AA e BB como.

mendeliana modelo diminuindo inclui a assunção de diminuir a susceptibilidade com os parâmetros de sensibilidade máxima e mínima restritas aos genótipos AA e BB, respectivamente, como.

mendeliana aumentando modelo é o inverso do anterior modelo com os parâmetros de sensibilidade da linha de base constrangidos como

modelo ambiental em que não há transmissão do alelo de susceptibilidade é assumido diminuindo. Este é um modelo de transmissão não-Mendeliana no qual todas as probabilidades de transmissão são definidos igual à frequência do alelo mas como todos os três parâmetros de susceptibilidade são estimados. Este modelo assume que a associação familial observada e segregação são ambos devido exclusivamente para efeitos ambientais não-transmissíveis e não qualquer gene principal.

Tau AB modelo livre na qual os parâmetros de transmissão para os genótipos AA e BB são limitados a 1 e 0, respectivamente, enquanto parâmetro para AB é estimado dentro de 0-1 gama como.

modelo geral não-mendeliana em que todos os parâmetros são estimados. Como resultado, todos os outros modelos estão aninhados no modelo geral ou completa e, portanto, o modelo geral é utilizado como a base para comparar todos os outros modelos neste estudo.

Nos modelos acima 3-11 onde gene principal é assumido, que também assumiu que as freqüências genotípicas estão em proporções Hardy-Weinberg (ou seja,). Também, porque apuração foi através de probandos, nós corrigido para viés de verificação em cada modelo por condicionamento a probabilidade de cada pedigree sobre o estado carinho do proband.

Para testar as diferentes hipóteses representados pelos modelos, utilizou-se o teste da razão de verossimilhança (LRT). Uma vez que os modelos são hierárquicos, testou-se cada submodelo contra o modelo geral usando a estatística de teste calculada como menos duas vezes a diferença entre a probabilidade de log natural do modelo geral e o do submodelo específico. Esta estatística é assintoticamente distribuído como chi-quadrado com um grau de liberdade igual à diferença entre o número de parâmetros estimados em ambos os modelos. Usando este teste, uma significativa qui-quadrado indica que o submodelo testado pode ser rejeitada no dado nível alfa, o que significa que o modelo hipotético não se encaixa nos dados. Para a comparação dos modelos não-aninhadas, como os modelos esporádicos ou modelos mendelianas, foram utilizados os valores [38] Akaike Information Criterion (AIC) para selecionar o modelo mais parcimonioso para os dados. A AIC para qualquer modelo é definido como [-2ln (L) 2 (número de parâmetros estimados no modelo)]. O modelo com o menor AIC é julgado o modelo mais apropriado para os dados.