Abstract
O cancro é uma doença grave responsável por muitas mortes todos os anos em ambos os países desenvolvidos e em desenvolvimento. Uma razão é que os mecanismos subjacentes a maioria dos tipos de câncer ainda são misteriosos, criando uma grande defesa para a concepção de tratamentos eficazes. Neste estudo, buscou-se esclarecer o mecanismo câncer de esôfago subjacente através da procura de novos genes e produtos químicos. Para este fim, construímos uma rede híbrida contendo ambas as proteínas e os produtos químicos, e um método computacional generalizada existente anteriormente utilizado para identificar genes de doenças para identificar novos genes candidatos e os produtos químicos em simultâneo. Com base no teste de canivete, o nosso método generalizado supera ou pelo menos se apresenta no mesmo nível que os obtidos por um método amplamente utilizado – o passeio aleatório com Restart (RWR). Os resultados da análise dos genes obtidos finais e produtos químicos demonstraram que altamente compartilhada ontologia termos de genes (GO) e KEGG vias com as associações diretas e indiretas com câncer de esôfago. Além disso, também discutimos a probabilidade de genes candidatos selecionados e produtos químicos que são novos genes e produtos químicos relacionados ao câncer de esôfago
Citation:. Gao YF, Yuan F, Liu J, Li LP, Ele YC, Gao RJ, et ai. (2015) identificação de novos genes candidatos e produtos químicos relacionados com o cancro esofágico usando uma rede de interação híbrido de produtos químicos e proteínas. PLoS ONE 10 (6): e0129474. doi: 10.1371 /journal.pone.0129474
Editor do Academic: Ying Xu, Universidade da Geórgia, Estados Unidos
Recebido: 03 de novembro de 2014; Aceito: 10 de maio de 2015; Publicação: 09 de junho de 2015
Direitos de autor: © 2015 Gao et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação
Financiamento:. National Natural Science Foundation da China (81372696), China Pós-Doutorado Science Foundation (2013 M541314), Jilin Provincial Science Departamento de Tecnologia (20090175, 20100733), Ciências Naturais projectos do Fundo da província de Jilin (201215059), o desenvolvimento do plano de Ciência e Tecnologia Projetos da província de Jilin (20100733, 201101074), Fundação de Pesquisa Científica para os Retornados ultramarinos estudiosos chineses, Ministério de Educação do Estado (2009 -36), Fundação de Pesquisa científica (Departamento de Ciência por exemplo, expressão induzida de MAL foi encontrado em câncer de esôfago [10] e inativação de RUNX3 pode estar correlacionada com a carcinogênese esofágica [11]. Estudos recentes também examinou o efeito de miRNAs [12].
Apesar do progresso, a nossa compreensão do câncer de esôfago ainda é limitada e a identificação de genes afetados ainda está longe de ser completa. Além disso, a maioria dos estudos atuais concentrar-se em genes anotados e, portanto, ignorar outras informações úteis, tais como moléculas biológicas pequenas. Aqui, buscou-se identificar, simultaneamente, novos genes e produtos químicos relacionados ao câncer de esôfago.
Ciência de computadores tem sido muito desenvolvido ao longo das últimas décadas, tornando-se possível utilizar conjuntos de dados em grande escala. Muitos problemas biológicos que envolvem dados de grande escala, tais como interações proteína-proteína, interações químicas-químicas e redes biológicas complexas, foram parcialmente ou completamente resolvidos através da concepção de métodos computacionais eficazes [13-22]. Encorajado pelo sucesso destes estudos, foram investigados os mecanismos que contribuem para o câncer de esôfago através da análise dos dados relacionados que usam computadores. Recentemente, foi proposto um grupo de métodos de cálculo, com base no algoritmo de caminho mais curto para o estudo de várias doenças através de pesquisa de novos genes de doenças em redes de interacção proteína-proteína [23-25]. No entanto, estes métodos considerados apenas genes de doenças.
Outros métodos de gráficos populares incluem culpa por associação [26] e passeio aleatório com Restart (RWR) [27-32]. A assunção de culpa por associação foi que um gene e seus vizinhos mais próximos são mais propensos a compartilhar papéis e funções semelhantes em uma rede e, posteriormente, ele tende a ser um gene da doença, se a maioria de seus vizinhos são genes de doenças [33]. RWR assumido que o sinal de doença podem ser propagadas a partir de genes de doenças conhecidas por aqueles desconhecidos através da rede. Ele simula um caminhante aleatório, que começa a partir dos genes de doenças conhecidas e, em seguida, aleatoriamente caminha para os seus vizinhos na rede. Depois de muitos passos, as probabilidades de todos os genes na rede a ser visitado pelo caminhante vai se tornar estável e tais probabilidades pode ser usado para representar a possibilidade de um gene ser um gene da doença [29].
