Abstract

Purpose

achados epidemiológicos são inconsistentes sobre as associações entre a proteína C-reativa (PCR), interleucina 6 de risco (IL-6) e cancro do pulmão. Foi realizada uma meta-análise de estudos epidemiológicos para examinar essas associações.

Métodos

Uma busca sistemática da literatura, até outubro de 2011 foi realizada no MEDLINE e EMBASE. estimativas de risco específicos do estudo foram agrupados usando um modelo de efeitos aleatórios.

Resultados

Os 10 estudos sobre CRP envolveu um total de 1918 casos de câncer de pulmão. A RR combinado de câncer de pulmão para a mudança de uma unidade no logaritmo natural (ln) CRP foi de 1,28 (IC 95% 1,17-1,41). Não houve heterogeneidade significativa entre os estudos (

P

= 0,116; I

2 = 36,6%). Nós também descobrimos que a PCR foi significativamente associada com o aumento do risco de câncer de pulmão entre os homens (RR 1,18, IC 95% 1,09-1,28), mas não entre as mulheres. Os 5 estudos sobre IL-6 envolveu um total de 924 casos de câncer de pulmão. A RR combinado de câncer de pulmão para uma mudança de unidade no ln IL-6 foi de 1,28 (95% CI 0,92-1,79), no entanto, estatisticamente significativa heterogeneidade foi encontrado. Depois de excluir o estudo que mais contribuem para a heterogeneidade, a estimativa resumo foi essencialmente inalterada.

Conclusão

CRP foi associada com um risco aumentado de câncer de pulmão, especialmente entre os homens. Não houve associação significativa entre a IL-6 eo risco de câncer de pulmão

Citation:. Zhou B, Liu J, Wang ZM, Xi T Protein (2012) C-reativa, interleucina 6 e Lung Cancer Risk: A Meta -Análise. PLoS ONE 7 (8): e43075. doi: 10.1371 /journal.pone.0043075

editor: Alexander V. Ljubimov, Cedars-Sinai Medical Center, Estados Unidos da América

Recebido: 01 de junho de 2012; Aceito: 16 de julho de 2012; Publicação: 17 de agosto de 2012

Direitos de autor: © Zhou et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

competir interesses:.. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

de acordo com a Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer para 2008, cerca de 1,6 milhões de pessoas foram diagnosticadas com cancro do pulmão e 1,4 milhões de pessoas morreram como resultado, o que o torna o primeiro principal causa de mortes relacionadas ao câncer em homens e a segunda em mulheres [1]. Nos Estados Unidos, a taxa de sobrevivência de cinco anos global para o paciente com câncer de pulmão é de 16%, mas para pacientes com diagnóstico de doença localizada é até 53% [2]. Assim, o diagnóstico precoce continua a ser um factor determinante para melhorar a taxa de sobrevivência pobres

Mesmo que o tabagismo é a principal causa, a maioria dos fumantes ( 80%). Nunca desenvolvem câncer de pulmão, sugerindo que também são necessários co-fatores adicionais [ ,,,0],3]. Existe evidência crescente de que a inflamação pulmonar crónica desempenha um papel importante no desenvolvimento do cancro do pulmão [4], [5]. Além disso, condições inflamatórias do pulmão tais como a doença pulmonar obstrutiva crónica, doenças pulmonares crónicas infiltrativas difusas, e polimorfismos em genes relacionados com a inflamação, têm sido relacionados com o aumento do risco de cancro do pulmão [6], [7].

C- reativa (CRP), um marcador de inflamação sistémica crónica, é uma proteína de fase aguda reagente que aumenta a resposta do hospedeiro durante a lesão do tecido, incluindo a infecção, trauma, enfarte do miocárdio, cirurgia, e cancro [8]. Alguns estudos mostraram que os níveis séricos de PCR estão associados com risco de doenças cardiovasculares [9]. Nos últimos anos, os níveis elevados de PCR ter sido classificado como um factor de risco para o desenvolvimento de cancro do cólon [10]. A interleucina 6 (IL-6), uma citocina pró-inflamatória importante, é produzida numa variedade de tecidos, incluindo leucócitos activados, adipócitos e células endoteliais. Sugere-se que a IL-6 circulante pode estar associada com o cancro do pulmão, porque ela é expressa em células epiteliais pré-malignas, e a expressão está associada a um prognóstico pobre em doentes com cancro pulmonar [11].

