Abstract

Antecedentes e Objectivos

Os estudos investigaram a associação entre a glutationa S-transferase M1 (

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) polimorfismo do gene eo risco de câncer de laringe têm relatado resultados conflitantes. O objetivo do presente estudo foi realizar uma meta-análise avaliando os possíveis associações de

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polimorfismo do gene com o risco de câncer de laringe.

Métodos

Foram identificados os estudos relevantes através de uma pesquisa de PubMed, Embase, ISI web of Knowledge e Infra-estrutura chinesa Knowledge Nacional até Maio de 2011 e seleccionados com base nos critérios de inclusão estabelecidos para publicações, em seguida, uma meta-análise foi realizada para resumir quantitativamente associação de

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polimorfismo com a susceptibilidade câncer de laringe.

resultados

Dezessete estudos foram incluídos na presente meta-análise (2.180 casos e 2.868 controles). Os resultados combinados com base em todos os estudos mostraram que o

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genótipo nulo foi associado com maior risco de câncer de laringe (OR IC = 1,17, 95% = 1.04~1.31). Na estratificação por raça,

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genótipo nulo apresentaram maior risco de câncer de laringe em caucasianos (OR = 1,15, 95% CI = 1.01~1.31), enquanto que nenhuma associação significativa foi detectada em asiáticos (OR = 1,25, 95% CI = 0.80~1.96). Na análise de subgrupo com base em fonte de controles, associações significativas foram observadas nos estudos de base populacional (OR = 1,15, 95% CI = 1.01~1.31) ainda não nos estudos de base hospitalar (OR IC = 1,25, 95% = 0.93~1.67). Além disso, na análise de subgrupo com base no tamanho da amostra, associações significativas também foram encontrados em estudos com pelo menos 50 casos e 50 controles (OR = 1,15, 95% CI = 1.02~1.30), mas não em estudos com menos de 50 casos ou 50 controles (OR = 1,46, 95% CI = 0.87~2.46).

Conclusões

Esta meta-análise suportada que o

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polimorfismo do gene foi associado com câncer de laringe, particularmente em caucasianos, e essas associações variaram no subgrupo diferente, que indicou que o estudo de base populacional, com amostra maior era mais apropriado na concepção de futuros estudos

Citation:. Ying XJ, Dong P, Shen B, Xu CZ, Xu HM, Zhao SW (2012) glutationa S-transferase M1 Gene Polimorfismo e laringe Cancer Risk: A Meta-Analysis. PLoS ONE 7 (8): e42826. doi: 10.1371 /journal.pone.0042826

editor: Libing Song, Sun Yat-sen University Cancer Center, China

Recebido: 21 de outubro de 2011; Aceito: 12 de julho de 2012; Publicação: 10 de agosto de 2012

Direitos de autor: © Ying et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:.. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o carcinoma espinocelular (CEC) de laringe é o mais malignidade frequente na região da cabeça e pescoço, o risco de que resulta de interacções complexas entre muitos fatores genéticos e ambientais [1]. Numerosos estudos epidemiológicos indicam que o fumo de tabaco e o consumo de álcool desempenham um papel crítico no desenvolvimento da doença [2]. Apesar de muitos indivíduos foram expostos a estes factores de risco exógenos, SCC laríngea não se desenvolve em todas as pessoas expostas, que é sugerido que a susceptibilidade para o cancro pode ser devido a polimorfismos genéticos em determinados genes que provocam diferenças no metabolismo de carcinogéneos [3]. Evidências acumuladas indicam que polimorfismos genéticos também têm sido amplamente investigado para identificar o risco genético herdado por CEC de laringe [4].

glutationa Humano S-transferases (

GSTs

), que pode ser dividida em classes de alfa, mu, pi, sigma e teta na base de localização cromossómica e homologia de sequência, são uma família de enzimas citosólicas que desempenham um papel importante na desintoxicação de potenciais agentes cancerígenos [5]. Entre

GSTs

família de genes,

gene GSTM1

localizado no cromossoma 1p13.3, participa na desativação de intermediários carcinogénico dos hidrocarbonetos aromáticos policíclicos presentes no tabaco [6], que foi encontrado polimórfica na população, isto é, “presente” ou genótipo “nulo” pode caracterizar um indivíduo. variação interindividual nos

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genótipos foi investigado em relação a vários tipos de cânceres [7].