No papel, que generalizou o método do caminho mais curto para estudar simultaneamente genes e produtos químicos através da construção de uma rede de interação híbrido que contém ambas as proteínas e produtos químicos. Com base em genes conhecidos e produtos químicos relacionados ao câncer de esôfago, buscamos novos genes candidatos e produtos químicos através da aplicação de um algoritmo de caminho mais curto para a rede de interação híbrido. Em seguida, um teste de permutação foi adotado para controlar falsas descobertas. Nós comparamos a nossa menor método do caminho generalizada com RWR em um conjunto de dados abrangente de câncer de esôfago. Com base no teste de canivete, o nosso método de caminho mais curto supera ou, pelo menos, efectua ao mesmo nível que o RWR. análise de enriquecimento dos genes finais obtidos indicaram que compartilhavam algumas ontologia gene termos (GO) e vias KEGG relacionados ao câncer de esôfago. Além disso, também discutimos a possibilidade de algumas das relações entre os novos genes candidatos e produtos químicos e câncer de esôfago. Esperamos que esta contribuição fornece novas pistas para a compreensão de câncer de esôfago e beneficia o campo clínico desta doença.
Materiais e Métodos
Os genes e produtos químicos relacionados ao câncer de esôfago
Current genes humanos conhecidos relacionados ao câncer de esôfago foram coletadas de três conjuntos de dados: (I) UniProt (https://www.uniprot.org/, 2014_4 release) [34]; (II) o banco de dados TSGene (supressor de tumor Gene banco de dados, https://bioinfo.mc.vanderbilt.edu/TSGene/cancer_type.cgi) [35]; e (III) do NCI (National Cancer Institute, https://gforge.nci.nih.gov, lançado 2009.6) do banco de dados [36]. Em detalhe, um total de 144 genes avaliação relacionada ao câncer de esôfago foram obtidos a partir UniProt introduzindo “humano”, “câncer de esôfago” e “avaliação” como as palavras-chave; 155 genes foram obtidos a partir do banco de dados TSGene após as identificações Entrez foram convertidos para os símbolos oficiais; e quatro genes foram obtidos a partir de NCI, seleccionando genes que foram gravadas como genes relacionados com o cancro carcinoma do esófago /esôfago. Depois de combinar os genes acima mencionados e remoção de redundância, que finalmente obteve 156 genes únicos relacionados ao câncer de esôfago. Estes genes são listados no arquivo S1.
produtos químicos relacionados ao câncer de esôfago foram recuperados do CTD (Comparativo Toxicogenomics banco de dados, https://ctdbase.org/) [37], um banco de dados amplamente utilizado para associações químicas e doença . As associações foram resumidos manualmente com base em 110,142 artigos (https://ctdbase.org/about/dataStatus.go, acessado em agosto de 2014). Nós baixado 59 produtos químicos com um mecanismo conhecido no carcinoma de esôfago, produtos químicos terapêuticos para esôfago de carcinoma e de marcadores químicos de carcinoma esôfago. No entanto, são apenas considerados os 30 produtos químicos que ocorrem na rede de interação híbrido construído (ver Secção 2.2). Os IDs PubChem destes produtos químicos também são fornecidos no arquivo S1.
A construção da rede de interação híbrido
Para construir uma rede de interação híbrido, baixamos informações sobre as interações proteína-proteína de STRING (Search ferramenta para Recuperação de interagir Genes /proteínas, versão 9.1, https://www.string-db.org/) [38] e as informações sobre as interações químicas, químicas e interações proteína-químicas de ponto (ferramenta de pesquisa para interações de produtos químicos , versão 4.0, https://stitch.embl.de/) [39]. As interações fornecidas por STRING e Stitch incluem tanto interacções conhecidas e previsíveis. Cada interação foi marcado com uma pontuação para medir a probabilidade de ocorrência da interação. Para a formulação, vamos denotar a pontuação da interacção entre proteínas
p
1 e
p
2 por
I
pp
(
p
1,
p
2), a pontuação da interação entre substâncias químicas
c
1 e
c
2 por
I
cc
(
c
1,
c
2), ea pontuação da interação entre a proteína
p
e química
c
pelo
I
pc
(
p
,
c
). Para reduzir o espaço de busca, são apenas considerados os produtos químicos com registros em KEGG (Enciclopédia Kyoto de genes e genomas) [40].
