Abstract
Fundo
O valor prognóstico do número de cópia (GCN) e expressão da proteína da transição mesenquimal-epitelial gene (MET) para a sobrevivência de pacientes com pulmão de células não pequenas cancer (NSCLC) permanece controverso. Este estudo tem como objetivo abrangente e quantitativamente avaliar a adequação do MET GCN e expressão de proteínas para prever a sobrevida dos pacientes.
Métodos
PubMed, Embase, Web of Science e do Google Scholar foram pesquisados artigos comparando sobrevida global em pacientes com GCN MET alta ou expressão de proteína com aqueles com baixo nível. rácio pool de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (IC) foram calculados utilizando o acaso e os modelos de efeitos fixos. Subgrupo e análises de sensibilidade também foram realizados.
Resultados
Foram identificados Dezoito estudos elegíveis matriculados 5.516 pacientes. análise de dados agregados revelou que a alta TEM expressão GCN ou proteína foi associado à sobrevida global pobres (OS) (GCN: HR = 1,90, 95% CI 1,35-2,68,
p Art 0,001; expressão de proteína: HR = 1,52 , IC 95% 1,08-2,15,
p
= 0,017). Em populações asiáticas (GCN: HR = 2,22, 95% CI 1,46-3,38,
p Art 0,001; expressão da proteína: HR = 1,89, 95% CI 1,34-2,68,
p
0,001), mas não no subgrupo não asiático. Para adenocarcinoma, alta TEM GCN ou expressão da proteína revelou um decréscimo no OS (GCN: HR = 1,49, 95% CI 1,05-2,10,
p
= 0,025; expressão da proteína: HR = 1,69, 95% CI 1,31-2,19,
p Art 0,001). Os resultados foram semelhantes para a análise multivariada (GCN: HR = 1,61, 95% CI 1,15-2,25,
p
= 0,005; expressão da proteína: HR = 2,18, 95% CI 1,60-2,97,
p
0,001). Os resultados da análise de sensibilidade não foram materialmente alterado e não tirou conclusões diferentes
Conclusões
Aumento TEM GCN ou expressão da proteína foi significativamente associada com pior sobrevida em pacientes com NSCLC cirurgicamente ressecado.; Esta informação poderia pacientes potencialmente ainda mais estratificar em tratamento clínico
Citation:. Guo B, Cen H, Tan X, Liu W, Ke Q (2014) Valor prognóstico do TEM Gene número de cópias e expressão da proteína em pacientes com cirurgicamente ressecado Non-Small Cell Lung Cancer: uma meta-análise de Literaturas publicado. PLoS ONE 9 (6): e99399. doi: 10.1371 /journal.pone.0099399
editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, Estados Unidos da América
Recebido: 23 Março, 2014; Aceito: 14 de maio de 2014; Publicação: 12 de junho de 2014
Direitos de autor: © 2014 Guo et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados são incluídos dentro do papel
Financiamento:.. Os autores não têm financiamento ou apoio ao relatório
CONFLITO DE INTERESSES:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o cancro do pulmão continua a ser as neoplasias malignas mais comuns e mortais em todo o mundo [1]. Apesar de progressos importantes na gestão desta doença tem sido observado durante a última década, o cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) continua a ser uma doença letal, e melhorando mau prognóstico (sobrevida em 5 anos de aproximadamente 15%) continua a ser um desafio [2 ]. Múltiplos fatores prognósticos independentes, como o status de desempenho, estágio da doença, idade, sexo e quantidade de peso perdido, já foram identificados para prever a sobrevivência [3]. Embora não a utilização destes factores tem sido amplamente aceite, o prognóstico de NSCLC é suficientemente previsíveis, marcadores de prognóstico assim adicionais são necessários para a estimativa mais precisa.
