Abstract
Fundo
Uma variedade de estudos têm avaliado a associações entre os polimorfismos nas regiões promotoras de metaloproteinases de matriz (MMPs) e a metástase de cancros. No entanto, os resultados ainda não são conclusivos. Para entender melhor o papel de polimorfismos de MMP em metástase, foi realizada uma meta-análise abrangente.
Métodos
bases de dados eletrônicas foram pesquisadas (de janeiro de 2000 a junho de 2011), para os estudos de associação genética MMP na metástase. Foram realizadas análises de subgrupo e geral. odds ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (IC) foram utilizados para avaliar as associações entre polimorfismos de MMP e metástase. A análise estatística foi realizada com Review Manager 5.0 e STATA11.0.
Resultados
Foram analisados Trinta e três estudos abordando cinco polimorfismos MMP entre os casos de câncer 10.516 (4.059 casos de metástase-positivas e 6.457 metastasis- casos negativos). Para
MMP1 (-1.607) 1G /2G
, genótipo
2G /2G
aumentou o risco global de metástases sob o modelo recessivo (OR = 1,44, IC 95% = 1,05-1,98). Na análise de subgrupo com base no tipo de câncer, as associações foram encontrados em cabeça /pescoço e câncer de mama sob o modelo recessivo, e também em câncer de mama sob o modelo dominante. Para
MMP3 (-1.171) 5A /6A
, o polimorfismo diminuiu o risco global de metástases sob dois modelos genéticos (recessivo: OR = 0,80, 95% CI = 0,64-0,99, dominantes: OR = 0,72, 95 % CI = 0,56-0,93). Os polimorfismos de
MMP7 (-181) A /G
e
MMP9 (-1.562) C /T
aumento do risco metastático. No entanto, não foi observada associação entre a
MMP2 (-1.306) C /T
e metástase.
Conclusões
Nossas investigações demonstram que polimorfismos em regiões promotoras de
MMP1, 3, 7
e
9
pode estar associado a metástases em alguns tipos de câncer. Novos estudos com tamanho de amostra grande para
MMP2
deve ser conduzida
Citation:. Liu D, Guo H, Li Y, Xu X, Yang K, Bai Y (2012) Associação entre polimorfismos em as regiões promotoras de metaloproteinases da matriz (MMP) eo risco de câncer Metástase: a Meta-Analysis. PLoS ONE 7 (2): e31251. doi: 10.1371 /journal.pone.0031251
editor: Chunyan He, da Universidade de Indiana, Estados Unidos da América
Recebido: 30 de Junho de 2011; Aceito: 05 de janeiro de 2012; Publicação: 14 de fevereiro de 2012
Direitos de autor: © 2012 Liu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiada pela National Science Foundation Natural da China (No. 30.872.549) e Ciências Naturais Projeto Fundação do CQ CSTC (2009BA5013). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o resultado letal de a grande maioria dos cânceres é devido à disseminação de células tumorais metastáticas e o crescimento de tumores secundários em locais distantes. Vários passos ocorrem em metástase e invasão do cancro: dissociação de células tumorais no sítio primário, invasão local, angiogénese, intravasamento na vasculatura ou o sistema linfático, o extravasamento e a proliferação num local distante [1]. A metástase e invasão requerem a passagem das várias barreiras físicas, tais como a membrana basal ou o tecido conjuntivo adjacente.
As metaloproteinases de matriz (MMPs) são uma família de endopeptidases dependentes de zinco, os quais desempenham papéis críticos na progressão e metástase de câncer [1] – [2]. Com base na estrutura e especificidade de substrato, as MMPs pode ser dividido em cinco grupos: colagenases, gelatinases, estromelisinas, matrilisinas e de metaloproteinases de membrana [3]. As MMPs estão envolvidos em processos fisiológicos e patológicos tais como a degradação normais e remodelagem da matriz extracelular, o desenvolvimento embrionário, a reprodução e cancro [4] – [5]. MMPs são o principal grupo de enzimas proteolíticas que estão envolvidos na invasão e metástase do câncer.
