Abstract
Objectivo
Para examinar a associação de seis transferase de glutationa (GST) polimorfismos do gene (GSTT1, GSTP1 /rs1695, GSTO1 /rs4925, GSTO2 /rs156697, GSTM1, GSTA1 /rs3957357 ) com a sobrevida dos pacientes com câncer de bexiga músculo invasivo e o efeito do genótipo modificando em quimioterapia.
pacientes e Métodos
Um total de 105 doentes com cancro do músculo da bexiga invasivo foram incluídos no estudo. O acompanhamento durou 5 anos. O efeito da
GST
polimorfismos sobre a mortalidade previsão foi analisada pelos modelos de risco proporcional de Cox, enquanto a análise de Kaplan-Meier foi realizada para avaliar diferenças na sobrevivência.
Resultados
GSTT1 ativa
,
GSTO1 Asp140Asp
ou
GSTO2 Asp142Asp
genótipos foram preditores independentes de maior risco de morte entre os doentes com cancro da bexiga (HR = 2,5,
P
= 0,028; HR = 2,9,
P
= 0,022; HR = 3,9,
P
= 0,001; respectivamente) e significativamente influenciado a sobrevida global. Não houve associação entre o
GSTP1
,
GSTM1
e
GSTA1
gene variantes com a mortalidade global. Só
GSTO2
polimorfismo mostrou um efeito significativo sobre a sobrevivência no subgrupo de pacientes que receberam quimioterapia (
P
= 0,006).
Conclusão
GSTT1 ativa
genótipo e
GSTO1 Asp140Asp
e
GSTO2 Asp142Asp
genótipos podem ter um papel prognóstico /farmacogenômica em pacientes com músculo invasivo cancro da bexiga
Citation.: Djukic TI, Savic-Radojevic AR, Pekmezovic TD, Matic MG, Pljesa Ercegovac-MS, Coric VM, et ai. (2013) glutationa S-transferase T1, O1 e O2 polimorfismos associados à sobrevida no músculo da bexiga invasoras pacientes com câncer. PLoS ONE 8 (9): e74724. doi: 10.1371 /journal.pone.0074724
editor: Zhengdong Zhang, Nanjing Medical University, China
Recebido: 04 de junho de 2013; Aceito: 02 de agosto de 2013; Publicação: 11 de setembro de 2013
Direitos de autor: © 2013 Djukic et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo Ministério da Educação, Ciência e Desenvolvimento Tecnológico [concessão 175052] sérvio. O financiador não teve nenhum papel no desenho do estudo, recolha e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
glutationa-transferases (GST) são enzimas de desintoxicação que desempenham um papel na conjugação de toxinas xenobióticos endógeno ou exógeno a glutationa (GSH), no entanto vários GSTs função como peroxidases GSH [1]. A família de GSTs citosólicas tem diferentes classes, incluindo a Alpha (GSTA), Mu (GSTM), Pi (SGPC), Omega (GSTO) e Theta (GSTT) classe [1]. expressão polimórfica de GSTA1, GSTM1 e GSTO1 influencia o risco de carcinoma de células transicionais (TCC) da bexiga urinária [2], [3]. -Regulada actividade de GST é uma marca registrada de um fenótipo maligno da CTP e é considerado importante para manter um equilíbrio prooxidante-antioxidante para um estado mais reduzido no decurso da progressão destes tumores [4]. A actividade enzimática das proteínas GST pode influenciar a capacidade de vários fármacos, utilizados no tratamento de pacientes de CTP, para evocar a morte celular tumoral. Portanto, é razoável assumir que os polimorfismos comum GST pode ter um papel prognóstico e /ou em pacientes de CTP farmacogenómica, especialmente no caso de tumores invasivos musculares.