O gene MET, localizado em 7q21-q31, é um potencial prognóstico marcador genético, que codifica uma tirosina-quinase do receptor para o factor HGF /de dispersão (SF) [4]. -Receptor de Met tirosina quinase é activada através de fosforilação e o ligando cognato de HGF, que conduz à activação de uma série de vias a jusante, tais como a fosfoinositida 3-quinase (PI3K), Ras-rac /Rho, Ras MAP quinase (MAPK) e fosfolipase C-γ vias de sinalização, em vários tipos de cancros humanos, incluindo NSCLC [5]. sinalização de HGF /Met promove actividades biológicas, resultando no crescimento do tumor, angiogénese e o desenvolvimento de fenótipos invasivos, tornando este receptor de um alvo atraente para o potencial tratamento anti-cancro do NSCLC [6] – [8]. As alterações no gene MET, incluindo amplificação, a sobre-expressão e mutação, foram descritos num certo número de tumores sólidos, incluindo cancro da mama e cancros esofágicos [9], [10]. A taxa de amplificação MET em NSCLC permanece controverso, que varia de 3% a 10%, dependendo do método de detecção e de corte critérios [11], [12]. A maioria dos estudos têm indicado um impacto prognóstico negativo da alta GCN MET na sobrevivência NSCLC [11] – [17], no entanto, outros estudos não confirmaram esta descoberta [18] – [21]. MET sobre-expressão em NSCLC é variável, variando de 5% a 75%. Vários estudos têm mostrado que a sobre-expressão de MET está associada com mau resultado [13], [19], [21] – [26]. No entanto, a relevância prognóstico da MET superexpressão permanece obscuro.
Com o objectivo de obter uma melhor visão sobre o valor prognóstico do número de cópias ou proteína expressão do gene MET para a sobrevivência de pacientes com pulmão de células não pequenas câncer, foi realizada a primeira meta-análise abrangente da literatura publicada sobre este tema.
Materiais e Métodos
Identificação e seleção de estudos relevantes
PubMed, Embase, web de Science e do Google Scholar foram pesquisados artigos a respeito do MET GCN, a expressão da proteína MET, o estado da doença e sobrevivência em pacientes com NSCLC. A última atualização pesquisa foi de 12 de dezembro de 2013. A estratégia de busca incluiu o seguinte assunto médica dirigindo termos e palavras-chave variavelmente combinados: “Proteínas proto-oncogene c-met” [malha] “, Carcinoma, Non-Small-Cell Lung” [Malha ], “mET”, “c-met”, “conheci proto-oncogene Proteínas” “” “, Scatter do Receptor do factor”, “HGF Receptor”, “gene mET número de cópias” “câncer de pulmão” Hepatócito Crescimento Receptor do factor “, NSCLC “,” prognóstico “,” prognóstico “e” sobrevivência “. Nós não aplicar quaisquer restrições de linguagem
Estudos que satisfaçam os seguintes critérios de inclusão foram considerados para esta meta-análise:. (I) Ensaios clínicos e estudos de coorte prospectivos ou retrospectivos investigaram a correlação do MET GCN e estado de expressão de proteínas com o sistema operacional de pacientes com NSCLC; (II) Métodos de medição, incluindo fluorescente
hibridação in situ
(FISH), a transcrição por polimerase de reacção em cadeia (RT-PCR), e imuno-histoquímica (IHC) inverter; e (III) Apreciação fornecendo informações suficientes para a estimativa das taxas de risco e intervalos de confiança de 95%. Somente estudos publicados em revistas e jornais foram incluídos, os dados a partir de cartas e reuniões resumos não eram elegíveis. Dois pesquisadores (B.P.G e H.C) rastreados de forma independente e determinou os estudos relevantes. Quaisquer discrepâncias foram resolvidas por meio de discussão até que um consenso foi alcançado.