MMP1 e MMP3 são dois membros importantes da família MMPs. Eles são vizinhos localizados em 11q22 e desempenham um papel importante no desenvolvimento e na metástase do câncer. MMP1 é uma das MMPs amplamente expressos que podem degradar tipo I, II e III colagénios. MMP3 é produzido por tecido conjuntivo, o qual pode activar outras MMPs e libertar moléculas de superfície celular. Ele pode degradar muitos substratos extracelulares, incluindo colagénios III e IV [6]. MMP2 é capaz de degradar o colagénio tipo IV e algumas moléculas bioactivas. Estudos têm mostrado que a MMP2 é sobre-expressa na cabeça e pescoço, carcinoma de células escamosas tecidos com maior capacidade de invasão e metástase [7]. MMP7 é uma protease com ampla especificidade para o substrato, o que pode degradar elastina, fibronectina e colagénio de tipo IV. É o menor membro da família MMP e é sobre-expresso em muitos cancros. MMP9 é o membro mais complexa da família MMP. Tem actividade proteolítica contra o colagénio tipo IV, o maior componente da membrana basal. A expressão de MMP9 é regulada em vários tipos de cancro humanas, como câncer de esôfago, câncer de mama e câncer gástrico.
Uma variedade de estudos epidemiológicos moleculares têm incidido sobre as associações entre polimorfismos de MMP e suscetibilidade ao câncer. Alguns polimorfismos de nucleotídeo único funcionais, incluindo
MMP1 (-1.607) 1G /2G
(rs1799750),
MMP2 (-1.306) C /T
(rs243865),
MMP3 (-1171 ) 5A /5A
(rs3025058),
MMP7 (-181) A /G
(rs11568818) e
MMP9 (-1.562) C /T
(rs3918242), foram identificados [8] – [12]. O estudo de McColgan [13] avaliaram as associações entre os polimorfismos de
MMP1, 2, 3, 9
e susceptibilidade à pulmão, mama e colorretal. polimorfismos MMP têm sido estudados na metástase do cancro com resultados díspares, em parte devido ao pequeno número de indivíduos em vários estudos. No meta-análise foi conduzida para avaliar de forma confiável essas associações até agora. Para melhor esclarecer as associações destes polimorfismos de MMP com metástase, foi realizada uma meta-análise abrangente através da recolha e análise dos dados publicados.
Materiais e Métodos
Estratégia de busca
bases de dados electrónicas de PubMed, ISI web of Knowledge, Medline, Embase e Google Scholar Pesquisar foram utilizados para identificar todos os estudos de caso-controle publicados que avaliam as associações entre polimorfismos de MMP e metástases (entre janeiro de 2000 e junho de 2011). O Medical Subject Headings e as palavras-chave utilizadas para a busca foram “metástase” e ( “MMPs” ou “metaloproteinases da matriz”) e “polimorfismo” e ( “câncer” ou “neoplasia”). As referências de todas as publicações foram identificados por estudos adicionais procurou-mão. Autores foram contatados a respeito directamente dados cruciais não relatados em artigos originais. Os resumos, relatórios inéditos e artigos escritos em idiomas diferentes do inglês não foram incluídos
Os critérios de inclusão e exclusão
Os critérios de inclusão foram os seguintes:. (1) O projeto de caso-controle independente foi utilizado para avaliar a associação entre MMP polimorfismo e câncer em cada estudo; (2) para cada estudo, a pontuação da avaliação da qualidade foi superior a 6 (Tabela S1); (3) o número ou a frequência do genótipo foi dada em detalhe; (4) apenas genes com dois ou mais estudos sobre um polimorfismo foram incluídos na nossa análise
Os critérios de exclusão foram os seguintes: (1). Foram excluídos os estudos com informações insuficientes, por exemplo, a frequência genótipo ou número não declaradas, ou o diagnóstico histopatológico de câncer não confirmada; (2) se a mesma população foi incluído em estudos anteriores, somente o estudo mais recente ou completo foi incluído após um exame cuidadoso.