Durante a última década , vários estudos epidemiológicos avaliaram as associações entre CRP, IL-6 e risco de câncer de pulmão. Uma meta-análise publicada em 2009 descobriu que um log natural (ln) aumento de unidade na PCR foi associada com um aumento de 1,32 vezes (95% intervalo de confiança [IC] 1,08-1,61) no risco de câncer de pulmão, no entanto, a heterogeneidade significativa foi encontrada . E esta estimativa foi baseada em apenas 551 casos de câncer de pulmão. A estimativa efeito combinado baseado em apenas 131 casos sugeriu que a IL-6 não foi associado com o risco de câncer de pulmão (risco relativo [RR] 1,05, 95% CI 0,72-1,52) [12]. Posteriormente, vários estudos epidemiológicos com grandes tamanhos de amostra ou longo prazo follow-up foi executado a respeito CRP, IL-6 e o ​​risco de câncer de pulmão. Portanto, nós empreendemos esta meta-análise para esclarecer melhor essas associações.

Materiais e Métodos

ESTRATÉGIA DE PESQUISA

Uma busca sistemática da literatura, até outubro de 2011 foi realizada no MEDLINE e EMBASE para identificar estudos relevantes. Os termos de pesquisa incluíram “proteína C-reativa” ou “Interleucina 6 ” combinado com” câncer de pulmão “” carcinoma pulmonar “ou” neoplasia pulmonar “. foram impostas restrições de linguagem. Os títulos e resumos foram digitalizados para excluir quaisquer estudos claramente irrelevantes. foram lidos os textos completos dos artigos restantes para determinar se eles continham informações sobre o tema de interesse. Além disso, para encontrar todos os estudos publicados adicionais, uma busca manual foi realizada por verificar todas as referências dos artigos recuperados. Todas as pesquisas foram conduzidas de forma independente por 2 autores (BZ e JL). Os resultados foram comparados, e quaisquer dúvidas ou discrepâncias foram resolvidas através de iteração e do consenso

Seleção Estudo

Para serem elegíveis, os estudos tiveram que preencher os seguintes 4 critérios de inclusão:. 1) caso potencial ou desenho do estudo -control; 2) os resultados do relatório sobre CRP sangue ou IL-6; 3) a incidência de câncer de pulmão como o desfecho de interesse; e 4) relatou RR (ou odds ratio [OR] estimativas em estudos caso-controle) ou taxas de risco (HR) estima com o seu correspondente IC 95% (ou dados suficientes para calcular destes medida de efeito).

Extração de dados

Informações de estudos foi extraído de forma independente por 2 pesquisadores (BZ e JL), com discordâncias resolvidas por consenso. Os seguintes dados foram coletados: o primeiro sobrenome do autor, ano de publicação, população estudada, país em que o estudo foi realizado, desenho do estudo, os participantes do estudo faixa etária, tamanho da amostra (casos e controles ou tamanho da coorte), medir e gama de exposição e RR estimativas com correspondente IC de 95% para os níveis de PCR ou IL-6. Se um estudo forneceu várias estimativas de risco, a estimativa mais completamente ajustado foi extraído.

Análise Estatística

estimativas de risco específicos de estudo foram extraídas de cada artigo, e estimativas de risco de log foram ponderados pelo inverso de seus desvios para obter uma estimativa de risco agrupadas. Estudos foram combinados usando a DerSimonian e Laird modelo de efeitos aleatórios, que considera variações tanto dentro e entre estudo [13]. A análise primária RR LN combinado associado com uma unidade de variação da PCR ln (mg /l) ou LN IL-6 (pg /ml). Vários estudos não relatou uma estimativa de risco para uma mudança de unidade no CRP ln ou ln IL-6. Para estes estudos, foi utilizado o método proposto pela Gronelândia e Longnecker [14] e Orsini et al [15] para estimar a RR ln por um aumento unitário da CRP ln ou ln IL-6. Estes métodos são baseados em assumindo uma distribuição normal da exposição transformou-log e lidar com as categorias de exposição menor e maior ilimitados e correlações entre as estimativas de efeito relativos ao mesmo grupo de referência.