Os dados de extração
Dois revisores de forma independente (B.P.G e H.C) extraiu os dados relevantes de cada estudo e, posteriormente, avaliou os dados para estimar a confiabilidade. A seguinte informação foi obtida a partir dos estudos MET GCN: o primeiro autor, ano de publicação, país de origem, período de inclusão, número de doentes (Masculino /Feminino), a idade no momento do diagnóstico (média, mediana, intervalo), estágio do tumor , método de detecção MET GCN, valor de corte de alta TEM GCN, histologia, número de pacientes de alta TEM GCN, o tratamento, o tempo de seguimento (mediana, média, intervalo), e os dados do sistema operacional. As informações obtidas a partir de cada estudo expressão da proteína MET incluiu o primeiro autor, ano de publicação, país de origem, período de inclusão, número de doentes (Masculino /Feminino), a idade no momento do diagnóstico (média, mediana, intervalo), estágio do tumor, método de detecção da proteína MET expressão, espécime, cutoff, anticorpos, histologia, número de pacientes de alta expressão de MET proteína, o tratamento, o tempo de seguimento (mediana, média e intervalo), e OS dados.
avaliação da qualidade
Dois autores (BPG e XHT) avaliaram independentemente a qualidade dos estudos selecionados, utilizando a Escala de Newcastle-Ottawa para estudos de coorte (nOS) [27]. Esta ferramenta compreende parâmetros três qualidade: seleção, comparabilidade e avaliação dos resultados. “Estrelas” foram concedidos para demonstrar “alta” qualidade. As estrelas foram adicionados subsequentemente e usadas para comparar a qualidade global de uma forma quantitativa. Um colaborador do consenso (H.C) resolveu qualquer observadas discrepâncias.
A análise estatística
Os resultados primários foram estratificados de acordo com a MET GCN (alta vs. baixa) e expressão da proteína (alta vs. baixa). As horas e ICs de 95% foram combinados para obter o valor eficaz. Quando o HR não foi relatada em um artigo, este parâmetro foi calculado utilizando os métodos de Parmar et al [28].
Um teste de heterogeneidade com base em
I
2 Comprar e estatística Q foi realizada. A heterogeneidade da SHR individuais foi calculada usando
Χ
2 testes de acordo com o método de Peto [29]. heterogeneidade significativa foi determinada em um
p
valor menor que 0,10.
I
2
foi utilizado para quantificar inconsistências, onde um valor de 0% indica que não há heterogeneidade observada, um valor inferior a 25% denota baixa heterogeneidade, um valor 25,1-50% indica heterogeneidade moderada e um valor superior a 50% indica uma heterogeneidade substancial [30]. Quando foi observada heterogeneidade entre os estudos preliminares, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios. Quando não se observou qualquer heterogeneidade, foi utilizado o modelo de efeito fixo para análise [31]. HR 1 implica pior sobrevida no grupo com alta MET GCN ou expressão da proteína. O impacto da MET na sobrevivência foi considerado estatisticamente significativo quando o IC de 95% não se sobrepõem a 1. Subgrupo análises foram realizadas utilizando métodos diferentes para detectar a MET GCN e expressão da proteína, realizar univariada e multivariada, e avaliar os subtipos histológicos e étnica fonte.
as análises de sensibilidade foram realizados para avaliar a estabilidade dos resultados. O teste de Egger [32] foi usado para detectar o potencial viés de publicação. A significância estatística foi considerado para um
p
-valor inferior a 0,05 para RH sumário e publicação preconceitos. Todos os cálculos foram realizados utilizando STATA versão 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EUA).
Resultados
Estudos elegíveis
Um total de 939 registros foram identificados pela pesquisa bibliográfica computadorizada primário. Após uma análise dos títulos e resumos, trinta e um artigos foram novamente revistos em detalhe. Como indicado no diagrama de fluxo de busca (Figura 1), 18 estudos foram finalmente incluído na meta-análise de dados [11] – [26], [33], [34]. 6 estudos forneceram dados de sobrevivência para ambos TEM GCN e expressão da proteína são listados duas vezes em Tabelas 1 e 2, respectivamente [13], [14], [18] -. [20], [21]
MET, mesenquimais-epiteliais de transição; GCN, o número de cópias do gene.
