Abstract

Fundo

Se a metformina pode afetar o risco de câncer de tireóide não foi estudado. Este estudo investigou a associação entre o uso de metformina e risco de câncer de tireóide em pacientes de Taiwan com diabetes mellitus tipo 2.

Métodos

As bases de dados de reembolso de todos os pacientes diabéticos, de 1996 a 2009 foram recuperados do Nacional Plano de saúde. Uma data de entrada foi fixada em 1 de Janeiro de 2006 e 1,414,723 pacientes com diabetes tipo 2 foram acompanhados para a incidência de câncer de tireóide até o final de 2009. As incidências para sempre os usuários, não utilizadoras e subgrupos de exposição metformina usando cortes tercil de duração cumulativa da terapia e dose cumulativa foram calculados e as taxas de risco ajustadas foram estimadas por regressão de Cox. sensibilidade adicional análises foram realizadas.

Resultados

Houve 795,321 nunca utilizadores e 619,402 não utilizadoras, com os respectivos números de cancro da tiróide incidente de 683 (0,09%) e 1614 (0,26%) e respectiva incidência de 24,09 e 87,33 por 100.000 pessoas-anos. A taxa de risco totalmente ajustado geral (95% intervalo de confiança) foi 0,683 (0,598-0,780), e todas as categorias dos parâmetros de dose-resposta mostrou um risco significativamente inferior com

P

-trends 0,0001. O efeito protetor da metformina sobre a incidência de câncer de tireóide também foi apoiado por análises de sensibilidade, desconsiderando a idade ( 50 ou ≥ 50 anos) e sexo; e não foi afetado pela exclusão de usuários de insulina, sulfoniluréias e insulina e /ou sulfoniluréias, respectivamente, pelo diagnóstico prévio de outros tipos de câncer ou por potenciais exames de detecção que pode levar ao diagnóstico diferencial de câncer de tireóide.

Conclusões

Este estudo fornece evidência para a primeira vez que o uso de metformina em doentes com diabetes tipo 2 podem reduzir o risco de câncer de tireóide

Citation:. Tseng CH (2014) a metformina reduz cancro de tiróide de risco em pacientes de Taiwan com diabetes tipo 2. PLoS ONE 9 (10): e109852. doi: 10.1371 /journal.pone.0109852

editor: Suminori Akiba, Kagoshima University Graduate School of Medical and Dental Sciences, Japão

Recebido: 12 de junho de 2014; Aceito: 04 de setembro de 2014; Publicação: 10 de outubro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Chin-Hsiao Tseng. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que, por razões aprovadas, algumas restrições de acesso aplicam-se aos dados subjacentes às conclusões. Todos os dados relevantes estão dentro do papel

Financiamento:. O estudo foi apoiado pelo Conselho Nacional de Ciência (NSC102-2314-B-002-067) de Taiwan. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:.. O autor declarou que não existem interesses conflitantes

Introdução

os pacientes com diabetes tipo 2 têm um maior risco de cancro envolvendo o peito, endométrio, estômago, colorectum, fígado, pâncreas, bexiga urinária, e linfoma de não-Hodgkin [1] – [8]. Os mecanismos podem estar relacionadas com a resistência à insulina, hiperinsulinemia, estado pró-inflamatórias e aumento do stress oxidativo [1], [2], [9]. Com relação ao câncer de tireóide, tem havido uma tendência crescente de sua incidência nas últimas décadas em todo o mundo; e isso tem sido atribuída ao aumento da prevalência de resistência à insulina [10].