Para minimizar o preconceito e melhorar a confiabilidade, dois pesquisadores extraíram os dados com a inclusão e exclusão critérios alcançado de forma independente e um consenso.
os dados de extração
Informações como o primeiro autor, ano de publicação, origem país, tipo de câncer, etnia da população de estudo, método de genotipagem, número de metástases-positivos /casos negativos e fatores de ajuste foi coletado de cada estudo. Para os estudos incluindo indivíduos de diferentes etnias, os dados foram extraídos separadamente e classificados como asiáticos e europeus (caucasianos). Se um estudo envolveu diferentes tipos de câncer, cada tipo de câncer foi listado como um estudo separado.
De acordo com as padronizações de classificação TNM, pacientes com câncer foram divididos em dois subgrupos chamados metástases positivos e metástase-negativos com base na presença /ausência de linfonodos detectáveis ou metástases à distância no momento do diagnóstico ou acompanhamento.
a análise estatística
as associações entre polimorfismos de MMP e as metástases foram avaliados por odds ratio (oR) e 95% intervalo de confiança (IC). Além de comparação global, foi realizada a análise de estratificação com base no tipo de câncer (se um tipo contido menos de dois estudos individuais, foi combinado em grupo dos outros cancros ‘) e etnia da população do estudo. Heterogeneidade entre os estudos foi avaliada usando
Q
de teste e
p
e
I
2 valor.
I
2 foi um valor que poderia descrever o percentual de variação entre os estudos, em que 0-25% não indicaram heterogeneidade observada e valores maiores mostrou heterogeneidade crescente, com 25-50% considerado baixo, 50 -75% como moderada, e 75-100% tão elevado.
p Art 0,05 para o
Q
-test indicou uma falta de heterogeneidade entre os estudos, permitindo usar o modelo de efeitos fixos (o método de Mantel-Haenszel) [14]; caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios (o método DerSimonian e Laird) [15]. A heterogeneidade foi ajustado pela análise de subgrupo e meta-regressão. As RUP reunidas foram realizadas na dominante (BB + AB contra AA) e modelo recessivo (BB contra AB + AA), respectivamente (representadas Um alelo principal, B representado alelo secundário). A importância das RUP em pool foi testado pelo
Z
teste (
p Art 0,05 foi considerado significativo). O gráfico de funil e teste de Egger foram usadas para examinar o viés de publicação [16]. Todos
p valores
eram dois lados, e todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando Review Manager 5.0 e software STATA11.0.
Para garantir a confiabilidade e precisão dos resultados, dois pesquisadores entraram na dados para o programa de software de forma independente e chegaram a um consenso.
resultados
características do estudo
Pelos critérios de inclusão e exclusão, 195 artigos foram encontrados, mas foram preliminarmente identificados apenas 48 estudos para posterior avaliação. Depois de avaliar cuidadosamente a qualidade dos 48 artigos permaneceram, foram excluídos 15 estudos, dos quais 1 estudo tinham dados sobrepostos e 14 estudos não relataram dados de genótipos de pormenor ou informações de freqüência do genótipo para os casos de metástases-positivo /negativo. Finalmente, 33 estudos relevantes [7], [17] – [48] endereçamento cinco polimorfismos em cinco genes MMP analisados em casos 10516 cancerosas (4059 metástase-positivos e 6.457 casos de metástases-negativa) foram incluídos (diagrama de fluxo mostrado na Figura 1) . O estudo foi considerado de boa qualidade, se a pontuação total foi de mais de 6, de outra forma, de má qualidade. A pontuação total da maioria dos estudos foi mais de 6 exceto para quatro estudos [28] – [29], [31], [33] (Tabela S2). As informações dos controles saudáveis não foi fornecida em quatro estudos. No entanto, temos apenas focada nas associações de polimorfismos de MMP com a metástase do câncer, incluindo assim os quatro estudos.