características do estudo
Para MET GCN, a maioria dos estudos eram coortes retrospectivos e apenas um estudo foi um coorte prospectivo. Um total de 11 estudos [11] – [21], analisando 2.866 pacientes para MET GCN e OS em pacientes com CPNPC. Seis destes estudos de FISH empregues [11], [21], [14] – [16], [19], um estudo utilizou SISH [18], um estudo utilizou BISH [20] e três estudos empregue RT-PCR [13 ], [17], [21]. O tamanho médio amostra do estudo foi de 189 (intervalo 61-844). Frequências de alta TEM GCN variou de 4% para 22% nos estudos elegíveis. Nesta análise, 9 estudos (2230 pacientes, 74%) foram realizados em populações asiáticas [12] – [17], [19], [20], [21], e foram realizados 2 estudos (636 pacientes, 26%) em subconjuntos não-asiáticos [11], [18]. Sete estudos envolveram CPNPC de todos os subtipos histológicos [11], [13], [16] – [20], três estudos envolveram adenocarcinoma [14], [15], [21] CPNPC, dois estudos envolvidos de todos os subtipos histológicos e adenocarcinoma [19], [20], e dois estudos envolveram carcinoma de células escamosas [12], [19]. Um total de 9 estudos continha informações sobre todas as fases de câncer (I-IV) [11] – [13], [15] – [20], e 2 estudos continha informações sobre estágios do câncer de I-III [14], [21] . Um total de 7 dos 12 estudos (58,3%) relatou que um GCN alta TEM foi um factor de mau prognóstico para a sobrevivência [11] – [17], e os restantes 4 estudos (41,7%) concluiu que nenhum efeito estatisticamente significativo de um foi observada alta GCN MET na sobrevida [18] – [21], independentemente de estes estudos utilizaram univariada ou multivariada. As principais características dos estudos elegíveis são resumidos na tabela 1.
Para a expressão da proteína MET, todos os estudos elegíveis foram coortes retrospectivos. Um total de 2.650 pacientes foram incluídos em 13 estudos [13], [14], [18] – [20], [21] – [26], [33], [34], com tamanhos de amostra variam 61-883 pacientes (média de 125). Em todos os estudos 13, imuno-histoquímica foi usada para detectar a expressão de TEM de espécimes embebidos em parafina. Onze estudos (2283 pacientes, 86%) foram realizados em populações asiáticas [13], [14], [19], [20], [21], [23] – [26], [33], [34], e dois estudos (367 pacientes, 14%) foram realizados em subconjuntos não-asiáticos [18], [22]. No geral, oito estudos envolveram CPNPC de todos os subtipos histológicos [13], [18] – [20], [22], [23], [26], [33], e cinco estudos envolveram adenocarcinoma [14], [21] , [24], [25], [34]. Sete estudos investigaram pacientes em todos os estágios do câncer (I-IV) [13], [18] – [20], [24], [25], [26], ao passo que seis estudos pacientes interessados em estágios I-III (incluem IA -IIIB) [14], [21] – [23], [33], [34]. Oito dos 13 estudos identificaram a expressão da proteína de alta TEM como um indicador de mau prognóstico [13], [19], [21] – [26], e os restantes 5 estudos mostraram nenhum efeito estatisticamente significativo de elevada expressão MET na sobrevida [14] [18], [20], [33], [34], independentemente de estes estudos utilizaram univariada ou multivariada. As principais características dos 13 estudos elegíveis são resumidos na Tabela 2.
qualitativa avaliação
A qualidade do estudo foi avaliada usando a escala de avaliação da qualidade Newcastle-Ottawa, gerando escores variando de 4 a 9 ( com uma média de 5,85), com um valor mais alto, indicando uma melhor metodologia. Os resultados da avaliação da qualidade são apresentados na Tabela S1 suplementar.