Ambos MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorubicina e cisplatina) e GC /Cis (gemcitabina e cisplatina) protocolos utilizados no tratamento de pacientes de CTP com tumores invasivos musculares contêm drogas (cisplatina e doxorrubicina) mostraram ser substratos para SGPC [5]. O polimorfismo de
GSTP1
, resultando numa substituição de aminoácido de isoleucina por valina (Ile105Val), influencia significativamente a actividade da enzima e está ligada ao resultado clínico em pacientes que receberam quimioterapia à base de platina [6]. Apesar do facto de a biotransformação de cisplatina e doxorrubicina resulta na formação de conjugados de glutationa, que são eficientemente extrudido a partir da célula através de bombas específicas de exportação, os dados sobre o papel de GSTP1 em limitar a eficácia da terapia e que afectam a sobrevivência [7 ] de pacientes com músculo TCC invasiva são escassos. Além de GSTP1,
GSTT1 activo
genótipo pode influenciar a capacidade de doxorrubicina e ciclofosfamida para produzir lesões oxidativas do ADN, devido à sua actividade de peroxidase [8]. polimorfismos de deleção comum de
GSTT1
abolir a actividade da enzima. Recentemente, tem sido sugerido que os polimorfismos em genes que codificam para membros da classe omega GSTO1-1 GSTO2-2 e pode também influenciar o grau de estresse oxidativo, embora os mecanismos da função da proteína diferencial de várias isoformas da proteína são menos bem compreendidas. Especificamente, a actividade redutase GSTO1 e GSTO2 exposição desidroascorbato (DHA), em adição a novos thioltransferase, e redutase monomethylarsenate [9]. GSTO2-2 tem actividade 70-100 vezes maior DHA redutase (DHAR) do que GSTO1-1 e é considerado como sendo o mais activo em DHAR células [9] mamíferos. Esta actividade DHAR de GSTO2 pode ser crítico para a manutenção de níveis de ácido ascórbico (AA), não só em condições normais, mas também em células tumorais. Muito recentemente, demonstrou-se que ambos os SNPs omega teve efeitos muito significativos nos níveis de expressão do gene GSTO2, mas não da GSTO1 em células cerebrais [10]. Nossa hipótese é que GST polimorfismos ômega pode também resultar em diferenças interindividuais na resposta a protocolos quimioterápicos em TCC.
Neste estudo examinou a associação de seis transferase de glutationa (GST) polimorfismos do gene (GSTT1, GSTP1 /rs1695, GSTO1 /rs4925, GSTO2 /rs156697, GSTM1 e GSTA1 /rs3957357), com sobrevida de 5 anos em 105 doentes com cancro do músculo da bexiga invasivo, bem como o efeito do genótipo modificando em quimioterapia.
pacientes e métodos
Foram incluídos 200 pacientes recém-diagnosticados com TCC da Clínica de Urologia, centro clínico da Sérvia, Belgrado. verificação patológica de TCC foi realizada como parte da prática urológica de rotina, incluindo biópsia endoscópica ou ressecção cirúrgica, seguido do exame histopatológico por patologistas certificados. Pacientes com músculo tumor invasivo (105 pacientes) foram considerados do grupo estudo original para esta pesquisa particular. Todos os participantes desde que o consentimento informado por escrito. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Faculdade de Medicina da Universidade de Belgrado, ea pesquisa foi realizada em conformidade com a Declaração de Helsinki.
Para a análise de sobrevida de 5 anos, os terminais de morte foram recolhidos do Sistema de Registro Civil sérvio. O follow-up começou com o diagnóstico de câncer e terminou com a morte ou a 1
st novembro de 2012 o que viesse primeiro.
Nossos pacientes receberam terapia neoadjuvante MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorrubicina, cisplatina) ou gemcitabina e cisplatina combinação (GC /Cis). O regime MVAC foi determinado como se segue: metotrexato e vinblastina nos dias 1, 8 e 15, doxorubicina e cisplatina no dia 2. Os ciclos foram repetidos a cada 2 semanas. A combinação /Cis GC foi administrada como se segue: gemcitabina no dia 1, 8 e 15, cisplatina no dia 1. Os ciclos foram repetidos a cada 2 semanas. Clínica, hematológicos e avaliações bioquímicas foram realizadas antes de cada ciclo. Os critérios de exclusão para a quimioterapia foram insuficiência renal, a hemoglobina abaixo de 100 mg /L, leucócitos abaixo de 3000 células /ml e plaquetas abaixo de 100.000 células /ml.