Embora a resistência à insulina pode levar a um risco aumentado de cancro da tiróide em pacientes com diabetes tipo 2, o nosso estudo recente de base populacional não apoiar um maior risco de cancro da tiróide nestes doentes [11]. Estudos recentes sugerem que os fármacos antidiabéticos podem desempenhar algum papel no desenvolvimento do câncer. Por exemplo, a metformina pode reduzir [12] – [16], enquanto que a insulina e sulfonilureias podem aumentar [1], [17] – [19] o risco de vários tipos de cancro. Por outro lado, o uso de pioglitazona [20] – [22], mas não a rosiglitazona [21] – [23], pode aumentar o risco de cancro da bexiga. Por conseguinte, uma falta de associação entre a diabetes e o cancro da tiróide, como observado no nosso estudo anterior [11] pode ser um resultado composto da interacção entre os mecanismos que conduzem a um risco mais elevado (por exemplo, resistência à insulina) e os efeitos da utilização de metformina que levam a um risco menor.

se o uso de metformina pode reduzir o risco de câncer de tireóide em pacientes com diabetes tipo 2 continua a ser confirmada. Alguns recente

in vitro

estudos sugeriram que a metformina pode inibir o crescimento de células de cancro da tiróide através da inibição do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) via através da activação da cinase de AMP-activated protein (AMPK) [24] ou por diminuir a estimulação do crescimento pela insulina [25]. Nos seres humanos, um relatório de observação antes de 4 casos mostrou que a metformina pode suprimir o hormônio estimulante da tireóide (TSH), sem causar hipertireoidismo clínico [26], mas isso não pode ser confirmada em um estudo do tamanho da amostra de grande depois retrospectiva comparando 250 pacientes em tratamento com metformina de 578 pacientes diabéticos sem tratamento com metformina [27]. Um pequeno estudo clínico recente realizado em 66 mulheres com resistência à insulina e hiperplasia nodular da tiróide durante 6 meses sugeriu que a metformina por si só ou em combinação com melhor levotiroxina pode reduzir o tamanho do nódulo [28].

Tudo o que precede

in vitro estudos humanos preliminares

e sugeriu uma utilidade potencial da metformina na prevenção do câncer de tireóide. No entanto, grandes estudos observacionais humanos ainda faltam [16], [29]. Portanto, o objetivo do presente estudo foi avaliar se o uso de metformina em pacientes de Taiwan com diabetes tipo 2 pode afetar o risco de câncer de tireóide, utilizando o banco de dados do Seguro Nacional de Saúde (NHI) obtida a partir de toda a nação.

materiais e Métodos

uma análise de coorte retrospectivo utilizando os bancos de dados do NHI, incluindo todos os pacientes com diagnóstico de diabetes durante o período de 1996 (o mais antigo banco de dados disponível) para 2009, em Taiwan foi realizado. O estudo utilizando o banco de dados NHI foi aprovado por uma comissão de avaliação ética dos Institutos Nacionais de Pesquisa de Saúde com o número de homologação 99274. registrada consentimento informado por escrito dos participantes não foi necessárias de acordo com os regulamentos locais, porque a informação dos indivíduos identificação foi mexidos e de- identificada antes da análise para a protecção da privacidade.

Desde março de 1995, um sistema obrigatório e universal do seguro de saúde (o chamado NHI) foi implementado em Taiwan. Todos os institutos médicos contratados devem apresentar documentos informáticos e padrão pedido de reembolso. Mais de 99% dos cidadãos estão inscritos no NHI e 98% dos hospitais em todo o país estão sob contrato com a NHI. O número médio de visitas anuais médico em Taiwan é um dos mais altos em todo o mundo, em cerca de 15 visitas por ano per capita em 2009.

As bases de dados contêm registros detalhados sobre cada visita para cada paciente, incluindo consultas ambulatoriais , serviços de emergência e internação; e incluem principal e códigos de diagnóstico secundário, as ordens de prescrição, e as despesas reclamadas. Diabetes foi codificado 250,00-250,93 e câncer de tireóide 193, com base no

Classificação Internacional de Doenças, Nona Revisão, Modificação Clínica

(ICD-9-CM).