Impacto da MET número de cópias do gene na sobrevivência
Para OS, a estimativa HR reunidas para aumento MET GCN, usando univariada e multivariada, foi de 1,90 (95% CI: 1,35-2,68;
p Art 0,001) em onze estudos [11] – [21] e 1,61 (95% CI: 1,15-2,25;
p
= 0,005) em nove estudos [11] – [14], [16] – [19], [21]. Houve heterogeneidade entre os estudos para ambos univariada (
I
2
= 58,0%,
p
= 0,008) e multivariada (
I
2
= 71,5 %,
p Art 0,001) analisa (Figura 2). Outras análises mostraram que a heterogeneidade observada reflectiu a inclusão dos estudos por Sun et al [13] e Dziadziuszko et al [18] Quando estes estudos foram excluídos da meta-análise, observou-se menor heterogeneidade (
I
2
= 4,2%,
p
= 0,400;
I
2
= 0%,
p
= 0,488), e os resultados agrupados manteve-se praticamente inalterados (HR para análise univariada: 1,74, 95% CI: 1,40-2,15,
p Art 0,001; HR para análise multivariada: 1,53, 95% CI: 1,26-1,87,
p
. 0.001)
Forest plot mostrando (a) do HR relativa combinada para oS por meio de análise univariada; (B) a HR relativa combinada para OS por meio de análise multivariada
Quando agrupados de acordo com os subtipos histológicos, o HR combinada para os estudos NSCLC foi (IC 95%: 1,26-2,84) 1.89., O pool HR para o adenocarcinoma foi (IC 95%: 1,05-2,10) 1,49 eo HR combinada para o carcinoma de células escamosas foi (IC 95%: 0,54-4,60) 1,64 (Figura 3) (Tabela 3). Para as populações asiáticas, o aumento do MET GCN foi significativamente associada com a diminuição da OS em nove estudos (HR = 2,22; IC 95% 1,46-3,38;
p Art 0,001), mas esses resultados não foram observados para não populações asiáticas (HR = 1,21; IC 95% 0,55-2,67;
p
= 0,630) (Figura 3) (Tabela 3). Quando agrupados de acordo com os diferentes métodos para a determinação do MET GCN, os RHs combinadas para o FISH (incluindo SISH e BISH) e estudos de RT-PCR foram (IC 95%: 1,28-2,16) 1,66 e CI 2,95 (95%: 0.80- 10,91), respectivamente (Figura 4).
Impacto da expressão da proteína MET na sobrevivência
O HR combinada para os nove estudos [13], [14 ], [18] – [20], [21], [23], [24], [34] (envolvendo 2151 casos) incluídos na análise univariada foi de 1,52 (IC 95%: 1,08-2,15,
p
= 0,0017), indicando que o TEM superexpressão teve impacto pior sobrevida em pacientes com NSCLC (Figura 5). Porque significativa heterogeneidade inter-estudo (
I
2
= 75,8%,
p Art 0,001), foi aplicado o modelo de efeitos aleatórios. Um estudo [20] responsável por essa heterogeneidade; a exclusão deste estudo de meta-análise resultou em menor heterogeneidade (
I
2
= 15,2%,
p
= 0,314), e os resultados agrupados manteve-se praticamente inalterada (HR = 1,84, 95% CI:. 1,45-2,33,
p Art 0,001)
Forest plot mostrando (a) do HR relativa combinada para oS por meio de análise univariada; (B) a HR relativa combinada para OS por meio de análise multivariada.