A associação de CRP em circulação com o risco de câncer de pulmão também foi avaliada por sexo. Nós também avaliou a influência em nossos resultados de local de estudo (Europe vs. outras populações), desenho do estudo (coorte vs. estudo caso-controle), tamanho da amostra (≥100 vs. 100 casos de câncer de pulmão) e ensaio de PCR metodologia

Q [ensaio imunoenzimático (ELISA) ligada ao enzima vs. outro ensaio]. e eu

2 estatísticas foram usadas para examinar se os resultados dos estudos foram homogêneos [16]. Para evitar erros do tipo II devido ao baixo consumo de energia, o nível de significância foi fixado em 0,10 em vez do nível mais tradicional 0,05. Quando foi detectada heterogeneidade estatística, foram realizadas análises de sensibilidade. viés de publicação foi avaliado com o teste de assimetria regressão de Egger em que

P

valor menor que 0,10 foi considerado representativo de viés de publicação estatisticamente significativa [17]. Todas as análises estatísticas foram realizadas com o software Stata, versão 10 (Stata Corp, College Station, Texas). Todos os testes estatísticos foram dois lados.

Resultados

Literatura Pesquisa

Nossa estratégia de pesquisa inicial recuperado um total de 310 citações. Após os títulos e resumos foram selecionados, 289 artigos foram excluídos por serem estudos de laboratório, artigos de revisão, ou irrelevante para o estudo atual. Foram identificados 21 artigos potencialmente relevantes em matéria de CRP ou IL-6 em relação ao risco de câncer de pulmão. Uma publicação foi excluído porque ele investigou a associação da PCR com risco de câncer total e não houve resultado de câncer de pulmão [18]. Dez artigos foram excluídos porque estavam estudo prognóstico [19] – [28]. Finalmente, 9 artigos relativos CRP (incluindo 10 estudos, porque um artigo [12] relataram resultados a partir de 2 coortes independentes) [12], [29] – [36] e 3 artigos sobre IL-6 níveis (incluindo 5 estudos porque um artigo [ ,,,0],12] relatou resultados a partir de 2 coortes independentes; e 1 artigo relatou os resultados de 2 estudos de caso-controle independentes [37]) [12], [29], [37] foram incluídos nesta meta-análise (Figura 1). Realizamos este meta-análise de acordo com as orientações dos itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA) declaração [38] (ver lista de verificação S1).

CRP e Lung Cancer Risk

Os 10 estudos sobre CRP foram publicados (7 estudos de coorte e 3 estudos de caso-controle aninhados) entre 2005 e 2011 (Tabela 1) e envolveu um total de 1918 casos de câncer de pulmão. Sete estudos foram realizados na Europa [12], [30], [32] – [34], [36], 2 em Estados Unidos [29], [35], e 1 no Japão [31]. Todos os estudos determinaram que circula concentração de PCR antes do diagnóstico de câncer como uma única medida no tempo. Todos os estudos usaram testes de PCR eram de alta sensibilidade, exceto para o estudo de Van Hemelrijck [36]; 3 estudos [29], [31], [34] usou uma metodologia ELISA para medir CRP de alta sensibilidade, 3 ensaio nefelométrico utilizado [12], [33], um estudo taxa utilizada partícula imunoensaio infravermelho próximo [32], 1 utilizado um ensaio de aglutinação de látex fotométrico automática [30], e usado um imunoensaio quimioluminescente [35]. A maioria dos estudos forneceram estimativas de risco que foram ajustados para idade (todos os 10 estudos), tabagismo (8 estudos) e índice de massa corporal (7 estudos); menos foram ajustados para consumo de álcool (4 estudos) e uso de AINE (4 estudos).