Em primeiro lugar, recuperou as bases de dados de todos os pacientes que tinham sido diagnosticados como tendo diabetes e /ou sob tratamento com agentes ou insulina anti-diabéticos orais durante o período de 1996-2009 a partir de toda a nação (

n

= 3.756.511). A data de entrada selecionada foi de 1 de Janeiro de 2006. Após excluir os pacientes que tiveram um diagnóstico de diabetes após o ano de 2006 (

n

= 773.801), os pacientes que realizou uma grave cartão de morbidade como tendo diabetes tipo 1 (

n =

7182, em Taiwan, os pacientes com diabetes tipo 1 foram emitidos um assim chamado “Cartão de morbidade grave” após o diagnóstico certificadas e foram dispensado para grande parte dos co-pagamentos), pacientes com um diagnóstico de cancro da tiróide antes 2006 (

n

= 8.252), aqueles que morreram (

n

= 169.509), ou se retirou do NHI (

n

= 23.784) antes da data de entrada, número de identificação duplicada (

n

= 216), a informação clara sobre a data de nascimento ou sexo (

n

= 14.284), e os pacientes diabéticos, sem qualquer registro de reembolso após a data de entrada (

n

= 1556791), um total de 1,414,723 pacientes com diagnóstico de diabetes tipo 2 e /ou sob terapia com agentes ou insulina anti-diabéticos orais foram recrutados.

Aqueles que já tinha sido prescrita metformina antes da data de entrada foram definido como nunca os usuários; e não utilizadoras foram definidos como aqueles que nunca tinham sido prescrito metformina antes da data de entrada. Para avaliar se uma relação dose-resposta pode ser visto entre a metformina e cancro da tiróide, foram aplicados os cortes tercil para os seguintes parâmetros: 1) duração total da terapia em meses; e 2) a dose cumulativa em mg.

As características basais dos nunca- e não utilizadoras da metformina na entrada foram comparadas pelo teste do qui-quadrado. Idade e todas as co-morbidades e co-variáveis ​​foram determinadas como um status /diagnóstico antes da data de entrada. Os códigos de ICD-9-CM para as comorbidades foram [11] – [14], [30]: nefropatia 580-589, hipertensão 401-405, doença pulmonar obstrutiva crónica (um substituto para fumar) 490-496, acidente vascular cerebral 430- 438, doença isquêmica do coração 410-414, doença arterial periférica 250,7, 785,4, 443,81 e 440-448, doença ocular 250,5, 362,0, 369, 366,41 e 365,44, obesidade 278, dislipidemia 272,0-272,4, doença da tiróide benigna 240-246, e cancer que não cancro da tiróide 140-208 (excluindo 193). Os medicamentos incluídos sulfonilureia, insulina, acarbose, pioglitazona, rosiglitazona, estatinas, fibratos, inibidores da enzima de conversão da angiotensina e /ou bloqueador do receptor da angiotensina, bloqueadores do canal de cálcio, aspirina, ticlopidina, clopidogrel, dipiridamol e fármacos não-esteróides anti-inflamatórios (excluindo a aspirina ).

A densidade de incidência de câncer de tireóide foi calculado para sempre os usuários e não utilizadoras e para diferentes subgrupos de exposição. O numerador para a incidência foi o número de pacientes com câncer de tireóide incidente durante o 4-year follow-up de 1 de Janeiro de 2006 a 31 de dezembro de 2009 e o denominador foi a pessoa-anos de follow-up. For Ever-usuários, a duração de acompanhamento ou foi censurado na data do diagnóstico de câncer de tireóide ou na data do último registro dos bancos de dados de reembolso disponíveis em indivíduos sem câncer incidente tireóide. Na falta de informação sobre o estado vital ou migração dos pacientes, o último registro reembolso pode servir como um substituto, pois os pacientes que morrem ou migram para fora do país deve ser retirado do NHI em Taiwan. Para não utilizadoras, o follow-up foi censurado na data de início metformina ou diagnóstico de câncer de tireóide ou o último registro de reembolso, de acordo com o que ocorrer primeiro. Esta assegurado nenhuma exposição à metformina durante todo o período de acompanhamento até censor no grupo referente de não utilizadoras.