Oito estudos [13], [19], [21], [22], [24], [25], [26 ], [33] (que compreende 1254 casos) foram incluídos na análise multivariada da expressão da proteína MET para oS. O HR reunidas demonstraram um risco significativamente aumentado de mortalidade em pacientes com MET positividade (HR = 2,18 IC 95%: 1,60-2,97,
p Art 0,00) (Figura 5). Porque heterogeneidade significativa (
I
2
= 57,5%,
p
= 0,021) foi observada entre estes estudos, foi aplicado um modelo de efeitos aleatórios. A heterogeneidade observada pode refletir a diferença entre as populações estudadas e métodos experimentais usados. Onisuka et al [21] e Liu et al [26] foi responsável por algumas das heterogeneidade observada; a exclusão destes estudos de meta-análise resultou em menor heterogeneidade (
I
2
= 25,9%,
p
= 0,24), e os resultados agrupados manteve-se praticamente inalterada (HR = 2,00, 95% CI: 1,55-2,57,
p Art 0,001)
Quando agrupados de acordo com os subtipos histológicos, o HR combinada para os estudos NSCLC foi CI 1,72 (de 95%.: 1,10-2,69), e a HR foi agrupada para o adenocarcinoma CI 1,69 (95%: 1,31-2,19) (Figura 6) (Tabela 3). Para as populações asiáticas, MET superexpressão foi significativamente associada com a diminuição da OS em nove estudos (HR = 1,89; IC 95% 1,34-2,68;
p Art 0,001), mas esses resultados não foram observados em populações não-asiáticos (HR = 1,28; IC 95% 0,48-3,43;
p
= 0,623). (Figura 6)
análise de sensibilidade e teste de viés de publicação
A sensibilidade a análise indicou que omite qualquer único estudo não influenciou os RHs em pool. Para MET GCN, uma avaliação mais formal pelo teste de Egger não mostraram nenhuma evidência de viés de publicação significativa (
p
= 0,352 para análise uni e
p
= 0,063 para a análise multivariada). Para a expressão da proteína MET, não havia nenhuma evidência de viés de publicação significativa (teste de Egger:
p
= 0,076 para análise uni e
p
= 0,116 para a análise multivariada).
Discussão
MET recebeu recentemente a atenção como um alvo molecular para o tratamento de NSCLC. A compreensão dos mecanismos subjacentes a terapia anti-MET exige a correta avaliação do impacto da MET GCN e expressão da proteína na sobrevida dos pacientes.
As estatísticas de resumo obtidos a partir de 18 estudos publicados, incluindo 5.516 pacientes com NSCLC, mostrou que a alta MET GCN ou proteína expressão predisseram significativamente os pobres oS de pacientes com NSCLC (cópia do gene: HR 1,90, IC 95% 1,35-2,68; a expressão da proteína: HR 1,52; IC 95% 1,08-2,15). A análise de subgrupo revelou que a alta TEM GCN ou expressão da proteína também foi significativamente associada com mau prognóstico em países asiáticos (cópia do gene: HR 2,22, 95% CI 1,46-3,38; a expressão da proteína: HR 1,89; IC 95% 1,34-2,68), mas a mesma tendência não foi observada no subconjunto não-asiática (cópia do gene: HR 1,21, IC de 95% 0,55-2,67; a expressão da proteína: HR 1,28, IC de 95% 0,48-3,43). O presente estudo foi realizado por meio de análise univariada, seguida de outra análise multivariada. Os resultados da meta-análise mostrou que a alta TEM GCN ou proteína expressão em pacientes com NSCLC foi associado com má OS (análise univariada). Este efeito também foi significativo de acordo com a análise multivariada, mostrando que o MET GCN ou expressão da proteína pode ser um fator prognóstico independente para OS em NSCLC.
Os métodos utilizados para detectar a MET GCN impactado o significado destes resultados. PDH combinada de 8 peixes (incluído SISH e BISH) e 3 estudos de RT-PCR foram 1,66 (95% CI: 1,28-2,16) e 2,95 (95% CI: 0,80-10,91), respectivamente. Observou-se que o peixe, em vez de RT-PCR, foi a tecnologia mais largamente usada para a determinação do número de cópias do gene. Na prática clínica, apesar de PCR em tempo real é um método simples e rápido, os resultados não reflectem directamente as células cancerosas porque o ADN é tipicamente isolado a partir de amostras de tecidos inteiros que também contêm células epiteliais normais, as células inflamatórias e fibroblastos. FISH é geralmente aceite como uma técnica melhor do que a RT-PCR para avaliar o número de cópias do gene porque o peixe pode ser aplicada a tecidos de tumor embebidos em parafina fixados com formalina e arquivadas para o diagnóstico patológico de rotina, facilitando, assim, a estimativa exclusiva das células tumorais. Por isso, o peixe é a técnica mais amplamente utilizado na prática clínica para a detecção de amplificação de genes para determinar estratégias terapêuticas, tais como HER2 FISH no cancro da mama. Os resultados obtidos no presente estudo mostrou que o aumento do MET GCN, avaliada utilizando FISH, foi um preditor de pior sobrevivência em NSCLC. Devido ao pequeno número de estudos preliminares utilizando RT-PCR para a análise, a detecção de diferenças potencialmente importantes era limitado. Além disso, IHC foi o método normalmente utilizado para detectar a expressão da proteína de TEM. IHC é o método padrão para a avaliação das proteínas (por exemplo, EGFR e HER2), e houve consistência no processo de avaliação entre os estudos. Os resultados da presente meta-análise mostrou que o TEM superexpressão foi associado com pior sobrevida.