A rede de interação híbrido construído colocado as proteínas recuperadas e produtos químicos como nós. Dois nós estavam ligados por uma aresta se e somente se as proteínas ou substâncias químicas correspondentes pode compreender uma interacção. Além disso, para indicar a força da interação cada aresta
e
foi atribuído um peso (1)
Uma vez que o valor máximo da pontuação interação é 999, foram utilizados 1.000 menos a pontuação interação como o peso da aresta correspondente. Isto permitiu que o algoritmo de caminho mais curto para executar nesta rede, a fim de encontrar novos genes candidatos e produtos químicos.
Método de encontrar novos genes candidatos e produtos químicos
Com base em genes conhecidos e produtos químicos relacionados ao esôfago cancer mencionado na Seção 2.1, buscamos todos os caminhos mais curtos na rede de interação híbrido que conectar qualquer par de genes ou produtos químicos conhecidos. Os genes e produtos químicos (excluindo os genes e produtos químicos conhecidos) que foram identificados em qualquer um dos caminhos mais curtos como nós internos foram rotulados de genes candidatos e produtos químicos. Para distinguir estes genes candidatos e produtos químicos para a seleção adicional, contamos o número de caminhos mais curtos que contenham certos genes candidatos ou produtos químicos como nós internos. Este valor foi designado por intermediação neste estudo. Este processo de selecção continha um teste de permutação que construído 1.000 conjuntos de genes e químicos seleccionados aleatoriamente. O número de genes e produtos químicos em cada um dos conjuntos seleccionados aleatoriamente foram a mesma que a do conjunto que consiste em genes conhecidos e produtos químicos. Para cada conjunto seleccionado aleatoriamente, pesquisar todos os caminhos mais curtos na rede que conectam quaisquer dois genes ou produtos químicos no conjunto. Com base nestas vias, calcular a intermediação de cada gene candidato e química. Portanto, para cada gene candidato ou química, há um betweenness sobre o conjunto de genes e química conhecida e 1.000 betweenness em 1.000 conjuntos selecionados aleatoriamente. O valor de P permutação foi calculado como o “número de conjuntos seleccionados aleatoriamente para o qual a intermediação foi maior do que a do gene conhecido e presa química” /1000. Finalmente, definir um P-valor de 0,05 como o limiar de exclusão de genes candidatos e produtos químicos. O procedimento detalhado do método e seu princípio pode ser encontrado em estudos anteriores [23-25].
Comparando com o passeio aleatório com Restart (RWR) Método
Passeio Aleatório com Restart (RWR ) método é amplamente aplicada para identificar genes de doenças [27-32]. Vamos usar
P
t
para designar as probabilidades de estado em tempo de
t
;
P
0
para designar as probabilidades de estado inicial, um vetor coluna atribuição de 1 /m para cada um dos
m
conhecido gene do cancro esofágico e nós químicas e 0 a outros nós na rede híbrida; e A ‘para denotar a matriz de adjacência normalizada em forma de coluna que representa a estrutura da rede híbrida. A probabilidade reinício,
r
, foi ajustado para ser 0,7, tal como sugerido por um estudo anterior [29]. As probabilidades de estado
P
t
+1 em tempo de
t
+ 1 pode ser calculada da seguinte forma (2)
Quando a diferença entre
t
+ 1 e
t
foi menor do que 1e-6, como sugerido por um estudo anterior [29], o caminhante aleatório parou a caminhada e as probabilidades de estado de todos os nós da rede tornou-se estável. Os nós com maiores probabilidades eram mais propensos a ter doenças relacionadas. Para avaliar o significado dos possíveis nós da doença, foi realizada permutações de nodos doença conhecida 1.000 vezes e o valor de P permutação era “o número de conjuntos seleccionados aleatoriamente com o qual a probabilidade era maior do que a do gene conhecido e presa química” /1000. Os genes e produtos químicos com P-valor menor que 0,05 foram considerados como genes de doenças candidato e produtos químicos.