GST Genotipagem
O DNA genômico foi isolado a partir de o sangue total utilizando o kit QIAGEN QIAmp (Qiagen Inc., Valencia, CA, EUA).
GSTA1 C-69T
polimorfismo foi determinado pela reação-polimorfismo de comprimento de fragmentos de restrição em cadeia da polimerase (PCR -RFLP) [11]. primers utilizados foram
GSTA1 C-69T
frente: 5′-TGTTGATTGTTTGCCTGAAATT-3 ‘e
GSTA1 C-69T
reverso, 5′-GTTAAACGCTGTCACCCGTCCT-3′. Presença de sítio de restrição, resultando em dois fragmentos (481bp e 385bp) indicaram alelo mutante (
GSTA1 * B /B
) e se
GSTA1 * A /B
polimorfismo incorridos resultou em mais um fragmento de 96bp.
GSTM1
genotipagem foi realizada por multiplex PCR [11]. primers utilizados foram
GSTM1
frente: 5′-GAACTCCCTGAAAAGCTAAAGC-3 ‘e
GSTM1
reversa: 5′-GTTGGGCTCAAATATACGGTGG-3′. Exon 7 de
CYP1A1
gene foi co-amplificado e usado como um controle interno utilizando os seguintes iniciadores:
CYP1A1
frente: 5′-GAACTGCCACTTCAGCTGTCT-3 ‘e
CYP1A1
reversa : 5′-CAGCTGCATTTGGAAGTGCTC-3 ‘. A presença de
GSTM1-
genótipo ativa foi detectada pela banda de 215bp, uma vez que o ensaio não distingue heterozigotos ou homozigotos tipo genótipos silvestres.
GSTP1 Ile105Val
polimorfismo foi analisados usando o método de PCR-RFLP [11]. primers utilizados foram:
GSTP1 Ile105Val
frente: 5′-ACCCCAGGGCTCTATGGGAA-3 ‘e
GSTP1 Ile105Val
reversa: 5′-TGAGGGCACAAGAAGCCCCT-3′. Presença de sítio de restrição, resultando em dois fragmentos (91bp e 85bp) indicaram alelo mutante (Val /Val), enquanto se polimorfismo Ile /Val incorridos resultou em mais um fragmento de 176bp.
GSTT1
genotipagem foi realizada por PCR em multiplex [11]. primers utilizados foram
GSTT1
-forward: 5′-TTCCTTACTGGTCCTCACATCTC-3 ‘e
GSTT1
-reverse: 5′-TCACGGGATCATGGCCAGCA-3′. O ensaio não faz distinção entre genótipos de tipo selvagem heterozigotos ou homozigotos, portanto, a presença de 480pb bandas era indicativo para
GSTT1-
genótipo ativa.
GSTO1 Ala140Asp
polimorfismo foi determinada pelo método de PCR-RFLP por Marahatta
et al.
[12]. Os iniciadores utilizados foram
GSTO1 Ala140Asp
frente: 5′-GAA CTT GAT GCA CCC TTG GT-3 ‘e
GSTO1 Ala140Asp
reversa: 5′-TGA TAG CTA GGA GAA ATA ATT AC- 3 ‘. A presença do sítio de restrição, resultando em dois fragmentos (186 e 68 bp) indicaram
AlaAla
selvagem tipo homozigoto, e se
AlaAsp
heterozigoto incorridos, que resultou em mais um fragmento de 254 pb.
GSTO2 Asn142Asp
polimorfismo foi determinada pelo método de PCR-RFLP por Marahatta
et al.