Muitos estudos têm avaliado o papel potencial dos

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genótipo nulo em o desenvolvimento de CEC de laringe. O primeiro estudo realizado pela Jahnke et al. sugeriu que o

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genótipo nulo não foi associado com um risco de desenvolver câncer de laringe [8]. Por outro lado, o estudo realizado por Coutelle et ai. demonstrou que o risco de CEC de laringe pode ser associado com o

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genótipo nulo [9]. Uma série de estudos relacionados foram realizadas mais tarde, porém, os resultados eram geralmente inconsistentes e inconclusivos. No que respeita à

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genótipo nulo no câncer de laringe, duas meta-análises têm sido publicados antes de 2009, no entanto, não tinham alcançado unanimidade em suas conclusões [10], [11]. A meta-análise anterior por Hashibe et al. não apontam para qualquer associação de

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polimorfismos do gene com susceptibilidade câncer de laringe [10], enquanto que o mais recente estudo por Zhuo et al. suportado que

deficiência GSTM1

foi associado com o risco de câncer de laringe [11]. Um exame cuidadoso da meta-análise de Zhuo et al. revelou que três estudos de caso-controle de outra maneira elegíveis não tinham sido tidos em conta, por outro lado, apenas uma análise de subgrupo na etnia foi realizada, sem importar outros, como fonte de controles e tamanho da amostra. Portanto, realizamos esta meta-análise actualizada que possa aumentar o poder estatístico para abordar as possíveis associações de

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polimorfismo do gene com o risco de câncer de laringe.

Materiais e Métodos

Literatura Pesquisar Estratégia

O processo de meta-análise seguiu os itens de relatório preferido para orientações [12] (Checklist S1) revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA). Estudos elegíveis publicados até maio de 2011, foram identificados por uma busca PubMed, Embase, ISI Web of Knowledge, e Infra-estrutura chinesa Knowledge Nacional, com uma combinação das seguintes palavras-chave: “A glutationa S-transferase M1”, “

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“,” polimorfismo “,” laringe, “e” cancro “. A pesquisa foi feito sem restrição de linguagem, e foi realizada em sujeitos humanos. Todos os trabalhos pesquisados ​​foram recuperados, e suas referências foram verificadas, bem como para outras publicações relevantes. Artigos de revisão também foram pesquisados ​​para encontrar estudos adicionais elegíveis. Para trabalhos sobre a mesma população ou com sobreposição de dados, apenas o mais recente ou aqueles com o maior grupo de conjunto de dados sujeitos foram incluídos nesta análise. Para identificar papéis potencialmente elegíveis, o título e resumo de cada artigo identificado pela pesquisa bibliográfica foram avaliadas independentemente por dois autores. Discordâncias foram resolvidas por discussão.

Inclusão e Critérios de exclusão

Todos os trabalhos envolvendo estudos que investigaram

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risco polimorfismo e câncer de laringe foram incluídos. Os seguintes critérios de inclusão foram utilizados para a seleção de papel: 1) A associação de câncer de laringe com

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polimorfismos foi claramente avaliado; 2) Só foram considerados os estudos caso-controle; 3) O artigo descreveu os diagnósticos de câncer de laringe e as fontes de casos e controles; 4) O polimorfismo foi determinada por reacção em cadeia da polimerase (PCR) baseado, usando a amostra de sangue periférico; 5) informações suficientes sobre o número de casos de câncer de laringe e controles estudados com o diferente

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genótipos foram oferecidas. Assim, também foram utilizados os seguintes critérios de exclusão: 1) Forma de estudo diferente do método de caso-controle; 2) Não oferecer a fonte de casos e controles e outras informações essenciais; 3) Avaliações e literatura repetida também foram excluídos

Data Extraction

De cada um dos papéis elegíveis, os seguintes dados foram extraídos:. Primeiro o sobrenome do autor, ano de publicação, país de origem, etnia, fonte de controles, métodos de genotipagem, e os números de diferentes genótipos de casos e controles, respectivamente. Os dados foram extraídos de forma independente pelos mesmos autores mencionados anteriormente, e consensos foram alcançados em todos os itens. Discrepâncias foram resolvidas por discussão.