Cox riscos proporcionais regressão foi realizada para estimar as taxas de risco para o câncer de tireóide para sempre os usuários contra Nunca -Usuários, e para os diferentes subgrupos de parâmetros de dose-resposta. Os seguintes modelos totalmente ajustados foram criados com a consideração de todos os co-variáveis ​​mencionadas acima: 1) Modelos I realizados em toda a coorte original; 2) Modelos II realizados após a exclusão de usuários de ambos metformina e sulfonilureia, a fim de evitar o viés potencial resultou de multi-colinearidade porque uma proporção muito elevada de usuários de metformina também eram usuários de sulfonilureia; e 3) Modelos III realizados após a exclusão de usuários de outros do que a metformina antidiabéticos, a fim de criar uma comparação mais “limpo” para a metformina apenas contra pacientes diabéticos sem uso de medicamentos antidiabéticos (ou seja, somente em dieta controle).

sensibilidade adicional análises foram realizadas através da criação dos seguintes modelos de regressão de Cox para estimar as taxas de risco totalmente ajustado para usuários de metformina versus não-usuários: 1) em subgrupos de homens, mulheres, idade 50 anos e idade ≥ 50 anos, respectivamente; 2) Excluindo os pacientes com diagnóstico de câncer diferente de câncer de tireóide; 3) Excluindo os usuários de insulina, sulfoniluréias e insulina e /ou sulfoniluréias, respectivamente; 4) Ajuste adicional para possíveis exames de detecção, incluindo ultra-sonografia da tireóide, aspiração tireóide e teste de função da tireóide (descrito anteriormente [30]), que poderia ter levado ao diferencial de detecção de câncer de tireóide entre ever-usuários e não utilizadoras de metformina.

As análises foram realizadas utilizando o software estatístico SAS, versão 9.3 (SAS Institute, Cary, NC).

P

. 0,05 foi considerado estatisticamente significativo

Resultados

Entre os pacientes 317.508 (22,4%) estavam no controle da dieta sem qualquer intervenção farmacológica, 907.599 (64,2%) estavam usando antidiabéticos orais somente, 179.847 (12,7%) estavam usando drogas orais antidiabéticos mais insulina, e 9.769 (0,7%) foram usando somente insulina.

a Tabela 1 compara as características basais entre em constante e não utilizadoras de metformina. Todas as variáveis ​​diferiram significativamente entre os dois grupos. Já-utilizadores são caracterizados pela distribuição de idade mais avançada, maior proporção com a duração diabetes . 5 anos, as proporções mais elevadas de todos os co-morbidades, excepto com uma proporção menor de um diagnóstico com outro tipo de cancro, e as proporções mais elevadas de utilização de outros medicamentos

a Tabela 2 mostra a incidência de câncer de tireóide entre ever-usuários e não utilizadoras de metformina, e entre as diferentes categorias dos parâmetros de dose-resposta para a exposição metformina. Durante o seguimento, um total de 2.297 (0,16%) pacientes desenvolveram câncer de tireóide. Entre eles, 1.614 nunca foram usuários e 683 eram sempre os usuários de metformina na entrada. A taxa de incidência em nunca- e sempre usuários de metformina foi 87,33 e 24,09 por 100.000 pessoas-ano, respectivamente.

A Tabela 3 mostra as taxas de risco totalmente ajustado com relação a diferentes categorias de exposição metformina em modelos I, II e III. Nos modelos que avaliaram as taxas de risco global for ever-usuários contra não utilizadoras, todas as taxas de risco apresentaram um risco significativamente mais baixo associado ao uso de metformina. Nos modelos avaliando a exposição a uma dose-resposta para metfomrin, um risco mais baixo pode ser visto em todos os tercis de os parâmetros de dose-resposta, com significativa

P

-Valores para a tendência. O efeito dose-resposta na Models eu não era tão notável quanto em modelos II, sugerindo estimativas potencialmente tendenciosas decorrentes da alta correlação entre o uso de metformina e sulfonilureia em Modelos I.