Informações incluindo o tipo de câncer, ano de publicação, país, etnia, método de genotipagem, os dados do genótipo, idade média de casos e controles, tamanho da amostra (caso /controle), Hardy-Weinberg de controles, fatores de ajuste, a determinação de câncer e metástase grupo positivo ou negativo foi listado na Tabela 1 e Tabela S3. Houve 17 artigos, incluindo 1.218 metástase-positivos e 1.337 casos de metástase negativo para
MMP1 (-1.607) 1G /2G
, 4 artigos com 2.234 casos de câncer de
MMP2 (-1.306) C /T
, 8 artigos com casos de câncer 2367, incluindo 783 metástase-positivos e 1.584 casos de metástase negativo para
MMP3 (-1.171) 5A /6A
, 3 artigos com 808 casos de câncer de
MMP7 (-181 ) A /G Comprar e 10 artigos envolvendo 2.552 casos de câncer (1.129 metástase-positivos e 1.423 casos de metástase-negativas) para
MMP9 (-1.562) C /T
.
métodos de genotipagem diferentes foram utilizados nestes estudos, incluindo a cadeia de polimerase de reacção-polimorfismo de comprimento de fragmentos de restrição clássica (PCR-RFLP), em 21 de 33 estudos [17] – [21], [23], [25] – [30] , [39], [41] – [48], PCR alelo-análise do sistema de mutação refractária específica (ARMS) em 2 estudos [7], [40], o ensaio TaqMan em 4 estudos [19], [22], [34 ], [37], PCR-sequenciação em 6 estudos [24], [31], [33], [35] – [36], [38], e PCR – análise de fragmentos fluorescentes em 2 estudos [28], [ ,,,0],32].
síntese de dados quantitativos
MMP1 (-1.607) 1G /2G.
Dezessete estudos investigando
MMP1 (-1.607) 1G /2G
e sua associação com a metástase do cancro foram identificados [17] -, [46] [32]. Houve associações significativas em comparação global e análise de subgrupo sob o modelo recessivo.
2G /2G
genótipo aumentou o risco global de metástase (OR = 1,44, 95% CI = 1,05-1,98,
I
2 = 68%,
p
0,01) (Figura 2). Com base em diferentes tipos de câncer, as associações também foram encontrados na cabeça cancer /pescoço (OR = 1,88, 95% CI = 1,39-2,53,
I
2 = 48%,
p
= 0,1) e câncer de mama (OR = 2,18, 95% CI = 1,40-3,40,
I
2 = 0,
p
= 0,9). No entanto, nenhuma associação significativa foi encontrada em colorectal, gástrico e outros tipos de câncer (incluindo pulmão, colo do útero, câncer de esôfago e condrossarcoma) (Tabela 2). Comparado ao
1G /1G
genótipo, o genótipo
2G /2G
ou
1G /2G
não mostrou associação com metástase em análise global sob o modelo dominante (OR = 1,24, IC95% = 0,81-1,90,
I
2 = 49%,
p
= 0,03). No entanto, indivíduos com genótipo
2G /2G
ou
1G /2G
apresentaram maior risco de metástase em câncer de mama quando estratificada por tipo de câncer (OR = 1,59, 95% CI = 1,02-2,48,
I
2 = 0%,
p
= 0,69) (Tabela 2).
foi utilizado um modelo de efeitos aleatórios. O
quadrados
e
linha horizontal
representam a CI específico do estudo OR e 95%. O
diamante
representa os resultados combinados de OR e IC95%.
Na análise estratificada com base na etnia da população do estudo, houve uma forte associação entre metástase e
1G /2G
polimorfismo em populações europeias sob modelos recessivos e dominantes (dominante: OR = 1,86, 95% CI = 1,25-2,78; recessivo: OR = 2,68, 95% CI = 1,96-3,66). No entanto, esta associação foi perdida em populações asiáticas (Tabela 2).
MMP3 (-1.171) 5A /6A.