Análise Estatística

A força das associações entre o câncer de laringe e

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polimorfismo foi estimada pelo odds ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (CI), com base nas freqüências genotípicas em casos e controles. Para calcular o OR reunidas, foram utilizados o modelo de efeito fixo eo modelo de efeito aleatório. O significado da pool ou foi determinada pelo teste-Z e

P

0,05 foi considerado como estatisticamente significativo. A heterogeneidade foi testada pela

I

2

estatística [13]. As análises também foram realizadas em subgrupos de estudos baseados na etnia (branca contra asiático), fonte de controles (população contra a base hospitalar) tamanho e da amostra (número de casos e controles ≥50 versus o número de casos ou controles 50). A inspecção visual de assimetria em parcelas funil foi usado para estimar o potencial de polarização publicação [14]. A fim de completar o enredo funil, parcelas funil de Begg [15] e método de regressão de Egger [16] foram realizados (

P Art 0,05 foi considerado representativo de viés de publicação estatisticamente significativo). A análise de sensibilidade foi realizada através da remoção de cada estudo individual, por sua vez, do total e re-analisando o restante. A análise estatística foi realizada utilizando o programa Review Manager 5.1.2 (2011, The Cochrane Collaboration) eo Stata10.1 software estatístico (Stata Corporation, College Station, TX).

Resultados

Estudo características

A pesquisa bibliográfica identificou 90 artigos relacionados através do PubMed, Embase, ISI web of Knowledge, e Infra-estrutura chinesa Knowledge Nacional. Com a etapa de triagem título ou no resumo, 24 estudos elegíveis foram selecionados (Figura 1). Dos 24 artigos selecionados, 4 estudos foram excluídos por causa da falta de dados sobre

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de status do câncer de laringe [4], [17], [18], [19], 2 estudos [20], [21] foram excluídos em razão de seus dados coincidiu com a de outros dois estudos, respectivamente [22], [23], estudo de Hanna et al. [24] foi excluído porque o polimorfismo foi determinada em amostras de tecido fresco congelado. Finalmente, 17 estudos, incluindo 2.180 casos de CEC de laringe e 2.868 controles [8], [9], [22], [23], [25], [26], [27], [28], [29], [30 ], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], foram incluídos nesta meta-análise com base em critérios de inclusão e exclusão (Tabela 1). Treze dos estudos foram conduzidos em caucasianos, e quatro em asiáticos. controles de base populacional foram utilizados em 15 estudos e controles baseados em hospitais foram usadas em 2 estudos. Havia 14 estudos com amostra maior (número de casos e controles ≥ 50) e 3 estudos com pequeno tamanho da amostra (número de casos ou controles 50). Quase todos os casos foram patologicamente confirmada.

Teste de heterogeneidade

No heterogeneidade foi observado na análise do estudo de base hospitalar (

I

2

= 0 ). heterogeneidade moderada foi detectada na análise da população caucasiana (

2

= 43%), estudo de base populacional (

2

= 50%), os estudos estratificada por tamanho da amostra (estudo de grande amostra,

I

2

= 47%; estudo de pequena amostra,

I

2

= 40%) e os estudos gerais (

I

2

= 44%). Grande heterogeneidade foi encontrado na análise da população asiática (

I

2

= 58%). Um modelo de efeito aleatório foi utilizado na análise da população asiática, e os modelos de efeito fixo foram selecionados em outras análises.