Tabela 4 mostra a plena taxas de risco ajustado de cancro da tiróide na sensibilidade análises adicionais. Os resultados sugerem que o efeito protetor da metformina sobre o câncer de tireóide não era restrito a um determinado grupo de idade ou sexo; e não foi afetado pela exclusão de usuários de insulina, sulfoniluréias e insulina e /ou sulfoniluréias, respectivamente, pelo diagnóstico prévio de outros tipos de câncer ou por potenciais exames de detecção.

Discussão

Observacional estudos sugeriram que a metformina pode ser associado com um risco reduzido de cancro envolvendo alguns a bexiga, da mama, do fígado, e colorectum [14] – [16]. No entanto, se o uso de metformina pode ser associado com um risco reduzido de cancro da tiróide não foi investigada anteriormente [16], [29]. Este é o primeiro estudo observacional que demonstrou claramente um efeito protetor da metformina sobre o risco de câncer de tireóide em pacientes com diabetes tipo 2 (Tabelas 2, 3 e 4).

Vários ensaios clínicos randomizados estão sendo conduzidos para avaliar o potencial utilidade de metformina como um adjuvante para outros agentes quimioterapêuticos sobre alguns cancros sólidos como o da mama, do endométrio, próstata, e cancro do pulmão [31]. No entanto, os ensaios clínicos com foco especificamente sobre o efeito da metformina sobre o cancro da tiróide ainda faltam. Este estudo forneceu uma justificativa importante para o futuro investigação aprofundada sobre a metformina para a prevenção e tratamento de câncer de tireóide.

Um grande número (

n

= 1.556.791) dos pacientes com diagnóstico de diabetes não tem dados de reembolso após o início do estudo e foram excluídos das análises. Esta poderia ser uma das principais fontes de viés no estudo. É assumable que esta população de pacientes diabéticos excluídos poderia ter composto principalmente de pacientes sendo no controle da dieta sem qualquer intervenção farmacológica. O achado consistente na comparação dos doentes tratados com metformina aos pacientes sobre o controle da dieta sozinha realizados em Modelos III da Tabela 3 evitava preocupação deste viés potencial.

O presente estudo sugere que um risco significativamente menor de tireóide cancro pode ser observada com uma duração total de 9 meses, ou uma dose cumulativa de 263 mil mg (Tabela 3). Esta janela de tempo para um efeito protetor da metformina pode ser suportado por um pequeno ensaio clínico que mostra que o uso de metformina por 6 meses pode reduzir significativamente o tamanho dos nódulos da tireóide [28], e por outro estudo mostrando que a taxa de risco ajustada para Câncer de próstata mortalidade específica foi de 0,76 (95% de intervalo de confiança: 0,64-0,89). para cada um adicional de 6 meses de metformina use [32]

Se a resistência à insulina é a causa subjacente de câncer de tireóide como defendido por Gursoy [10] e tratamento com metformina em doentes com diabetes tipo 2, reduz a incidência de câncer de tireóide (Tabelas 2, 3 e 4), espera-se que a incidência de câncer de tireóide deve ser aumentada gradualmente a partir de obesidade, intolerância à glicose através da fase inicial de tipo 2 diabetes quando eles foram colocados em dieta controle, sem intervenção farmacológica, mas o risco diminuiria quando a metformina foi iniciado. No entanto, uma mudança tão temporal na incidência de câncer de tireóide torna-se mais complicado quando a doença progride para o desenvolvimento de complicações do diabetes, quando outras comorbidades clínicas estabelecidas em, ou quando vários medicamentos são usados. Porque a maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 requerem múltiplas drogas anti-diabéticos para controlar sua glicose no sangue [33], os efeitos conjuntos e interações entre os vários medicamentos antidiabéticos são interessantes e importantes. No entanto, estes estão fora do âmbito do presente estudo e esperar futuras investigações.