Oito estudos investigaram
MMP3 (-1.171) 5A /6A
e sua associação com a metástase do câncer [28], [30], [33], [36] – [40]. Indivíduos com genótipo
5A /6A ou 6A /6A
tiveram menor risco de metástases no âmbito dos dois modelos genéticos (dominante: OR = 0,72, 95% CI = ,56-,93; recessivo: OR = 0,80, 95% CI = 0,64-0,99) (Figura 3). A análise estratificada por tipo de câncer mostrou que esta associação foi encontrada no cancro da mama sob o modelo dominante (OR = 0,56, 95% CI = 0.39-0.79,
I
2 = 0,
p
= 0,53). No entanto, a associação foi perdida sob o modelo recessivo. Modelo fixos efeitos
A foi utilizada. A indica o resultado sob o modelo dominante (
6A /6A + 5A /6A
vs.
5A /5A
). B indica o resultado sob o modelo recessivo (
6A /6A
vs.
5A /5A + 5A /6A
). O
quadrados
e
linha horizontal
representam a CI específico do estudo OR e 95%. O
diamante
representa os resultados reunidos de OR e IC 95%.
Na análise estratificada por etnia, indivíduos europeus com genótipo
6A /6A
ou
5A /6A
tiveram menor risco de metástase sob o modelo dominante (OR = 0,76, 95% CI = 0,58-0,99), enquanto que os indivíduos asiáticos com o genótipo
6A /6A
tiveram menor risco de metástase sob o modelo recessivo (OR = 0,64, IC 95% = 0,44-0,92) (Tabela 2).
MMP9 (-1.562) C /T.
Dez estudos avaliaram
MMP 9 (-1562) C /T
polimorfismo e sua associação com a metástase do cancro [20], [25], [28] – [29], [34], [41] – [44], [48]. Genótipo
TT
ou
CT
aumentou o risco global de metástases sob o modelo dominante (OR = 1,25, 95% CI = 1,03-1,51,
I
2 = 43%,
P
= 0,07) (Figura 4). No entanto, não foi encontrada associação entre o genótipo
TT
e metástase sob o modelo recessivo. Na análise estratificada por tipo de câncer, não houve associação significativa no âmbito dos dois modelos genéticos. Com base na etnia da população do estudo, a associação foi encontrada em populações asiáticas somente sob o modelo dominante (OR = 1,37, 95% CI = 1,02-1,83,
I
2 = 5%,
p
= 0,38), enquanto que nenhuma associação foi encontrada sob o modelo recessivo (Tabela 2).
foi utilizado um modelo de efeitos fixos. O
quadrados
e
linha horizontal
representam a CI específico do estudo OR e 95%. O
diamante
representa os resultados reunidos de OR e IC 95%.
MMP2 (-1.306) C /T e MMP7 (-181) A /G.
Quatro estudos avaliaram
MMP2 (-1.306) C /T
e sua associação com a metástase do câncer [7], [33] – [35], e apenas três avaliaram a associação entre
MMP7 (- 181) A /G
e metástase [28], [45], [47]. Para
MMP7 (-181)
, houve uma associação entre o
GG
genótipo eo risco de metástase sob o modelo recessivo (OR = 2,43, IC 95% = 1,25-4,73), no entanto, não foi encontrada associação sob o modelo dominante (Figura 5). Nossa análise não forneceu qualquer evidência estatística da associação entre
MMP2
polimorfismo eo risco de metástase (Tabela 2).
Foi usado
Um modelo de efeitos fixos. A indica o resultado sob o modelo dominante (
GG + AG
vs.
AA
). B indica o resultado sob o modelo recessivo (
GG
vs.