Os RR multivariados ajustados para cada estudo e todos os estudos combinados para uma mudança de unidade no CRP ln são mostrados na Figura 2. Todos os estudos sobre a associação da PCR com o risco de câncer de pulmão mostrou uma associação positiva, o que foi estatisticamente significativa em 5 estudos. A RR combinado de câncer de pulmão para uma mudança de unidade no CRP ln foi de 1,28 (IC 95% 1,17-1,41). Não houve heterogeneidade significativa entre os estudos (

P

= 0,116; I

2 = 36,6%). O teste de Egger não mostraram nenhuma evidência de viés de publicação (

P

= 0,750). Depois de excluir o Van Hemelrijck et al. estudo [36] que não usar medições de PCR de alta sensibilidade, a associação da PCR de alta sensibilidade com o risco de câncer de pulmão foi um pouco mais forte (RR 1,33, IC 95% 1,23-1,45;

P

= 0,346, I

2 = 10,6%)

Squares indicam estimativas de risco específicos de estudo (tamanho do quadrado reflete o peso específico do estudo estatístico, ou seja, o inverso da variância.); linhas horizontais indicam intervalos de 95% de confiança (IC); diamantes indicam estimativa de risco de resumo com seu intervalo de confiança de 95%. Abreviatura: BWHHS, coração das mulheres britânicas e Estudo de Saúde; CCS, Caerphilly Cohort Study.

Em meta-análises realizadas separadamente por sexo, ln CRP não foi associada com câncer de pulmão em mulheres, mas uma associação positiva significativa foi observada em homens. As associações de CRP ln com risco de câncer de pulmão não diferiram por local de estudo, tipo de estudo, tamanho da amostra e metodologia de ensaio de PCR (Tabela 2).

IL-6 e Lung Cancer Risk

Os 5 estudos sobre IL-6 (3 coorte, 1 caso-controle, e um estudo de caso-controle) foram publicados entre 2005 e 2011 (Tabela 3) e envolveu um total de 924 casos de câncer de pulmão. Três estudos foram conduzidos nos Estados Unite [29], [37], e 2 em Unite Unido [12]. Os RR multivariados ajustados para cada estudo e todos os estudos combinados para uma mudança de unidade no ln IL-6 são mostrados na Figura 3. Resultados de estudos em IL-6 em relação ao risco de câncer de pulmão foram inconsistente, tanto com inversa e associações positivas relataram . A RR combinado de câncer de pulmão para uma mudança de unidade no ln IL-6 foi de 1,28 (IC 95% 0,92-1,79). Não foi estatisticamente significativa heterogeneidade entre os estudos (

P Art 0,001, eu

2 = 80,4%). O teste de Egger não mostraram nenhuma evidência de viés de publicação para o CRP (

P

= 0,955).

Squares indicam estimativas de risco específicos de estudo (tamanho do quadrado reflete a estatística específicas de estudo peso, ou seja, o inverso da variância); linhas horizontais indicam intervalos de 95% de confiança (IC); diamantes indicam estimativa de risco de resumo com seu intervalo de confiança de 95%. Abreviatura: BWHHS, coração das mulheres britânicas e Estudo de Saúde; CCS, Caerphilly Cohort Study; NCI-MD, National Cancer Institute-Maryland; PLCO, prospectivo próstata, pulmão, colo e ovário.

Para explorar a heterogeneidade entre os estudos de IL-6 e do câncer pulmonar, realizamos análises de sensibilidade. Ao utilizar um processo passo a passo, determinou-se que a maior parte da heterogeneidade foi contabilizada para o estudo do National Cancer Institute-Maryland (MD-NCI) ​​por Pine et al [37]. Depois de excluir este único estudo, não houve heterogeneidade estudo (

P

= 0,21, I

2 = 34,6%), eo RR para a mudança de uma unidade na ln IL-6 foi de 1,13 (IC 95% 0,93-1,38).

