Abstract

Fundo e Objective

Vascular (VEGF) é um dos iniciadores principais e reguladores da angiogênese e que desempenha um papel vital no aparecimento e desenvolvimento de malignidade. A associação entre o

VEGF

polimorfismos do gene e câncer de pulmão risco tem sido extensivamente estudada nos últimos anos, mas os resultados disponíveis atualmente permanecem controversos ou ambíguas. O objetivo desta meta-análise é investigar as associações entre quatro

VEGF

polimorfismos comuns (ou seja, -2578C A, -460C T, + 936C T e + 405C G) eo risco de câncer de pulmão .

Métodos

Uma pesquisa abrangente foi realizado para identificar todos os estudos elegíveis para estimar a associação entre o

VEGF

polimorfismos e risco de câncer de pulmão. odds ratio bruta (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) foram utilizados para avaliar a força desta associação.

Resultados

Um total de 14 estudos de caso-controle publicados com 4.664 casos e foram identificados 4.571 indivíduos de controle. Nossa meta-análise fornece fortes evidências de que

VEGF

-2578C Um polimorfismo é capaz de aumentar a suscetibilidade ao câncer de pulmão, especialmente entre os fumantes e carcinoma de células escamosas pacientes pulmonares (SCC). Além disso, para + 936C polimorfismo T, aumento da susceptibilidade câncer de pulmão só foi observada entre os pacientes de adenocarcinoma de pulmão. Em contraste,

VEGF

-460C polimorfismo T pode ser um fator de proteção entre os não fumantes e pacientes SCC. No entanto, não encontramos nenhuma associação entre + 405C . G polimorfismo eo risco de câncer de pulmão, mesmo quando os grupos foram estratificados por etnia, tabagismo ou tipo histológico

Conclusão

Este meta- análise recomenda mais investigações sobre a relação entre -2578C a e -460C os riscos de câncer de pulmão T. Estudos mais detalhados e bem elaborados devem ser realizados para identificar as variantes causais e os mecanismos subjacentes das possíveis associações

Citation: Lin L, Cao K, Chen W, X Pan, Zhao H (2013) Four. crescimento endotelial vascular Factor de Polimorfismos comuns (-2578C a, -460C T, + 936C T, e + 405G C) na suscetibilidade ao câncer pulmonar: Uma meta-análise. PLoS ONE 8 (10): e75123. doi: 10.1371 /journal.pone.0075123

editor: Shama Ahmad, da Universidade do Colorado, Denver, Estados Unidos da América

Recebido: 13 Abril, 2013; Aceito: 09 de agosto de 2013; Publicação: 01 de outubro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Lin et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

câncer

Lung, caracterizada pelo crescimento descontrolado de células nos tecidos. do pulmão [1], é responsável por 13% (1,6 milhões) do total de casos de cancro e 18% (1,4 milhões) do total de mortes em 2008 [2]. O cancro do pulmão tornou-se um grande desafio para a saúde pública em todo o mundo, especialmente na China [3]. Assim, a compreensão da biologia molecular e da etiologia do câncer de pulmão será crucial na concepção de terapias direcionadas e medicamentos personalizados. O link para o tabagismo como um agente causador definitiva para o câncer de pulmão tem sido bem estabelecida a partir de evidências epidemiológicas desde 1950 [4], [5]. No entanto, os dados epidemiológicos mostrou que apenas 10-15% dos fumantes pesados ​​tabaco em última análise, desenvolver câncer de pulmão [6], [7], o que sugere que certas variantes ou polimorfismos genéticos podem influenciar o risco de câncer de pulmão, particularmente entre aqueles que desenvolveram pulmão Câncer. factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), também conhecido como factor de permeabilidade vascular, é um dos iniciadores e reguladores-chave da angiogénese e que desempenha um papel crítico no progresso e prognóstico da malignidade [8] – [10]. Evidências de

In vitro

e

In vivo

experiências mostraram que níveis elevados de expressão de VEGF foram encontrados para ser associado com o crescimento de tumores e metástases, enquanto que a inibição da sinalização de VEGF resulta na supressão de ambos induzida por tumor, angiogénese de tumor e o crescimento [11] – [13]. Bevacizumab, um dos agentes para o reconhecimento e o bloqueio vascular endotelial do factor de crescimento A (VEGF-A), tem sido um agente promissor em um regime de combinação para melhorar a sobrevivência global e sobrevivência livre de progressão do cancro da mama, do pulmão de não-pequenas células cancro, carcinoma de células renais, e outros tumores malignos sólidos [14], [15].