Nós aplicado o teste de canivete para comparar as performances de RWR com o nosso método. Cada vez, excluímos um nó doença conhecida por sua vez, como a amostra de teste positivo e utilizado todos os outros nós da doença (as amostras de treinamento) para treinar o modelo. O modelo treinado irá atribuir um P-valor a todas as amostras de teste, incluindo todas as amostras negativas e a amostra de teste positivo. De acordo com os valores de p, podemos prever as amostras de teste a ser uma doença ou não doenças relacionadas. Se assumimos todas as amostras negativas não estavam relacionadas com a doença e apenas a amostra positiva excluídos estava relacionada com a doença, então o F1-medida pode ser calculada da seguinte forma (3) (4) (5), onde r, p, tp, fp e fn representam recall, precisão, verdadeiro positivo, falso positivo, falso negativo, respectivamente.
Depois de todos os nós de doenças conhecidas foram testadas, foi calculado o F1-medida média do teste de canivete para marcar o desempenho de o método.
resultados e Discussão
genes candidatos e produtos químicos
ao pesquisar os caminhos mais curtos que ligam qualquer par de genes ou produtos químicos conhecidos relacionados ao câncer de esôfago, 463 novos genes e 90 novos produtos químicos foram extraídos. Estes genes e produtos químicos e os seus valores betweenness estão listados na Tabela S1. Em seguida, estes genes candidatos e os produtos químicos foram filtradas utilizando um teste de permutação. Os valores de P de permutação de estes genes e produtos químicos são também fornecidos na Tabela S1. Finalmente, obtivemos 164 genes e 24 produtos químicos com valores P permutação menores do que 0,05. Estes genes e produtos químicos foram considerados significativos para o cancro esofágico e denominado genes candidatos significativas e produtos químicos. Os leitores podem se referir a S2 tabela para obter informações detalhadas destes genes e produtos químicos.
Listamos alguns novos genes e produtos químicos relacionados ao câncer de esôfago com base nos levantamentos P-valor permutação, intermediação e literatura na Tabela 1. Estes genes e produtos químicos recebem pontuações mais altas de confiança para câncer de esôfago na rede como mostrado na Figura 1.
os nós de rosa foram altamente possíveis novos genes e produtos químicos relacionados ao câncer de esôfago. Os nós vermelhas eram genes conhecidos e produtos químicos relacionados ao câncer de esôfago. Os nós redondas eram genes e os nós de diamante foram produtos químicos. Os rótulos de ponta foram as pontuações de confiança da interação.
Análise de genes candidatos significativas
Em nosso estudo, 164 genes candidatos significativos foram obtidos e estão listadas na Tabela S2 . Em seguida, investigou-se a probabilidade de alguns deles sendo novos genes relacionados ao câncer de esôfago. Linhas 2-4 da Tabela lista 1 da informação relativa aos genes discutidos
CTNNB1
O betweenness e permutação P-valor do CTNNB1 (beta1 catenin, Ensembl ID: ENSP00000344456).. Eram 2.294 e 0, respectivamente (ver linha 2 da Tabela 1). CTNNB1 faz parte da junção aderente (AJ) e desempenha um papel essencial na via de Wnt. A fosforilação de ERK1 /2 pode ser diminuída por sub-regulação da expressão β-catenina, prendendo deste modo a progressão do ciclo celular [41]. Expressão anormal β-catenina foi detectado, com uma expressão reduzida a inibição da proliferação celular de células de carcinoma esofágico [42,43]. O mecanismo detalhado não é clara e precisa de mais pesquisas. MUC1 (mucina 1) é uma mucina transmembranar. Sua expressão aberrante em carcinoma epidermóide de esôfago está associado a invasão ou metástase [44]. Especula-se que MUC1 induz metástase em câncer de esôfago, sugerindo que a MUC1 pode ser desenvolvido como um biomarcador de diagnóstico e alvo terapêutico de drogas.
LRP6.