Discussão

a nossa meta-análise avaliou a relação entre a PCR, IL-6 e cancro do pulmão risco. No geral, nós identificamos uma associação positiva moderada entre concentrações de PCR pré-diagnóstico e o risco de câncer de pulmão. E não encontramos um claro apoio a uma relação global entre IL-6 e cancro do pulmão risco.

Nossa estimativa resumo das CRP e cancro do pulmão risco foram semelhantes aos de outra meta-análise recente [12]. Esta meta-análise que incluiu 6 estudos com apenas 551 casos relatou que um aumento unitário da CRP ln foi associada com aumento de 32% no risco de câncer de pulmão. No entanto, uma considerável heterogeneidade foi encontrado (I

2 70%). Em contraste com esse estudo, a nossa meta-análise envolveu um total de 1918 casos de câncer de pulmão e a estimativa de risco de resumo não mostram qualquer evidência de heterogeneidade (I

2 = 36,6%).

O biológica subjacente mecanismos de a relação entre os níveis de CRP e aumento do risco de cancro ainda não está definida. Uma hipótese afirma que os níveis elevados de CRP são um marcador de um cancro subjacente ou de um estado pré-maligna. O crescimento do tumor podem causar inflamação do tecido em torno do tumor e, consequentemente, aumentar os níveis plasmáticos de PCR. Além disso, também é possível que a PCR é uma parte da resposta imune do hospedeiro que é estudada como uma consequência do crescimento do tumor em si [39]. No entanto, na maioria dos estudos, os níveis de PCR foram medidos bem antes de desenvolvimento de câncer, de modo que as associações foram vistos vários anos após a medição de CRP, descartando essa causalidade.

Além disso, o tabagismo pode não totalmente explicar esta associação positiva, uma vez que a maioria dos estudos ajustar para fumar. O estudo de Chaturvedi et al [35] também descobriram que os níveis de PCR foram elevados entre os ex-fumantes e foram associados com risco aumentado de câncer de pulmão, mesmo entre aqueles que haviam parado de fumar por até 15 anos. No entanto, as evidências indicam que a fumaça do cigarro, por si só também pode induzir a inflamação pulmonar [40]. E Chaturvedi et al também descobriram que níveis elevados de PCR entre os fumantes atuais em relação à quantidade fumada [35], que suportam a noção de um papel de vias inflamatórias no câncer de pulmão relacionados com o tabaco. Além de fumar, vários fatores também podem contribuir para a inflamação pulmonar crônica, incluindo infecções pulmonares crónicas com microorganismos, como micobactérias ou

Chlamydia pneumoniae

; e doenças pulmonares tais como a asma ou fibrose pulmonar. Na verdade, todos esses fatores têm sido associados ao aumento do risco de câncer de pulmão [41], [42].

Houve alguma evidência de que a associação foi mais forte nos homens do que nas mulheres. Tem sido bem conhecido que as hormonas sexuais desempenham um papel na inflamação. resposta inflamatória pode haver diferenças entre machos e fêmeas. No entanto, ainda não podemos chamar a firme conclusão com base na informação publicada limitado e relativamente pequeno número de casos. Portanto, são necessários mais estudos com grande amostra para esclarecer melhor essas associações.

O cancro do pulmão é classificado em dois grandes tipos histológicos, carcinomas do pulmão de células pequenas e carcinomas de pulmão de células não-pequenas [43]. A maioria das investigações incluíram números modestos de cancros do pulmão, que exclui uma estimativa precisa do risco entre os subgrupos definidos pelo subtipo de câncer de pulmão. Apenas dois estudos considerou a associação da PCR com diferentes subtipos histológicos, [35] [32]. No estudo de Rotterdam [32], a PCR foi associado com um aumento do risco de carcinoma de células escamosas do pulmão, mas não adenocarcinoma. No entanto, o número de adenocarcinoma de pulmão (16 casos de 6273) neste estudo coorte foi menor do que o carcinoma de células escamosas do pulmão (31 casos de 6273). No estudo caso-controle por Chaturvedi et al [35], níveis elevados de PCR foram significativamente associados com risco de carcinoma do pulmão de células escamosas e câncer de pequenas células, mas não adenocarcinoma. E neste estudo, o número de adenocarcinoma de pulmão (n = 269) foi maior do que o carcinoma do pulmão de células escamosas (n = 126), que argumentar contra as diferenças de poder estatístico como uma explicação potencial para a associação nulo com adenocarcinoma. No entanto, as razões para estas associações diferenciais dos níveis de PCR em todo histológicos de câncer de pulmão não são claras e garante uma investigação mais aprofundada.