AG + AA
). O
quadrados
e
linha horizontal
representam a CI específico do estudo OR e 95%. O
diamante
representa os resultados reunidos de OR e IC 95%.
análise Heterogeneidade
Para
MMP1 (-1.607) 1G /2G
, a heterogeneidade significativa foi encontrada nas comparações gerais no âmbito dos dois modelos genéticos (dominante:
I
2
= 49%,
p
= 0,03; recessivo:
I
2
= 68%,
p Art 0,01). O
I
2
diminuiu, obviamente, e
p
valor excedeu 0,05 após a exclusão do estudo de Lai [32] sob o modelo dominante (
I
2
= 26%,
p
= 0,20), indicando que este estudo foi a principal fonte de heterogeneidade. A importância das RUP em pool e IC 95% sob o modelo dominante em ambos análise global comparação e subgrupo não foi influenciado pela omissão de estudo de Lai. Heterogeneidade sob o modelo recessivo ainda era significativa após a exclusão de estudo de Lai (
I
2
= 63%,
p
= 0,0005), mas foi eliminado após a exclusão de quatro estudos [24] , [27], [31] – [32] (
I
2
= 44%,
p
= 0,05). A importância das RUP agrupados sob o modelo recessivo, também não foi influenciada pela omitindo os quatro estudos. No presente estudo, a maioria dos dados de genótipos foram baseados no momento do diagnóstico, excepto para os estudos [21] – [22] no momento do seguimento. Portanto, a análise de sensibilidade foi realizada por omissão dos dois estudos. O resultado global não foi influenciada (OR = 1,63, 95% CI = 1,22-2,18).
Os resultados da meta-regressão para
MMP1 (-1.607) 1G /2G
indicaram que o câncer local e etnicidade da população do estudo contribuiu de forma independente a heterogeneidade observada sob modelos recessivos e dominantes (dados não mostrados). Efeitos do tipo de câncer na heterogeneidade foram significativos sob modelos dominantes e recessivos (dominante:
p
= 0,084 0,1, recessivo:
p
= 0,047 0,1). métodos de genotipagem, tamanho da amostra, e ano de publicação não foram estatisticamente associados com a heterogeneidade.
Para
MMP2 (-1.306) C /T
, a heterogeneidade entre os estudos foi estatisticamente significativa sob o modelo dominante (
I
2 = 83%,
p Art 0,01). A heterogeneidade foi eliminada após a exclusão de dois estudos [7], [35] (
I
2
= 44%,
p
= 0,18). A importância das RUP em pool e IC 95% não foi influenciado pela omissão dos dois estudos.
Os dados genótipo do estudo [36] para
MMP3 (-1.171) 5A /6A
foram baseados no tempo de follow-up. Como viés seletivo para o resultado poderia existir, foi realizada a análise de sensibilidade, omitindo este estudo. A associação significativa manteve-se inalterada (OR = 0,76, IC 95% = 0,58-0,99).
Para
MMP9 (-1.562) C /T
, a heterogeneidade foi estatisticamente significativa na análise de subgrupo baseadas do tipo de câncer e etnia da população de estudo sob o modelo dominante (Tabela 2). O
I
2
diminuiu e
p
valor excedeu 0,05 após a exclusão do estudo de Hughes [28], o que sugere que este estudo foi a principal fonte de heterogeneidade. A importância das RUP em pool e IC 95% não foi influenciado pela omissão estudo Hughes.
análise de viés de publicação
O viés de publicação foi avaliada através da realização de gráfico de funil e testes de regressão de Egger sob a dominante e recessivo modelos. Se o número de estudos incluídos foi pequeno, não é necessário para realizar a análise viés de publicação. Depois de combinar todos os tipos de câncer, observou-se um pouco de assimetria para
MMP1 (-1.607) 1G /2G
, mas os resultados dos testes de regressão de Egger sugeriu nenhuma evidência de viés de publicação (dominante: t = -0,63,
p
= 0,54; recessivo: t = -0,66,
p
= 0,517). Para
MMP3 (-1.171) 5A /6A
e
MMP9 (-1.562) C /T
, parcelas funil eram simétricos eo teste de Egger para ambos os modelos não apresentaram significância, sugerindo pouca evidência de viés de publicação.
Discussão
Em nossa meta-análise abrangente,
MMP1 (-1.607) 1G /2G
,
MMP7 (-181) A /G
e
MMP9 (-1.562) C /T
foram mostrados para aumentar o risco de metástase do câncer, enquanto que
MMP3 (-1.171) 5A /6A
era protetor na metástase. Entretanto, não houve associação entre o
MMP2 (-1.306) C /T
e metástase.