O betweenness e permutação P-valor do LRP6 (baixa proteína relacionada com o receptor de lipoproteínas de densidade 6, Ensembl ID: ENSP00000261349) foram 698 e 0, respectivamente (ver linha 3 do Quadro 1). LRP6 é um receptor transmembranar na via de sinalização Wnt e desempenha um papel fundamental na proliferação celular, diferenciação e migração em vários tipos de cancros, incluindo o cancro do esófago. Na linha celular epitelial esofágica Het-1A, a expressão de LRP6 foi aumentada por MSE (cigarro convencional extracto de fumo) a estimulação de uma forma que poderia ser inibida por pSSBP2 (protein2 de cadeia simples de ligação de ADN) transfecção [45]. Estes resultados indicam que LRP6 é um gene essencial associados a carcinogénese esofágica ligada ao fumo de cigarro. AXIN1 também é um regulador negativo da via Wnt; ele interage com a APC, a GSK-3β e β-catenina para promover a fosforilação por GSK-3β-mediada e degradação β-catenina. LRP6 é fosforilada por GSK-3β sob estímulo da Wnt, o que implica que LRP6 tem uma relação indirecta com AXIN1 [46,47]. Mutações no AXIN1 estão associados a muitos tipos de câncer, com uma frequência de 12% deleção em meduloblastoma e prejudiciais mutações em HCC (carcinoma hepatocelular) [48,49]. mutações raras de AXIN1 foram detectados em SCC esofágico, enquanto foi observada redução da expressão de Axin no carcinoma epidermóide esofágico [50]. Apesar investigação controversa a respeito AXIN1, consideramos a ideia de que LRP6 e AXIN1 são novos elementos-chave no câncer de esôfago através de seus efeitos sobre a via Wnt [50,51].
ATF2.
O betweenness e de permutação P-valor de ATF2 (factor de activação de transcrição 2, Ensembl ID: ENSP00000264110) foram 428 e 0, respectivamente (ver linha 4 do Quadro 1). ATF2 pertence à família do zipper de leucina das proteínas de ligação de ADN e executa várias funções biológicas. A proteína pode ser fosforilada ATF2 por activada pelo stress-MAPK JNK ou p38 em resposta a tensões extracelulares, tais como a luz UV, hipoxia e danos no ADN [52-54]. Além disso, ATF2 pode ser fosforilada e activada pela via RalGDS-Src-P38 e Ras-MEK-ERK [55]. ATF2 funções de forma diferente em diferentes tipos de cancro, na qualidade de um oncogene no melanoma e um supressor de tumor no cancro da mama [56,57]. A expressão de JNK, Ras e seus caminhos são significativamente alterados em câncer de esôfago, mas tem sido relatada nenhuma evidência ligando ATF2 a estas cascatas de sinalização em câncer de esôfago [58,59]. Nossos resultados revelam a ATF2 foi enfatizado com um P-valor significativo, o que implica que a função de ATF2 é fundamental para câncer de esôfago.
Análise de produtos químicos candidatos significativas
Neste estudo, também obtivemos 24 substâncias químicas importantes candidatos para câncer de esôfago (ver S2 Tabela). O resto desta seção discute a possibilidade de alguns deles serem novos produtos químicos relacionados ao câncer de esôfago. As informações relativas aos produtos químicos discutidos está listada nas linhas 5-9 da Tabela 1.
Peróxido de Hidrogênio
O betweenness e permutação P-valor de peróxido de hidrogênio (PubChem ID: CID000000784). Foram 353 e 0,046, respectivamente (ver linha 5 do quadro 1). espécies reactivas de oxigénio (ROS) são um tipo de oxigênio contendo radicais livres e incluem peróxido de hidrogênio (H
2O
2). ROS mediar o crescimento celular e angiogênese em câncer, regulando fatores de crescimento e fatores de transcrição [60-64]. ROS estejam envolvidas na iniciação do tumor e a progressão do tumor de vários tipos de cancro, incluindo o melanoma, carcinoma da mama e fibrossarcoma [65-68]. Uma variedade de linhas de células tumorais e tecidos tumorais, como o cancro do pulmão e cancro da mama, produzir H
2O
2 [69-71]. H
2O
2 é activado pela produção de PDGF e EGF, dois factores de crescimento expressos por células musculares lisas vasculares e as linhas de células A431, respectivamente [60,61]. H
2O
2 age como uma molécula sinalizadora direto ou indireto na regulação da PKC, MAPK, JAK, Ras, NF-kB, c-Myc e AP-1, que estão estreitamente relacionadas com a carcinogênese, incluindo câncer de esôfago [72]. O aumento da produção de H
2O
2 podem estimular a actividade de fosforilação da tirosina, MAP quinase e a síntese de ADN de um modo que pode ser invertida por H
2O
2 inibidores [60,61]. H
2O
2 estimula a produção de MMPs a transcrição e a adesão de células de cancro, que pode ser inibida pela catalase (CAT) [73]. Através da análise da correlação de pequenas moléculas e genes-alvo foram identificadas MMP13, o que pode ser estimulada por H
2O
2 e impactar a adesão de células de câncer de esôfago. Além disso, H
2O
2 pode ser um factor a carcinogénese química em danos de ADN mediada por metal e alteração genética em células epiteliais normais e células cancerosas [74]. a apoptose de células de cancro pode ser induzida por um excesso de produção de H
2O
2, que é induzida directamente ou indirectamente pelo uso de drogas clínicas amplamente utilizados, tais como o paclitaxel e o trióxido de arsénio [75-77]. p53 é um elemento-chave no DNA reparação de danos e apoptose celular. Propomos que a p53 é um fator importante que atua entre a influência do H
2O
2 em células normais e down-stream mecanismos e comportamentos biológicos.