Além disso, os resultados do presente estudo demonstrou que a alta TEM GCN ou proteína expressão era um fator prognóstico negativo independente em NSCLC. No entanto, o significado prognóstico da MET GCN de acordo com a histologia do NSCLC permanece obscuro. Ir et al [12] relataram que os pacientes SCC com amplificação MET mostrou OS marcadamente menor do que aqueles sem amplificação MET. Em contraste com estes resultados, a revisão sistemática mostrou que a alta expressão de MET GCN ou proteína é um marcador pior do risco de morte em adenocarcinoma de pulmão do que em carcinoma espinocelular. Estes resultados indicaram que a amplificação MET pode estar envolvido na oncogénese do CAA e ADC. As diferenças nos dois resultados contrastantes foram influenciados por dois estudos SCC relatam uma correlação entre o MET GCN e sobrevivência, e esses dados não foram suficientes para determinar o valor prognóstico da expressão MET no SCC.
Park et al [ ,,,0],19]. demonstraram que pacientes MET FISH-positivos e MET IHC-positivas tiveram a sobrevivência significativamente menor. Os resultados obtidos no presente estudo também fornecem evidência semelhante que MET é um fator prognóstico negativo, apoiando ainda mais as estratégias anti-MET, independentemente do MET CGN ou MET superexpressão. Assim, quando os pacientes foram divididos de acordo com os resultados PEIXES EGFR, reuniu-se positividade tinha implicações prognósticos só entre os pacientes FISH negativo EGFR. Este achado tem sido constantemente relatado em estudos recentes [11], [12], sugerindo que as drogas anti-MET pode ser benéfico para pacientes com NSCLC FISH negativo EGFR que não são inicialmente selecionados para o tratamento EGFR TKI.
observado um considerável grau de heterogeneidade interstudy. Diferenças na detecção métodos, tipos e números de genes alvo ou antígenos, locais de amostragem e tempos, e dados demográficos ou clínico-patológicas dos pacientes incluídos, devem ser considerados como potenciais fontes de heterogeneidade. Neste estudo, foi observada uma heterogeneidade significativa entre os estudos incluídos. Embora tenhamos usado modelos aleatório e de efeitos fixos para a partilha de dados, a fonte de heterogeneidade permaneceu desconhecida. Além disso, a análise de sensibilidade não esclarecer a origem da heterogeneidade observada neste estudo. Os estudos realizados por Sun et al [13] e Dziadziuszko et al [18] representaram principalmente para a heterogeneidade observada no MET GCN. Apesar de Sun et ai. usados por RT-PCR, não foi possível resolver este problema técnico, uma vez que estes estudos foram utilizados os mesmos iniciadores de PCR e de outras condições. Dziadziuszko et al [18] utilizado prata
in situ
hibridação (SISH). Prata
in situ
hibridação (SISH) é uma nova tecnologia para a avaliação de cópias do gene, com algumas vantagens clínicas em comparação com os peixes. Em primeiro lugar, as amostras são analisadas utilizando microscopia óptica convencional, com morfologia de células preservadas com base na automação. A nova tecnologia facilita a avaliação das corrediças por meio de microscopia de luz para a visualização simultânea de sinais amplificados e morfologia das células, superar a desvantagem de FISH em que os sinais fluorescentes desvanecer-se gradualmente ao longo do tempo. Esta diferença pode explicar a heterogeneidade observada.