MMP1 está implicado na suscetibilidade e metástase de câncer em uma variedade de cânceres. Um polimorfismo de nucleotídeo único na -1607 pb na MMP1
promotor é descrita no estudo de Rutter [8]. Esta região promotora é caracterizada por um
1G /2G
polimorfismo, onde
2G
alelo cria um sítio de ligação Ets e aumenta a atividade transcricional em comparação com
1G
alelo. Em nossa análise,
2G /2G
genótipo aumentou o risco de metástase sob o modelo recessivo, enquanto que nenhuma associação foi encontrada no modelo dominante. O resultado demonstra que homozigotos
2G
tem um efeito mais forte sobre o fenótipo de um indivíduo do que heterozigotos
2G
. Portanto, os indivíduos com
2G /2G
genótipo têm um maior risco de metástase do que aqueles com
1G /2G
genótipo. Quando estratificada por tipos de câncer, esta associação foi encontrada em câncer de cabeça /pescoço e câncer de mama sob o modelo recessivo. Os resultados de diferentes tipos de cancro foram inconsistente, o que pode ser causado pelas diferentes microambientes e mecanismos em diferentes tipos de cancro. Quando realizamos uma análise de subgrupo com base na etnia, associações significativas foram encontradas apenas nas populações europeias no âmbito dos dois modelos genéticos. Em nossa análise, populações selecionadas nos dois estudos sobre o câncer de mama foram todos europeu, que pode causar viés de seleção. Portanto, não poderíamos concluir que as populações europeias com este polimorfismo têm um maior risco de metástase do que as populações asiáticas
A região promotora de
MMP3
gene contém um polimorfismo de inserção de adenosina /exclusão localizado na. – 1171 pb relativamente ao local de início da transcrição, em que um alelo tem cinco adenosinas e o outro tem seis adenosinas. Ele está implicado que a atividade transcricional de
MMP3
em indivíduos com um
5A
alelo é duas vezes maior que em indivíduos com um
6A
alelo [9]. Na comparação geral,
5A /6A
polimorfismo teve um papel protetor na metástase nos termos dos dois modelos genéticos. O resultado no modelo dominante foi mais evidente do que no modelo recessivo, e demonstrou-se que o heterozigoto
6A
teve um efeito mais forte sobre o fenótipo de um indivíduo do que homozigotos
6A
. Portanto, os indivíduos com
5A /6A
genótipo teve um papel protetor aparente na metástase em comparação àqueles com
6A /6A
genótipo. Quando estratificado por tipo de câncer, este papel protetor só foi encontrado no cancro da mama sob o modelo dominante. Como mencionado acima, este resultado pode ser causado por diferentes microambientes em diferentes tipos de cancro. Na análise de subgrupos,
5A /6A
polimorfismo diminuiu o risco de metástases em populações europeias sob o modelo dominante, e este papel protector foi encontrado em populações asiáticas sob modelo recessivo. À medida que as populações dos três estudos sobre o câncer de mama foram todos Europeia, viés de seleção pode existir eo resultado final pode ser influenciada. A associação entre etnia e metástase continua incerto, esperando para ser analisado por outros estudos utilizando amostra maior.
MMP9 é o membro mais complexo de MMPs, que desempenha um papel importante na metástase. O
C
T
substituição na região promotora de
MMP9
gene tem uma maior actividade de transcrição do promotor de T-alélica, que pode ser causada por ADN-proteína interação abolição pela
C
para
T
substituição neste local polimorfismo [10]. associação significativa entre este polimorfismo e metástase só foi encontrado no modelo dominante. Este resultado mostra que os indivíduos com
CT
genótipo têm um maior risco de metástase do que aqueles com
TT
genótipo. Quando analisados com base na etnia da população do estudo, populações asiáticas com genótipo
TT
ou
CT
apresentaram um maior risco de metástase, em contrapartida, nenhuma associação foi encontrada em populações europeias. Este resultado demonstra que as populações asiáticas com esse polimorfismo pode ser suscetível a metástase em comparação com os europeus sob modelo dominante. Em nossa análise, há uma heterogeneidade significativa foi encontrada em comparações globais no âmbito dos dois modelos genéticos.