TRIS.
A betweenness e permutação P-valor do TRIS (PubChem ID: CID000031356) foram 177 e 0.001, respectivamente (ver linha 6 do Quadro 1). Tris (2,3-dibromopropil) fosfato (TRIS) é um retardador de chama utilizado em tecidos sintéticos, especialmente poliésteres, bem como algodão, lã e seda artificial [78]. Há evidências de sistemas bacterianos que TRIS é um fator mutagênico [79,80] e houve ampla publicidade sobre a sua carcinogenicidade em camundongos e ratos [81]. experiências alimentares mostrou que TRIS pode induzir tumores benignos ou malignos da pança e do pulmão em ratos fêmeas e machos, o rim em camundongos machos e no fígado em ratos do sexo feminino [82]. A exposição cutânea de TRIS pode induzir danos para a pele, pança, pulmão e cavidade oral em ratos fêmeas [83]. a exposição cutânea ao TRIS em coelhos revelaram um fenômeno análogo [84]. A exposição a longo prazo para TRIS pode causar carcinomas. Embora TRIS é considerado como um carcinogéneo, o mecanismo do processo carcinogénico não é clara. Além dos tipos de tumores discutidos acima, propomos que TRIS é uma substância cancerígena putativo para câncer de esôfago, necessitando de pesquisas futuras para descobrir seu mecanismo e validar os dados clínicos.
Fenitoína.
O betweenness e permutação P-valor do fenitoína (PubChem ID: CID000001775) foram 10 e 0,04, respectivamente (ver linha 7 da Tabela 1). Fenitoína é um medicamento anti-epiléptico amplamente utilizado que bloqueia tensão fechado Na
+ canais (VGSC) (IC50 ~ 10 �) e K
+ canais (HERG) no IC50 300 mm concentrações [85-87]. canais tensão-gate também desempenham um papel essencial no desenvolvimento e potenciação de cancros através da regulação de uma ampla gama de atividades celulares. Fenitoína pode inibir MDA-MB-231 de migração (uma linha de células de câncer de mama humano) e invasão através do controle de Na
+ canais [88]. Em células de câncer de pulmão de células pequenas, endocitose foi reprimida pela fenitoína [86,89]. éter-a-go-go humano gene relacionado 1 canais (hERG1) são um tipo de K
+ canal que regula a secreção celular em vários tipos de células e apresenta disfunção em muitos tipos de câncer [90-92]. No esôfago de Barrett, canais hERG1 são expressas de forma aberrante [93]. Como discutido acima, propomos fenitoína pode ser um fármaco terapêutico putativo para o cancro esofágico, mas se necessária mais investigação. Os detalhes do mecanismo não são claras, mas por meio de análise de fenitoína e genes relacionados nós identificamos genes destacadas CYP2C19, CTSB e p53. Do citocromo P450, a família 2, da subfamília C, polipéptido 19 (CYP2C19) é um membro da superfamília do citocromo P450, enzimas que catalisam diversas reacções bioquímicas incluindo o metabolismo de fármacos. O sistema metabólico droga regulamentado pelo CYP2C19 pode estar intimamente relacionada com o tratamento de cancros fenitoína. Além disso, Catepsina B (CTSB), uma proteinase lisossomal cisteína, foi aberrante alterada no cancro esofágico. No esôfago e adenocarcinoma esofágico pacientes 8p23.1 de Barrett (contendo CTSB) é frequentemente amplificados [94]. CTSB também é expresso de forma aberrante em epileptog�ese [95]. Assim, CTSB pode ser um novo alvo putativo regulada por fenitoína
Daunomicina
O betweenness e permutação P-valor do daunomicina (PubChem ID: CID000030323).. Foram 2 e 0,046, respectivamente (ver linha 8 do Quadro 1). Daunomicina é um antibiótico obtido a partir de Streptomyces peucetius que consiste de uma daunomicinona e um amino açúcar (daunosamina). Daunomicina é usado para tratar alguns tipos de câncer, a maioria dos tipos comumente específicos de leucemia [96,97]. Como um antibiótico anti-tumoral, daunomicina intercala ADN e provavelmente interfere com a síntese de ARN dependente de ADN [98,99]. No tratamento de câncer de esôfago, daunomicina pode ser uma droga eficaz quimioterapia putativo. Em nosso estudo, descobrimos que P53, ERBB2, CD38 e WT1 ter relações putativos com daunomicina. P53, no centro da tumorigénese, regula os genes envolvidos a jusante na transcrição, progressão do ciclo celular e apoptose celular. Especulamos que daunomicina actua como um factor de impacto na rede de centros de p53 directa ou indirectamente, para inibir a proliferação de células tumorais e induzir a apoptose celular. CD38 é um romance ectoenzima multifuncional que funciona na adesão celular e na transdução de sinal. Nossos dados indicam que CD38 e sua rede também são alvo fatores impactados por daunomicina. Em estudos futuros, mais foco deve ser dada às redes de p53 e CD38 regulados por daunomicina.