O

VEGF

gene, que contém uma região de codificação de 14 kb, com oito exões e intrões sete, é localizado no cromossoma 6p21.3 [16]. Pelo menos 30 polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em

gene VEGF

foram identificados e descritos, e alguns têm mesmo sido demonstrado que afetam a expressão de

VEGF

gene [17], [18] . Vários previamente publicados meta-análises mostraram que

VEGF

+ 936C T (rs3025039), um dos polimorfismos mais comuns, não foi associada a câncer gástrico [19] – [21], o cancro colorectal [22], ou cancro da mama [23] – [25]. Além disso, estes publicada meta-análises também mostraram que outros três

VEGF

polimorfismos comuns, -1154G A (rs1570360), -634G C (rs2010963) e -460C T (rs833061), não foram associados com câncer colorretal [26] ou o cancro da mama [24], enquanto que o

VEGF

polimorfismo -634G /C foi encontrado para ser associado com câncer gástrico [20]. Nos últimos anos, quatro polimorfismos comuns em

VEGF

gene, -2578C A, -460C T, + 936C T, e + 405C G, têm sido descritos em várias literaturas que parecem estar envolvidos em o desenvolvimento de cancro do pulmão [27] – [31]. No entanto, os resultados ainda são controversos ou inconclusivo. Para o melhor do nosso conhecimento, não foram publicados meta-análises de investigar a associação entre o

polimorfismos do gene VEGF

e suscetibilidade ao câncer de pulmão. Por isso, foi realizada uma meta-análise de todos os estudos de caso-controle ou coorte elegíveis para investigar se estes funcional

VEGF

polimorfismos estão associados com aumento do risco de câncer de pulmão e se as associações são moduladas pelo tabagismo, histológica tipo ou outros fatores de risco. Esperamos que a nossa meta-análise pode ser potencialmente importante na identificação precoce do cancro do pulmão e tornar-se parte das estratégias terapêuticas no combate ao câncer de pulmão.

Materiais e Métodos

Literatura Pesquisa

documentos relevantes para esta meta-análise foram sistematicamente identificados através de pesquisas bibliográficas sobre PubMed, Embase, web of Science e chinês Infra-estrutura do Conhecimento Nacional (CNKI) e chinês Biomedical Literatura banco de dados (CBM) de publicações publicados até 09 de março de 2013, relativa a

VEGF

polimorfismos do gene eo risco de câncer de pulmão. Como os principais critérios de pesquisa, utilizou-se combinações dos seguintes termos: “

VEGF

“, “vascular fator de crescimento endotelial A”, “factor de permeabilidade vascular”, “fator de crescimento endotelial vascular”, “neoplasias pulmonares”, “neoplasias pulmonares”, “neoplasias brônquicas”, “câncer de pulmão”, “neoplasia brônquica”, “polimorfismo genético”, “single nucleotide polymorphism”, “SNP”, “mutantes”, “variação genética”. Revisamos, também, as referências dos artigos recuperados para identificar publicações relevantes

Inclusão e Exclusão Critérios

A nossa meta-análise incluiu estudos de associação genética que preencham os seguintes critérios de inclusão:. (A) caso a caso controle, coorte ou estudo transversal obrigação avaliada pelo menos um dos quatro polimorfismos de

VEGF

risco gene e câncer de pulmão; (B) o diagnóstico de pacientes com câncer de pulmão foi confirmada patologicamente e controles foram confirmados como pacientes livres de câncer; (C) inclusão de dados suficientes sobre o tamanho da amostra, odds ratio (OR), e 95% de intervalo de confiança (IC) e (d) artigos foram publicados no Inglês ou o idioma chinês.

Estudos foram excluída quando representaram cópias de publicações anteriores, ou estavam meta-análises, relato de caso, cartas, comentários ou artigos editoriais. Foram também excluídos os estudos que investigam a progressão, severidade, modificação fenótipo, resposta ao tratamento, ou a sobrevivência. Além disso, quando os dados foi incluída em vários estudos que utilizam a mesma série de casos, quer o estudo com o maior tamanho da amostra ou publicação mais recente foi seleccionado. Finalmente, os estudos baseados na família foram excluídos devido a diferentes configurações de projeto. Quaisquer divergências sobre a inclusão no estudo foram resolvidas através de discussões entre os autores. Para garantir o rigor da meta-análise atual, ele foi projetado e relatados de acordo com os itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA) de instrução. A lista de verificação relevante é mostrado no Suplemento S1.