O
A
a
G
transição a -181 base de posição par a montante da local de início da transcrição de
MMP7
gene tem sido relatada. O
G
alelo tem maior actividade de transcrição basal do que
A
alelo experimento in vitro [12]. Os nossos resultados demonstram que os indivíduos com
GG
genótipo poderia aumentar o risco de metástase, e este resultado é consistente com a hipótese acima. A região promotora de
MMP2
foi mostrado para conter vários elementos reguladores que actuam em cis, e um
-1306 C para T
transição interrompe SP1-local de ligação e diminui a actividade do promotor [11] . Para
MMP2 (-1.306) C /T
, nenhuma associação estatística e heterogeneidade significativa foram encontrados na análise global comparação e subgrupo. Porque há apenas quatro estudos para
MMP2
, os resultados negativos não significa que não houve associação com metástase.
Os resultados de diferentes polimorfismos de MMP em metástases são inconsistentes, o que pode ser explicado pelo várias razões. Em primeiro lugar, a população do estudo em cada relatório vem de diferentes áreas e raças. Diferentes origens genéticas e fatores ambientais podem influenciar os resultados. Em segundo lugar, o pequeno tamanho da amostra em alguns estudos podem influenciar o efeito global. É necessário reunir estudos com amostras maiores para diminuir a possibilidade de falsos positivos e negativos. , mecanismos de regulação terceiros diferentes de MMP e microambientes em diferentes tipos de câncer pode explicar por que os polimorfismos de MMP desempenham papéis diferentes na metástase do câncer. Em quarto lugar, alguns casos são cancros ginecológicos. O desenvolvimento ea metástase de cancros ginecológicos podem ser influenciados por alguns fatores ambientais e outros fatores, incluindo estrogênio, gravidez e coito.
A heterogeneidade é um problema importante na interpretação dos resultados de nossa meta-análise. Neste estudo, a heterogeneidade significativa foi observada em três dos cinco polimorfismos. Para esses polimorfismos, a heterogeneidade desapareceu após a exclusão de vários estudos. Resultados da meta-regressão demonstrar que tipo de câncer e etnia da população estudada são a principal fonte da heterogeneidade. Uma vez que os dados de genótipos de estudos [21] – [22], [36] foram com base no tempo de seguimento, a análise de sensibilidade foi realizado por omitindo estes três estudos, e os resultados não foram influenciados pela sua omissão. Portanto, os três estudos foram incluídos em nossos estudos.
Há algumas limitações em nossa análise. Em primeiro lugar, embora tenhamos recolhido todos os estudos elegíveis, o tamanho da amostra dos estudos incluídos não era grande o suficiente, o que poderia aumentar a verossimilhança de erros II tipo I e tipo. Portanto, houve uma falta de poder estatístico para melhor avaliar a associação entre os polimorfismos de MMP e metástases, especialmente na análise de subgrupo. Em segundo lugar, nós mostramos os resultados através da combinação de todos os tipos de câncer, no entanto, os resultados na análise de subgrupo foram mais significativa. Nós só analisaram os dados com base em diferentes tipos de câncer e etnia da população estudada devido aos dados limitados. interações terceiro lugar, gene-gene e gene-ambiente não foram analisados. É possível que fatores ambientais e de estilo de vida específicos podem alterar essas associações entre polimorfismos do gene e metástase. Portanto, é necessário avaliar os papéis de alguns fatores ambientais especiais e estilos de vida, como a dieta, o consumo de álcool e tabagismo na metástase. Em quarto lugar, embora o enredo funil e teste de Egger não mostraram qualquer viés de publicação, a influência do viés na presente análise não pode ser completamente excluída. Por exemplo, estudos com resultados positivos são mais facilmente publicados do que aqueles com resultados negativos, e apenas estudos publicados em Inglês estão incluídos.