Fatores associados à imunocoloração também pode contribuir para a heterogeneidade observada. Onisuka et al [21] e Liu et al [26] usou os mesmos anticorpos, mas diferenças nas técnicas de coloração e critérios para o TEM positividade pode contribuir para a heterogeneidade entre os estudos. A exclusão do estudo a partir da análise apenas parcialmente reduzido a heterogeneidade, reflectindo potencialmente técnicas de imuno-histoquímica (diferentes definições de limiar de positividade, utilização do mAb em diferentes concentrações e protocolos de coloração diferentes) ou as características do paciente (tipo de pacientes, as características da doença). Estes fatores podem não só contribuir para a heterogeneidade estatística observada, mas também a heterogeneidade clínica. A heterogeneidade clínica pode resultar de diferentes pacientes (com idade diferente, tamanho do tumor, estágio clínico, etnia, condição física, etc.), diversos tipos de tratamento, vários protocolos de tratamento, diferentes doses e tipos de drogas, etc. Além disso, as diferenças de anticorpos primários , protocolos de IHC de coloração, padrões de avaliação e valores de corte para alta expressão MET pode também contribuir para a heterogeneidade. Assim, os estudos multicêntricos adicionais usando métodos padronizados são incentivados.
Algumas limitações deste meta-análise precisa ser discutido. Em primeiro lugar, a nossa meta-análise é baseada em dados de ensaios, cujos resultados foram publicados, e nós não obter dados de pacientes individuais. A utilização de dados de pacientes individuais podem aumentar ainda mais a precisão e reduzir a incerteza das estimativas. Em segundo lugar, foi observada uma heterogeneidade significativa entre os estudos incluídos. Os factores associados com a variabilidade nas definições de ponto final, medição e desenho experimental pode contribuir para a heterogeneidade. Portanto, a validação do poder prognóstico do TEM GCN ou expressão da proteína deve ser conduzida através de grandes estudos prospectivos multicêntricos com base em populações homogêneas. Em terceiro lugar, o número de estudos referentes ao TEM e a eficácia da terapia (como quimioterapia ou EGFR tratamento TKI) era muito pequeno para realizar uma análise conjunta. No presente estudo, devido à incompletude dos parâmetros clínico, nós não executar análises de subgrupos entre MET GCN e os parâmetros clínico ou entre a expressão de proteínas e os parâmetros clínico. Em quarto lugar, estudos negativos são menos frequentemente publicados ou publicados com resultados menos detalhados, tornando estes estudos menos avaliável, levando potencialmente a algum viés
.
Apesar destas limitações, esta meta-análise teve algumas vantagens. Em primeiro lugar, os resultados obtidos a partir do modelo de efeitos aleatórios foram semelhantes aos obtidos a partir do modelo de efeitos fixos, indicando que os resultados estatísticos foram robustos. Em segundo lugar, os resultados da análise de sensibilidade não foram significativamente alteradas e não conclusões diferentes, indicando que os resultados iniciais eram fortes. Em terceiro lugar, o teste de Egger não detectou viés de publicação, indicando que os resultados obtidos não eram tendenciosos. Além disso, os índices de qualidade de estudo, avaliada usando a escala de avaliação da qualidade Newcastle-Ottawa, foram . 5, o que sugere que os resultados da presente meta-análise foram convincentes
Em conclusão, esta meta-análise indicou que aumento TEM GCN e expressão da proteína foi significativamente associada com pior sobrevida em pacientes com NSCLC; Esta informação poderia pacientes potencialmente ainda mais estratificar em tratamento clínico.
informação de apoio
Tabela S1.
Avaliação do Newcastle Ottawa-Scale qualidade metodológica dos estudos de coorte
doi:. 10.1371 /journal.pone.0099399.s001
(DOC)
Checklist S1.
PRISMA Checklist
doi:. 10.1371 /journal.pone.0099399.s002
(DOC)
Reconhecimentos
Os autores gostariam de agradecer aos pacientes e investigadores clínicos envolvidos nos estudos incluídos nesta meta-análise.