Data Extraction

Todos os dados dos estudos incluídos foram extraídos independentemente por dois investigadores, utilizando um formulário de dados pilotados padronizado (quando se tratava de conflito avaliações, um acordo foi estabelecido depois de uma discussão): o sobrenome do primeiro autor, ano de publicação, país de origem, língua publicada, o sexo dos indivíduos do estudo e subgrupos étnicos, desenho do estudo, número de indivíduos, tabagismo, tipos histológicos de câncer de pulmão, SNP métodos de genotipagem, método de genotipagem e amostra detectada, freqüências alélicas e genotípicas e evidência de Hardy-Weinberg (HWE) nos controles. Além disso, nós também comparou as principais características do estudo, tais como localização, tempo de estudo e autoria para determinar a existência de várias publicações do mesmo estudo.

Avaliação da Qualidade dos estudos incluídos

Dois autores avaliaram independentemente a qualidade dos artigos publicados de acordo com os sistemas de pontuação de qualidade STROBE modificadas [32]. Quarenta itens de avaliação correspondentes com as avaliações de qualidade foram utilizados nesta meta-análise, com escores que variam de 0 a 40. Dezenas de 0-20, 20-30 e 30-40 foram definidos como de baixa, moderada e alta qualidade, respectivamente. Os dois autores resolveram suas diferenças através de discussões; se nenhum acordo poderia ser alcançado, um terceiro autor decidiu sobre uma decisão. O sistema de pontuação de qualidade STROBE modificado está disponível em S2 Supplement.

Análise Estatística

OR bruto juntamente com os seus correspondente a 95% IC foram utilizadas para calcular e avaliar a força da associação entre

VEGF polimorfismos

gene eo risco de câncer de pulmão com menos de cinco modelos genéticos: alelo, dominantes, recessivos, homozigotos e modelos de heterozigotos. O desvio de frequência dos esperados sob Hardy-Weinberg (HWE) foi avaliada pela bondade Qui-quadrado de testes de ajuste nos controles. Nós exploramos a variação inter-estudo através subgrupo pré-especificado de estudos de acordo com a etnia (ie, caucasiana ou asiática), sexo (ou seja, do sexo feminino ou masculino), tabagismo (isto é, fumante ou não-fumante) e tipo histológico de câncer de pulmão ( ou seja, o adenocarcinoma, o carcinoma de células escamosas (SCC), e carcinoma de pequenas células (CPPC), onde. a significância estatística aplicável do pool ou foi avaliada com um teste Z. Entre-estudo variação e heterogeneidade foram estimadas usando

Q de Cochran

-statistic, com

P

. 0,05 como ponto de corte para heterogeneidade estatisticamente significativa [33]

Nós também quantificou o efeito da heterogeneidade com o

I

2

de teste (intervalos de 0 a 100%), que representa a percentagem de variabilidade inter-estudo que pode ser atribuído à heterogeneidade em vez de ao acaso [34]. o modelo de efeito fixo (

Mantel-Haenszel

método) foi usado, exceto quando um significativo

Q

-test (

P Art 0,05) ou

I

2 Art 50% indicaram a existência de heterogeneidade entre os estudos; caso contrário, o modelo de efeitos aleatórios (

método DerSimonian-Laird

) foi aplicada para a meta-análise. A fim de assegurar a fiabilidade dos resultados, a análise de sensibilidade foi realizada por omitindo estudos individuais. parcelas funil de Begger foram usados ​​para detectar viés de publicação. Além disso, testes de regressão linear de Egger, que mede gráfico de funil assimetria através de uma escala de logaritmo natural de OR, também foi utilizado para avaliar o viés de publicação [35]. Todos os valores P foram em frente e verso. As análises foram realizadas com STATA versão 12.0 (Stata Corp, College Station, TX).