O anti-cancro os efeitos da metformina pode provavelmente envolver a activação da AMPK, a inibição da via mTOR, e a inibição da insulina como factores de crescimento [34]. Todos estes foram demonstradas em

in vitro

estudos realizados em linhas celulares de cancro da tiróide [24], [25], de diabetes em mulheres com resistência à insulina e nódulos tireoidianos benignos [28] e em pacientes com o tipo 2 [ ,,,0],35]. A supressão de TSH pela metformina observada em humanos [26], [36] podem também contribuir para a redução do risco de cancro da tiróide em usuários de metformina, embora este efeito benéfico não pode ser confirmado por outro estudo recente [27].

a leptina, um hormônio produzido pelos adipócitos e regula o equilíbrio de energia no cérebro, sinaliza a expressão da hormona libertadora de thryotropin, levando ao aumento da secreção de TSH [37]. Portanto, um dos possíveis mecanismos que explicam o efeito inibidor sobre a secreção de metformina TSH podem ser através da sua inibição da leptina [37]. Recentes pesquisas básicas também sugeriu que a metformina pode sensibilizar células cancerosas da tiróide ao estresse oxidativo [38], inibem as células-tronco do câncer da tireóide [25], [39], causar a parada do ciclo celular na fase G0 /G1 [25], induzir a apoptose [25] , inibir a formação de colónias [25], inibir a estimulação de MAP quinase pela insulina [25], e inibir o crescimento de células de carcinoma da tiróide doxorrubicina-resistentes [25]. O efeito inibidor do crescimento de metformina não só é demonstrada em células de carcinoma da tiróide, um estudo recente demonstra também um efeito inibidor do crescimento, tais células no cancro medular da tiróide [24]. A metformina pode ter uma vantagem de induzir a paragem do crescimento especificamente em células-tronco do câncer através da inibição da Akt, que não é afetado de células diferenciadas [40], [41].

Há vários pontos fortes do presente estudo. Primeiro, fez um pedido especial para incluir todos os pacientes diagnosticados como tendo diabetes do banco de dados NHI cobrindo todo o período desde a sua disponibilidade em 1996. Tal abordagem evitado a possibilidade de viés de seleção e casos de insuficiência de cancro da tiróide para análises de subgrupo. Na ausência de um pedido especial, a base de dados do NHI normalmente fornecida é uma 1000000 amostra aleatória da população em geral, e o número de doentes diabéticos derivados de uma tal amostra 1000000 é certamente muito pequeno para as análises de associação entre o uso de drogas anti-diabéticas e alguns cancros. Em segundo lugar, a consistência de um menor risco de cancro da tiróide em usuários de metformina na análise de sensibilidade reforçou o papel preventivo da metformina sobre o câncer de tireóide. Em terceiro lugar, o banco de dados incluiu pacientes ambulatoriais e internados, e incluiu diagnósticos de ambas as fontes. O uso de registros médicos também reduziu o viés relacionado à auto-relato.

As limitações do estudo pode incluir uma falta dos tipos histológicos de câncer de tireóide para análise. No entanto, porque o câncer papilar de tireóide representa 80,5% e 87,1% de câncer de tireóide em homens e mulheres, respectivamente, em Taiwan [42], os resultados devem ser melhor aplicada ao câncer papilar de tireóide. Em segundo lugar, embora alguns casos de cancro da tiróide podem ter sido erroneamente classificada, tal ocorrência foi provavelmente baixa, porque os diagnósticos rotulados devem ser impressos em todas as receitas entregues aos pacientes em Taiwan. Tachar de um diagnóstico de câncer não seria aceitável para os pacientes quando eles viram o diagnóstico. Em terceiro lugar, radiação ionizante tem sido apontada como um fator de risco para o câncer de tireóide [43]. Um efeito de confusão devido à falta de tal coleta de dados não pode ser excluída. Em quarto lugar, não tínhamos dados bioquímicos para avaliar seus impactos.

Em resumo, este estudo suporta um efeito protetor da metformina sobre o desenvolvimento de cancro da tiróide em pacientes de Taiwan com diabetes tipo 2. Os usos de metformina para inverter a tendência de aumento da incidência de câncer de tireóide na população em geral e para o tratamento de câncer de tireóide são dignos de uma investigação mais aprofundada.