[12]. Os iniciadores utilizados foram
GSTO2 Asn142Asp
frente: 5′-AGG CAG AAC AAC AGG TGG AA-3 ‘e
GSTO2 Asn142Asp
reversa: 5′-GAG GGA CCC CTT TTT GTA CC-3 ‘. A presença do sítio de restrição, resultando em dois fragmentos (122 e 63 pb) indicou
AspAsp
homozigoto da sequência polimórfica, enquanto que, se
AsnAsp
heterozigoto incorridos, que resultou em mais um fragmento de 185 pb.
a análise estatística
a análise estatística foi realizada utilizando o Statistical Package for the social Sciences (SPSS, versão 15.0; SPSS Inc, Chicago, Illinois, EUA). A análise de sobrevida foi realizada separadamente na coorte total e no subgrupo de pacientes que receberam quimioterapia. O método de Kaplan-Meier foi utilizado para estimar a probabilidade de sobrevivência cumulativa. O teste long-rank foi realizada para a avaliação das diferenças de sobrevida segundo as diferentes categorias de variáveis.
O valor preditivo de diferentes genótipos de GST em mortalidade global foi avaliada por modelos de regressão de riscos proporcionais de Cox, ajustado pela os fatores de confusão em dois modelos. No Modelo 1 foram feitos os ajustes para idade e sexo. Modelo 2, as co-variáveis no modelo 1, mais um ajuste adicional para a classe. As associações são apresentados como taxas de risco (HR) com seus correspondentes intervalos de confiança de 95% (IC 95%).
Resultados
As características dos pacientes são apresentados na Tabela 1. A média de acompanhamento se foi de 38,2 ± 23,1 meses (variando de 1 a 66 meses). A genotipagem foi tentada em 105 pacientes e em 101 dos pacientes genotipagem foi bem sucedida em todos os genótipos testados. De 101 pacientes, 62 morreram (61,4%) de câncer de bexiga e 12 pacientes (11,9%) foram perdidos durante o seguimento.
A distribuição dos genótipos de
GSTT1, GSTP1, GSTO1 , GSTO2, GSTM1
e
GSTA1
é apresentada na Tabela 2. a frequência de
GSTT1, GSTP1, GSTM1
e
GSTA1
genótipos em pacientes CTP corresponde àquela já relatado em TCC grupo de pacientes (Matic M, aceito para publicação em Urologic Oncologia). A frequência de variantes genéticas classe GST omega está no acordo com os dados de Lesseur et al [13].
A Tabela 3 resume a associação de seis GST polimorfismos e mortalidade global em TCC coorte. A presença do
GSTT1 ativa
genótipo foi um preditor independente de um maior risco de mortalidade global entre os pacientes de CTP (HR = 2,5, IC 95%: 1,1-5,5;
P
= 0,028; tabela 3). A análise de sobrevivência de Kaplan-Meier em todo o grupo de pacientes CTP demonstrou menor sobrevida global média após o diagnóstico de TCC em pacientes com
GSTT1
alelos ativos em comparação com portadores de excluídos
GSTT1
alelos duplas (36,9 ± 2,8 vs 46,4 ± 5,4 meses, respectivamente;
P
= 0,063; Fig.1a). sobrevida do paciente em relação ao
GSTT1
não foi afetada pelo tratamento de quimioterapia (Fig 1b).
Em relação à
GSTP1
polimorfismo,
GSTP1 Ile
portadores do alelo eram em maior risco de mortalidade global e tinha um ajustado (modelo 2) HR multivariada de 2,1 (IC 95%: 0,7-5,9;
P
= 0,175; Tabela 3), em comparação com GSTP1
Val
homozigotos. A análise de sobrevivência de Kaplan-Meier em todo o grupo de pacientes demonstraram sobrevida global média menor em pacientes portadores de pelo menos uma
GSTP1 Ile
alelo em relação ao
GSTP1 Val
homozigotos (36,9 ± 2,7 vs. 49,5 ± 6,8 meses, respectivamente;
P
= 0,157; A Fig. 2-A). sobrevida do paciente em relação ao
GSTP1 Ile105Val
não foi afetada pelo tratamento de quimioterapia (Fig 2b).