Resultados

As características dos estudos incluídos

A nossa busca inicial literatura produziu 546 relatórios, que incluiu 13-base populacional [28] – [31], [36] – [44] e um [27] estudos caso-controle de base hospitalar que satisfazem os critérios de inclusão com base nos critérios de pesquisa para suscetibilidade ao câncer de pulmão que ligam a pelo menos um dos quatro SNPs comuns de

VEGF

gene, -2578C A, -460C T, + 936C T, e + 405C G. O diagrama de fluxo da selecção de estudos e razões específicas para exclusão da meta-análise são mostrados na Figura 1. Foram estudados quatro

VEGF

SNPs em 4.664 casos de câncer de pulmão independentes e 4.571 controles independentes de 14 caso-controle estudos. Nos estudos elegíveis, houve 12 estudos de indivíduos de ascendência asiática e apenas dois estudos de indivíduos de ascendência caucasiana. Todos os estudos incluídos extraído DNA do sangue periférico e

VEGF

polimorfismos foram determinadas pelo clássico PCR-RFLP em 12 estudos, por TaqMan em um estudo, e pela PIRA-PCR em outro estudo. genótipos SNP foram testados para partidas de HWE para controles e todos os SNPs foram em HWE. As qualidades dos estudos incluídos foram moderadamente elevado, com uma pontuação STROBE superior a 20. As características do estudo selecionadas foram resumidas na Tabela 1. A avaliação das associações entre

VEGF

-2578C A, -460C T, + 936C T, e + 405C G polimorfismos e risco de câncer de pulmão são apresentados nas Tabelas 2, 3, 4 e 5.

VEGF

-2578C Um polimorfismo eo risco de câncer de pulmão

Um total de 7 estudos com 22 conjuntos de dados envolvendo 1.596 casos e 1.857 controles foram incluídos na análise conjunta. Todos os indivíduos eram de etnia asiática. resultados meta-análise mostrou que uma correlação estatisticamente significativa foi encontrada entre -2578C Um polimorfismo e suscetibilidade ao câncer de pulmão em asiáticos sob alelo e modelos homozigotos (para OR = 1,31, 95% CI = 1,10-1,57,

P

= 0,003; OR = 1,79, 95% CI = 1,30-2,46,

P Art 0,001). Também foi realizada uma análise estratificada com base na região geográfica dos estudos; os resultados foram persistentes em chinês (para o modelo alelo: OR IC = 1,25, 95%: 1,05-1,49,

P

= 0,014; modelo recessivo: OR IC = 1,88, 95%: 1,27-2,79,

P

= 0,002; modelo homozigoto: CI OR = 2,00, 95%: 1,42-2,81,

P Art 0,001; modelo de heterozigotos: CI OR = 2,06, 95%: 1,07-3,97,

P

= 0,032) e populações Índia (para o modelo alelo: OR = 1,75, 95% CI: 1,37-2,24,

P Art 0,001; modelo dominante: OR = 1,26, 95% CI: 4,54-11,6,

P Art 0,001; modelo de heterozigotos: CI OR = 1,08, 95%: 1,03-1,19,

P Art 0,001) (Figura 2A). Além disso, uma análise estratificada de acordo com o tabagismo foi realizada utilizando as informações nas embalagens de cigarros fumados multiplicar por anos de tabagismo; o alelo variante é significativamente correlacionada com risco aumentado de câncer de pulmão entre subgrupo fumante (para o modelo alelo: OR = 2,18, 95% CI: 1,55-3,09,

P Art 0,001; modelo dominante: OR = 1,67, IC 95%: 1,17-2,39,

P

= 0,005; modelo homozigoto: OR = 7,31, 95% CI: 2,14-25,0,

P

= 0,002; modelo de heterozigotos: OR = 3,71, IC 95%: 1,06-13,0,

P

= 0,041), enquanto não em não fumantes (

P Art 0,05 para todas as comparações) (Figura 2B). Além disso, nós também estratificada do grupo caso a tipos histológicos e os dados indicaram a presença do alelo variante foi o mais fortemente associada com a SCC (para o modelo alelo: OR IC = 1,90, 95%: 1,43-2,52,

P

0,001; modelo dominante: OR = 1,39, 95% CI: 1,01-1,90,

P

= 0,041; modelo recessivo: OR = 4,87, 95% CI: 2,47-9,61,

P Art 0,001; modelo homozigoto: OR = 5,64, 95% CI: 2,79-11,4,

P Art 0,001; modelo de heterozigotos: OR = 3,97, 95% CI: 1,94-8,10,

P

0,001) (Figura 2C)

VEGF

-460C . T Polimorfismo e risco de câncer pulmonar

VEGF

-460C polimorfismo T foi investigada em seis estudos com um total de 3.167 casos e controlos 2,769. Não houve evidência de associação entre -460C polimorfismo T eo risco de câncer de pulmão (para o modelo alelo: OR = 0,94, 95% CI: 0,79-1,12,