N-acetil-d-glucosamina.
O betweenness e permutação P-valor do N- acetil-d-glucosamina (PubChem ID: CID000082313) foram 177 e 0.002, respectivamente (ver linha 9 da Tabela 1). N-acetil-d-glucosamina (N-acetilglucosamina, ou GlcNAc) é um derivado de monossacárido de glicose que participa em vários sistemas biológicos. É um componente essencial da parede celular bacteriana e a matriz extracelular em animais [100]. Em organismos multicelulares, a ligação O-ligada de GlcNAc regula proteínas intracelulares ao nível modificação pós-tradução que está envolvida em muitas funções celulares [101,102]. Foi proposto que GlcNAc podem afectar ramificada N-glicanos de proteínas de superfície celular, dysregulating assim a função dos sistemas metabólicos em doenças tais como cancros [103]. FOLH1 foi destacado por nossa análise interação. FOLH1 (hidrolase folato (antigénio de membrana específico da próstata 1) é uma glicoproteína transmembranar de tipo II que é sobre-regulada em células cancerosas. Embora não haja evidência directa de que comprova a interacção entre FOLH1 e GlcNAc, GlcNAc é um novo factor modificado para o FOLH1 proteína. em pesquisas futuras, as suas relações e o mecanismo envolvido com a via de sinalização requer validação funcional em modelos animais.
Análise de vias enriquecidos KEGG de genes candidatos significativas
Nós obtidos 164 candidato significativa genes e 24 produtos químicos candidatos significativas potencialmente relacionada a patogênese do câncer de esôfago. para analisar a relação entre eles e câncer de esôfago, foram empregados DAVID (banco de dados para anotação, visualização e descoberta Integrado) [104], uma ferramenta de anotação funcional usado para entender o significado biológico atrás de grandes listas de genes. DAVID fornecida enriquecimentos para os 164 genes candidatos significativas baseadas em vias de KEGG e GO termos, que são fornecidos como Tabelas S3 e S4, respectivamente. Pode ser visto a partir da Tabela S3 que um total de 17 vias KEGG foram partilhadas pelas 164 genes candidatos significativas. Entre os cinco principais vias com valores de p menor que 0,01, quatro foram altamente associados com câncer de esôfago. Figura 2 mostra estas vias e o número de genes entre os 164 genes candidatos significativas que partilhados cada percurso ( “contagem”).
O eixo X indica a identificação de via e o nome, enquanto o eixo Y representa o número de genes que compartilham a via
o caminho mais enriquecido foi hsa05200:. percursos em câncer, com 23 genes candidatos significativas que partilham esta via (ver figura 2). O segundo era hsa05217: carcinoma de células basais, com 8 genes candidatos significativos (ver Figura 2). Este resultado indica que um mecanismo comum é compartilhada por câncer de esôfago e de outros tipos de câncer. A terceira via foi hsa04310: via de sinalização Wnt, com 12 genes candidatos significativas (ver figura 2). A via Wnt actua como um elemento comum na regulação da renovação das células estaminais e a manutenção de muitos sistemas. A interrupção desta via também está associada com outros tipos de cancro [105].