Em relação à
GSTO1
polimorfismo, a presença de ambos os alelos mutantes (
Asp140Asp)
foi encontrado em 8 pacientes e foi um preditor independente de maior risco de mortalidade geral (HR = CI 2,9, 95%: 1,2-7,4; p = 0,022; Tabela 3). Embora,
GSTO1 Asp140Asp
genótipo tem uma frequência menor, tem um grande significado funcional desde 6 de 8 pacientes com esse genótipo morreram durante 5 anos de follow-up. A análise de sobrevivência de Kaplan-Meier em todo o grupo com TCC mostrou sobrevida global mais curto após o diagnóstico TCC em pacientes portadores de GSTO1
Asp140Asp
em comparação com portadores de pelo menos uma
GSTO1 Ala
alelo ( 27,3 ± 7,6 vs 40,1 ± 2,6 meses, respectivamente;
P
= 0,068, Fig 3a). sobrevida do paciente em relação ao
GSTO1
não foi afetada pelo tratamento de quimioterapia (Fig 3b).
À semelhança do
GSTO1
, a presença de ambos mutante
GSTO2
alelos (
Asp142Asp)
foi um preditor independente de um maior risco de mortalidade global entre os pacientes de CTP. Este genótipo teve o efeito mais pronunciado em termos de risco de mortalidade desde a multivariada ajustada (modelo 2) HR de 3,9 (IC 95%: 1,8-8,9;
P
= 0,001; Tabela 3) foi observada. Nove dos 10 pacientes com GSTO2
Asp142Asp
genótipo morreram dentro de 5 anos de follow-up. A análise de sobrevivência de Kaplan-Meier em todo o grupo com o músculo TCC invasiva demonstrou que o
GSTO2 Asp142Asp
homozigotos tinha duas vezes mais curtos significam sobrevivência em comparação com os pacientes com pelo menos um
Asn
alelo (23,8 ± 4,2 vs 40,8 ± 2,7 meses, respectivamente;
P
= 0,008, Fig 4a). A análise de sobrevida em um subgrupo de pacientes que receberam quimioterapia mostrou estatisticamente significativa menor sobrevida em pacientes portadores de ambos os alelos mutantes em comparação com portadores de pelo menos uma
GSTO2 Asn
alelo (19,4 ± 3,4 meses vs 40,3 ± 3,7 meses , respectivamente;.
P
= 0,006, Fig 4b)
Não houve associações estatísticas robustas entre variantes de genes GSTM1 e GSTA1 com mortalidade global de acordo com o Cox (Tabela 3) e analisa a Kaplan-Meier (dados não mostrados).
Discussão
no presente estudo, mostramos que
GSTT1 ativa
genótipo ou mutante homozigoto
GSTO1 Asp140Asp
e
GSTO2 Asp142Asp
genótipos estão associados com pior prognóstico e menor sobrevida em pacientes com câncer de bexiga invasivo musculares. Além disso,
GSTP1 Ile
operadoras apresentaram maior, mas, insignificante risco de mortalidade global.