P

= 0,495; dominante modelo: OR = 0,86, IC 95%: 0,59-1,24,

P

= 0,415; modelo recessivo: CI OR = 0,98, 95%: 0,73-1,32,

P

= 0,788; modelo homozigoto: OR = 0,89, IC 95%: 0,60-1,33,

P

= 0,579; modelo de heterozigotos: CI OR = 1,01, 95%: 0,79-1,28,

P

= 0,969). Mais uma vez, os casos de câncer de pulmão e controles não diferiram significativamente no subgrupo análises com base na etnia (dados não mostrados) (Figura 3A). No entanto, quando a análise estratificada por tabagismo foi realizada, foi observada uma menor prevalência do alelo variante entre os não fumantes (para o modelo dominante: OR IC = 0,32, 95%: 0,18-0,55,

P Art 0,001; modelo recessivo: OR = 0,35, 95% CI: 0,20-0,61,

P Art 0,001) (Figura 3B). Além disso, uma análise mais aprofundada do tipo histológico foi realizado, e descobrimos que -460C polimorfismo T foi significativamente associada com diminuição do risco de SCC (para o modelo alelo: OR IC = 0,81, 95%: ,68-0,96,

P

= 0,013; modelo dominante: OR = 0,71, 95% CI: 0,48-0,97,

P

= 0,026; modelo homozigoto: OR = 0,69, 95% CI: 0,46-0,94,

P

= 0,015; modelo de heterozigotos: OR = 0,81, 95% CI: 0,65-0,99,

P =

0,020), mas não no adenocarcinoma e doentes com CPPC (

P Art 0,05 para todos comparações) (Figura 3C)

VEGF

+ 936C . polimorfismo T; T polimorfismo e risco de câncer pulmonar

Oito estudos investigaram a associação entre + 936C T genótipo eo risco de câncer de pulmão sob o modelo dominante (OR = 1,19, 95% CI: 0,86-1,63,

P

= 0,301), mesmo quando os grupos foram estratificados por etnia (branca: OR = 0,99, 95% CI: 0,80-1,22,

P

= 0,9372; Asian: OR = 1,28, 95% CI: 0,77-2,12,

P

= 0,338 ), sexo (masculino: OR = 1,00, 95% CI: 0,81-1,23,

P

= 0,972; feminino: OR = 1,12, 95% CI: 0,92-1,38,

P

= 0,266), ou tabagismo (fumantes: OR = 0,74, 95% CI: 0,39-1,41,

P

= 0,360; não fumantes: ou CI = 1,56, 95%: 1.01-2.43,

P

= 0,052). No entanto, na análise de subgrupo do subtipo histológico, o aumento da susceptibilidade a cancro de pulmão foi mostrado entre o subgrupo adenocarcinoma. (OU Cl = 1,24, 95%: 1,03-1,44,

P

= 0,012) (Figura 4)

VEGF

+ 405C G Polimorfismo e risco de câncer pulmonar

Um total de seis estudos envolvendo 3.035 casos e 2.880 controles foram incluídos na análise conjunta. Os dados globais não mostraram uma associação significativa entre a + 405C G polimorfismo eo risco de câncer de pulmão em qualquer modelo genético, indicando que os indivíduos com alelo G pode não ter um risco aumentado de câncer de pulmão em comparação com aqueles que carregam alelo selvagem C (para modelo alelo: OR = 1,03, 95% CI: 0,80-1,31,

P

= 0,840; modelo dominante: OR = 1,23, 95% CI: 0,60-2,50,

P

= 0,573; modelo recessivo: OR = 0,815, IC 95%: 0,62-1,05,

P

= 0,108; modelo homozigoto: OR = 0,92, 95% CI: 0,62-1,37,

P

= 0,689; modelo heterozigoto: OR = 0,70, 95% CI: 0,46-1,07,

P

= 0,099). Da mesma forma, análises estratificadas também foram conduzidos de acordo com a etnia, tabagismo e tipo histológico de câncer. Infelizmente, não houve diferença estatística na distribuição dos genótipos entre casos e controles e, em geral e em diferentes subgrupos (

P Art 0,05 para todas as comparações; dados não mostrados)