Em nossa meta-análise, não foi encontrada associação entre a IL-6 eo risco de câncer de pulmão. O artigo de Pinheiro et al relataram associações positivas significativas de IL-6 eo risco de câncer de pulmão [37]. Este artigo inclui duas independentemente estudos que foram estudo NCI-MD e estudo da próstata, pulmão, colo e ovário (PLCO). No entanto, este artigo também mostrou que a IL-6 níveis foram aumentados apenas entre aqueles com câncer diagnosticado pulmão (estudo NCI-MD) ou aqueles que logo desenvolveu câncer de pulmão ( 2 anos em estudo PLCO), enquanto que nenhuma associação foi observada em mais intervalos ( 2 anos) no estudo PLCO. Portanto, é possível que a IL-6 poder participa principalmente na progressão tumoral. Isto é apoiado por evidência que o aumento de IL-6 circulantes níveis estão associados com a sobrevivência do cancro do pulmão [44], e alguns relatos de que a IL-6 está associada com a progressão do tumor em diversos tipos de cancro [45], [46].

O presente estudo tem vários pontos fortes. Em primeiro lugar, esta última meta-análise combinada toda a literatura relevante publicada até outubro de 2011. Além disso, meta-análise de estudos com grande número de casos incidentes fornece energia estatística alta para estimar a relação entre a exposição e risco de resultado. Além disso, normalizou a variação entre os estudos na diferença de categorias de exposição e dose resposta ainda avaliado em vez de simplesmente comparações categóricas. No entanto, a nossa meta-análise tem várias limitações. Em primeiro lugar, todos os estudos que estão incluídos observacional. Estudos observacionais, mesmo quando bem controlada, são suscetíveis a diversos vieses. estudos de coorte prospectivos são menos suscetíveis ao viés de estudos caso-controle, porque, no desenho prospectivo, informações sobre as exposições são coletadas antes do diagnóstico da doença. A associação positiva entre PCR e o risco de cancro do pulmão é suportada pela concepção prospectivo de 10 estudos. Em segundo lugar, uma meta-análise não é capaz de resolver problemas com fatores de confusão que poderiam ser inerentes aos estudos incluídos. controle inadequado para fatores de confusão pode influenciar os resultados em qualquer direção, ao exagero ou subestimação das estimativas de risco. No entanto, a maioria dos estudos nesta meta-análise ajustada para outros fatores de risco conhecidos e potenciais para o câncer de pulmão. Em terceiro lugar, a heterogeneidade pode ser introduzido por causa das diferenças metodológicas e demográficas entre os estudos. Usamos critérios de inclusão bem-motivados adequadas para maximizar a homogeneidade, e realizou sensibilidade e análises de subgrupos para investigar potenciais fontes de heterogeneidade. Nesta meta-análise, a estimativa de risco resumo do CRP não mostram qualquer evidência de heterogeneidade. Finalmente, inerente a qualquer processo de revisão de estudos publicados é a possibilidade de viés de publicação. Nesta meta-análise, não encontramos evidências de viés de publicação substancial.

Em resumo, os resultados deste meta-análise indicou que a PCR foi associada com um risco aumentado de câncer de pulmão, especialmente entre os homens. Não houve associação significativa entre a IL-6 eo risco de câncer de pulmão. É necessário mais trabalho para investigar as associações de CRP através histológicos de câncer de pulmão.

Informações de Apoio

Checklist S1.

PRISMA Checklist para a meta-análise

doi:. 10.1371 /journal.pone.0043075.s001

(DOC)