deleção homozigótica no
gene GSTM1
tem sido associado com menor sobrevida após o diagnóstico de câncer de bexiga 95 pacientes, como mostrado pelos Nørskov et al [14]. No presente estudo, não encontramos a associação entre o
GSTM1 nulo
genótipo e sobrevivência em pacientes de CTP invasivos musculares. Por outro lado,
GSTT1 activo
genótipo tem sido associado com uma sobrevivência recurrence- e livre de progressão mais baixa em pacientes com TCC-muscular não invasiva [15]. Similar significado prognóstico da
GSTT1
também tem sido demonstrado em pacientes com TCC músculo-invasivo nesta investigação. O risco conferido pelo
GSTT1
alelo ativo sobre a mortalidade pode ser explicada em termos de atividade antioxidante de proteína GSTT1 e seu papel potencial na inativação de radicais livres produzidos por drogas anticâncer. Durante o crescimento da CTP, alterações importantes na homeostase ocorrer redox celular que pode afectar as vias de sinalização de apoptose [16]. O equilíbrio oxidante-antioxidante em TCC provavelmente favorece o estado reduzido como o aumento dos níveis de glutationa reduzida foram relatados nestes tumores. Além disso, sobre-regulada actividades de enzimas antioxidantes incluindo GSTT1 também têm sido observadas em TCC [16], [17]. Pode-se especular que GSTT1-regulação não ocorre em pacientes de CTP com
GSTT1 nulo
genótipo. Portanto, melhor resultado destes pacientes pode ser explicada pela actividade antioxidante GSTT1 ausente, o que favorece mais produtos secundários de stress oxidativo em células tumorais e progressão tumoral mais lenta. Similar prognóstico papel da
GSTT1 ativa
genótipo também foi encontrado no osteossarcoma [18]. A questão de saber se qualquer um dos medicamentos usados na terapia de pacientes CTP representa um substrato GSTT1. Diedrich et ai. [19] mostraram que GSTT1 pode ser considerado como um fator relevante para a quimioterapia de glioblastomas. Embora, não há dados sobre o papel do GSTT1 na inativação de drogas em MVAC e GC /protocolos CEI, pelo menos dois deles (doxorrubicina e cisplatina) exercer o seu mecanismo de acção através da geração de espécies reativas de oxigênio, bem como apoptótica ativação da via [20]. Em nosso estudo ainda estratificação dos pacientes de acordo com o tratamento de quimioterapia não mostraram efeito significativo da
polimorfismo GSTT1
na taxa de sobrevivência. Portanto, pode-se concluir que
GSTT1
genótipo tem mais influência sobre a progressão do tumor por alterar o seu equilíbrio redox, em seguida, influenciando o metabolismo de radicais livres produzidos por drogas anticâncer.
O papel da
GSTP1
polimorfismo na resistência à quimioterapia foi inequivocamente documentada na grande maioria dos tanto in vivo e in vitro [6], [21]. Cisplatina e doxorrubicina são substratos comprovado para GSTP1, com
GSTP1 Ile
como uma variante com maior afinidade [5]. Neste estudo, não encontramos a associação significativa entre
GSTP1
polimorfismo e quimioterapia resposta, embora os pacientes com
Val /Val
genótipo demonstrado maior sobrevida do que portadores de pelo menos uma
Ile
alelo. Este efeito benéfico do
GSTP1 Val /Val
genótipo sobre a sobrevivência também foi encontrado em todo o grupo de pacientes de CTP, incluindo aqueles que não receberam quimioterapia. Embora, a inibição da apoptose mediada pelo GSTP1: interação JNK é um mecanismo fundamental na progressão da TCC [22], não há dados sobre a atividade anti-apoptótica diferencial de várias proteínas GSTP1 (lie ou Vai) sobre a ligação de JNK e inibição da apoptose. No entanto, os dados mais recentes demonstram que a expressão de polimórfica GSTP1-1 em células MCF-7 diferencialmente mediar a activação da actividade de peroxidase Prdx6 GSTP-associados, proporcionando uma plataforma para implicar que depende a sua
SGPC
genótipo, indivíduos terão as diferenças significativas em montar uma resposta antioxidante [23]. Se esses resultados são traduzidos para a definição TCC, pode-se especular que
GSTP1 Ile /Ile
implicaria um poder antioxidante maior proporcionando o ambiente favorável para a progressão do tumor e pior prognóstico.