Análise de Sensibilidade e de publicação. viés de análise

a sensibilidade foi realizada para avaliar a influência de cada estudo sobre as RUP agrupados omitindo estudos individuais. Os resultados da análise sugeriu que nenhum estudo individual alterou significativamente as RUP agrupados em

VEGF

-2578C A, -460C T, + 936C T, e + 405C polimorfismos G sob o modelo alelo (dados não mostrados ), o que indica que os nossos estudos foram estatisticamente preciso.

plot funil de Begger e teste de regressão linear de Egger foram realizadas nos metadados para avaliar o viés de publicação dos estudos individuais. As formas das parcelas de funil não revelou qualquer evidência de assimetria óbvia em

VEGF

-2578C A (A), -460C T (B), + 936C T (C), e + 405C G (D) polimorfismos (Figura 5). O teste de Egger também mostrou nenhuma evidência estatisticamente significativa de viés de publicação (-2578C A: t = 0,99,

P

= 0,369; -460C T: t = 0,53,

P = 0,623

; + 936C T: t = 0,28,

P = 0,786

; + 405C G:. t = -1,08,

P = 0,339

)

log ou é plotado contra o erro padrão de log ou para estudos sobre

VEGF

-2578C a (a), -460C T (B), + 936C T (C) e + 405C G (D) polimorfismos. Os pontos representam estudos específicos para a associação indicada.

Discussão

Evidências de estudos pré-clínicos e clínicos mostra que

VEGF

, como um fator angiogênico predominante em cancros humanos , desempenha um papel vital na via carcinogênese, que tem provado ser um passo fundamental na ocorrência do tumor, progressão e prognóstico [12], [45]. Vários polimorfismos funcionais do

gene VEGF

foram confirmados para ser correlacionada com altos níveis de proteína VEGF em células cancerosas e atividade angiogênica alta tumor, e eles também contribuem para a susceptibilidade e gravidade de cancro, incluindo o cancro do pulmão [36 ]. Embora o tabagismo é a principal causa de câncer de pulmão, apenas uma pequena fração dos fumantes desenvolvem a doença durante a sua vida, o que sugere que ambos os fatores genéticos e fatores de risco de vida está modulando susceptibilidade individual ao risco de câncer de pulmão. Um estudo realizado por Koukourakis et al. relataram que os pacientes não-pequenas de câncer de pulmão de células com específica

VEGF

polimorfismos do gene desenvolvem tumores com baixa

VEGF

expressão e pouca vascularização [46]. Nos últimos anos, as associações entre

VEGF

eo risco de câncer de pulmão têm sido amplamente estudados, obtendo resultados conflitantes. Por isso, nós empregamos uma meta-análise para explorar uma avaliação mais precisa para as associações. Para nosso conhecimento, esta é a primeira meta-análise sobre este tema.

A presente meta-análise, incluindo 4.664 casos e 4.571 controles de 14 estudos de caso-controle publicados, explorou a associação entre

VEGF

-2578C A, -460C T, + 936C T, e + 405C polimorfismos G eo risco de câncer de pulmão. De acordo com a nossa análise conjunta, -2578C Um polimorfismo pode ter uma correlação com o aumento do risco de câncer de pulmão. Este achado pode ser biologicamente plausível desde Koukourakis et al. observado que -2578CC foi associada a uma menor expressão de VEGF e menor densidade vascular em tecidos de cancro do pulmão em comparação com a -2578C C /D [46]. Quando os casos de câncer de pulmão foram estratificados por subtipo histológico, os dados indicaram que a presença de -2578A foi fortemente associado a SCC, enquanto conclusão semelhante não foi observado em SCLC e adenocarcinoma. Embora uma pesquisa relatada por Jin et al. demonstrou que -2578AA genótipo foi significativamente associada com tumores de grau histológico baixas [47], a razão para esta divergência de expressão VEGF e estado angiogênico em tumores do tipo histológico semelhante e diferenciação permanece obscura. Assim, mais estudos devem ser realizados para examinar melhor o mecanismo subjacente. Além disso, a análise estratificada de acordo com o tabagismo revelou que -2578A é significativamente correlacionada com o aumento do risco de câncer de pulmão entre os fumantes, sugerindo que este polimorfismo não pode ser um fator de risco independente, mas talvez um modificador de efeito que atua em sinergia com o tabagismo no câncer de pulmão risco

Quanto à

VEGF

-460C . polimorfismo T, os dados globais não mostraram uma associação significativa desse polimorfismo com o risco de câncer de pulmão em qualquer modelo genético, mesmo em análises de subgrupos de acordo a etnia. No entanto, quando a análise estratificada por estado e tipo histológico fumar foram realizadas, observou-se uma menor prevalência do alelo -460T entre os não fumantes, os casos de adenocarcinoma de pulmão, e os casos de SCC. Alguma evidência clínica sugere que o cigarro pode estimular tanto a expressão da angiogênese e VEGF, o que agrava o efeito rápida progressão do cancro da angiogênese [48], [49]. Assim, é possível que a fumaça do cigarro e

VEGF

ativar vários efeitos no câncer de pulmão. Para

VEGF

+ 936C T, + 405C polimorfismos G, não foi encontrada associação global entre estes dois polimorfismos ou sua interação com o tabagismo sobre o risco de câncer de pulmão em qualquer modelo genético. Quando foram conduzidas análises estratificadas de acordo com a etnia e tipos histológicos de câncer, aumento da susceptibilidade câncer de pulmão só foi observada entre o subgrupo adenocarcinoma de + 936C polimorfismo T, enquanto não houve diferença estatística na distribuição dos genótipos entre casos e controles para todos os subgrupos diferentes para + 405C polimorfismo G. Na verdade, existem relatos conflitantes em algumas literaturas sobre a função exata do polimorfismo + 405G /C. Alguns estudos clínicos sugeriram que alelo + 405C tem sido associada com a produção de VEGF inferior, enquanto alguns grupos relataram níveis mais elevados de VEGF ou mesmo nenhuma associação com + 405C /C genótipo [17], [50], [51]. Assim, se esses polimorfismos são verdadeiramente funcional requer uma investigação mais aprofundada por meio de estudos confirmatórios e ensaios in vitro funcional.

A meta-análise atual tem várias limitações que devem ser observadas. Em primeiro lugar, o tamanho da amostra do presente estudo foi relativamente pequeno, tão pequeno, mas potencial, efeitos genéticos podem não ser detectável. Um pequeno tamanho da amostra pode não ter poder estatístico suficiente para explorar a associação real, especialmente na análise de subgrupo. Além disso, como com outras características complexas, o risco de câncer de pulmão também pode ser modulada por vários outros marcadores genéticos além

VEGF

, e nossa meta-análise enfatizou que elucidar a patogênese do câncer de pulmão exigiria uma investigação sobre a associação para muitas variantes genéticas que podem constituir vias fisiopatológicos distintos. Em terceiro lugar, foram identificados dois estudos de populações caucasianas e obteve nenhum dado de populações africanas, assim, os dois grupos raciais precisa ser mais bem estudada no futuro. Portanto, os resultados devem, idealmente, ser confirmado em estudos posteriores para fortalecer as conclusões. Além das limitações listadas acima, a nossa meta-análise ainda tem alguma força. Para o melhor de nosso conhecimento, esta é a primeira meta-análise sobre a relação entre o

polimorfismos do gene VEGF

e câncer de pulmão. Nós também explorou variações inter-estudo pelo subgrupo pré-especificado de estudos de acordo com a etnia, tabagismo, sexo e tipo histológico entre os casos. Além disso, embora esta meta-análise não acomodar todos os dados publicados anteriormente, eles são limitados em comparação com a evidência de que geramos.

Em conclusão, esta meta-análise fornece fortes evidências de que

VEGF

-2578C Um polimorfismo é capaz de aumentar a suscetibilidade ao câncer de pulmão, especialmente entre os fumantes e pacientes SCC pulmão. Além disso, para + 936C polimorfismo T, aumento da susceptibilidade câncer de pulmão só foi observada entre os pacientes de adenocarcinoma de pulmão. Em contraste,

VEGF

-460C polimorfismo T pode ser um fator de proteção entre os não fumantes, adenocarcinoma de pulmão e pacientes SCC. No entanto, não encontramos nenhuma associação entre + 405C G polimorfismo eo risco de câncer de pulmão, mesmo quando os grupos foram estratificados por etnia, tabagismo ou tipo histológico. São necessários estudos mais detalhados e bem desenhados com maior população e diferentes etnias para avaliar melhor estas associações.

Informações de Apoio

Suplemento S1.

PRISMA Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0075123.s001

(DOC)

Suplemento S2.

STROBE Modificado sistemas de pontuação de qualidade

doi: 10.1371. /journal.pone.0075123.s002

(DOC)