O papel funcional para polimorfismos em ambas GSTO1 e O2 começou a surgir recentemente como Allen et al. [10] mostraram que
GSTO1 AspAsp
e
GSTO2 AspAsp
teve efeito altamente significativo na inferior do cérebro níveis de GSTO2 expressão gênica, mas não da GSTO1. Se esse tipo de regulação da expressão GSTO2 também existe em células de CTP,
GSTO1
ou
GSTO2
polimorfismos presumivelmente resultar em atividade DHAR deficiente, e teor de ácido ascórbico inferior (AA) no tumor. Uma vez que, na maioria dos pacientes com CTP
GSTO1
ou
GSTO2
polimorfismos morreu, que implicaria o papel anti-tumoral de AA na progressão TCC. Dado o papel tradicional de AA como um antioxidante, estes resultados seria contrastar o postulado que reduziu ambiente favorece o crescimento de TCC. No entanto, parece que o efeito antitumoral de AA tem uma explicação plausível biologicamente, uma vez que as funções AA também como um pro-oxidante e pode promover a apoptose em células tumorais, tais como linha celular de carcinoma do cólon [24]. Futuros estudos sobre correlação entre a
GSTO
(nível GSTO2 de proteínas e atividade DHAR) genótipo e fenótipo, bem como medições de AA em TCC seria necessário para fornecer explicação para o fato de que os pacientes de CTP com mutante
genótipo teve um 3,9 vezes maior risco de morte em comparação com os portadores de pelo menos uma
GSTO2 Asn
alelo, enquanto aqueles com
GSTO1 Asp140Asp
genótipo apresentaram 2.9- vezes maior risco de morte que os pacientes com pelo menos um
Ala
alelo. É importante notar que
GSTO2
polimorfismo foi o único que apresentou um efeito significativo sobre a sobrevivência, no subgrupo de doentes que receberam quimioterapia de CTP. Ou seja, os pacientes de CTP com ambos
GSTO2 Asp
alelos mutantes apresentaram sobrevida duas vezes mais curto em comparação com portadores de pelo menos uma
Asn
alelo. Isso fortalece ainda mais a nossa hipótese sobre o papel anti-tumoral de AA no TCC. Esta suposição é em referência com resultados de Catani et al [24], que mostrou que o AA aumenta a actividade anti-neoplásica da cisplatina aumentando assim a apoptose de células tumorais. Mais dados sobre o potencial aplicação de ácido ascórbico para fins terapêuticos em vários tumores foram descritos na avaliação de Li e Schellhorn [25].
Algumas limitações poderia ser considerado em nosso estudo. Número relativamente pequeno de participantes do estudo e polimorfismos estudados GST pode ser as fontes de potenciais vieses que podem influenciar os resultados do estudo. No entanto, nós testamos efeitos de seis polimorfismos GST sobre os resultados em pacientes de CTP e, portanto, diminuiu significativamente a chance de viés de publicação. Nomeadamente, os resultados positivos de estudos genéticos análise de um pequeno número de polimorfismos (n = 1-3) devem ser avaliados com cuidado e considerado a um nível inferior de provas [26]. Além disso, os pacientes foram tratados com a poliquimioterapia e por esta razão, é difícil estabelecer o efeito dos polimorfismos GSTs em resultado do tratamento para cada droga em particular. No entanto, este estudo pode oferecer algumas informações essenciais que podem ser a base para a pesquisa longitudinal futuro, especialmente em relação aos polimorfismos ômega classe GST.
Em conjunto, nossos dados sugerem que
GSTT1 ativa
genótipo ou mutante homozigoto
GSTO1 Asp140Asp
e
GSTO2 Asp142Asp
genótipos estão associados com pior prognóstico e menor sobrevida em pacientes com câncer de bexiga invasivo musculares. GSTT1, GSTO1 e GSTO2 como marcadores genéticos pode ter um papel prognóstico ou farmacogenômica em pacientes com músculo invasivo cancro da bexiga.
Reconhecimentos
Nós gostaríamos de agradecer ao Sr. Dragoslav Radosavljevic por seu apoio técnico a preparação do manuscrito.