Dados Quantitativos síntese |

Tanto a análise global e à análise de subgrupo com base em etnia, fonte de controles, eo tamanho da amostra foi realizada (Tabela 2). Os resultados combinados com base em todos os estudos mostraram que o

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genótipo nulo foi associado com maior risco de câncer de laringe (OR IC = 1,17, 95% = 1.04~1.31, Figura 2). Na estratificação por raça, as RUP reunidos para

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genótipo nulo eram 1,15 (IC 95% = 1.01~1.31, Figura 3) em caucasianos e 1,25 (95% CI = 0.80~1.96, Figura 4) em asiáticos , que indicou que a associação significativa confinado aos caucasianos, mas não asiáticos. Na análise de subgrupo com base em fonte de controles, associações significativas foram observadas nos estudos de base populacional (OR = 1,15, 95% CI = 1.01~1.31) ainda não nos estudos de base hospitalar (OR IC = 1,25, 95% = 0.93~1.67). Além disso, as associações significativas também foram encontrados em estudos com grande tamanho da amostra (OR = 1,15, 95% CI = 1.02~1.30), mas não em estudos com pequeno tamanho da amostra (OR = 1,46, 95% CI = 0.87~2.46).

análise de Sensibilidade e viés de publicação

Um estudo único envolvido na meta-análise foi excluído cada tempo para refletir a influência do indivíduo dados definido para as RUP em pool, e as correspondentes RUP agrupados não eram materialmente alterada (dados não apresentados), indicando que os resultados foram estatisticamente robusta. A fim de comparar a diferença e avaliar a sensibilidade das meta-análises, que também relataram os resultados do modelo de efeitos aleatórios, a combinadas ou foi de 1,21 (IC de 95% = 1.03~1.44), semelhante aos resultados dos efeitos fixos modelo.

parcelas do funil foram criados para avaliar os possíveis vieses de publicação, cuja forma não revelaram qualquer evidência de assimetria óbvia (Figura 5). gráfico de funil de Begg indicaram nenhuma evidência de assimetria gráfico de funil em qualquer análise global (

P

= 0,11) ou análises de subgrupo. O teste de Egger também sugeriu a ausência de viés de publicação em qualquer análise global (

P

= 0,06) ou análises de subgrupo.

Discussão

Uma série de estudos têm indicado que

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polimorfismo do gene pode contribuir para o risco de CEC de laringe. No entanto, os resultados destes estudos que avaliaram a associação entre a susceptibilidade CEC de laringe e

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genótipo têm sido contraditórios. Por isso, realizamos esta meta-análise, que apoiou que

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polimorfismo do gene foi associado com câncer de laringe e sugeriu que

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genótipo nulo teve um efeito sobre o risco de desenvolver câncer de laringe entre os caucasianos .

Como uma das mais importantes enzimas de fase II,

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foi conhecido para suprimir actividades de enzima e, portanto, tem sido associada com um aumento em um certo número de cancros, mais provavelmente devido ao aumento das susceptibilidades a toxinas e agentes cancerígenos ambientais. Anteriores meta-análises sugerem que o

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genótipos nulos pode ter uma correlação com o aumento da susceptibilidade ao câncer de mama [38] e cancro do pulmão em pessoas chineses [7], [39]. Em contraste, um número de meta-análises indicam nenhuma associação marcados de

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polimorfismo do gene com carcinoma hepatocelular [40], câncer gástrico [41], câncer de esôfago [42] e câncer de próstata [43]. A presente meta-análise, que incluiu 2.180 casos de CEC de laringe e 2.868 controles, sustentou que não havia associação entre o

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polimorfismo do gene e CEC de laringe susceptibilidade. Os resultados combinados com base em todos os estudos mostraram que o

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genótipo nulo foi associado com maior risco de câncer de laringe (OR IC = 1,17, 95% = 1.04~1.31). Considerando a variação das populações étnicas, nós ainda utilizada análise de subgrupo em relação à etnia. Na estratificação por raça,

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genótipo nulo apresentaram maior risco de câncer de laringe em populações caucasianas (OR = CI 1.01~1.31 = 1,15, 95%), a falta de associação significativa foi detectada em populações asiáticas (OR = 1,25, IC95% = 0.80~1.96), sugerindo um possível papel das diferenças étnicas nas origens genéticas e do ambiente em que vivem. por outro lado, é provável que as diferenças étnicas observadas podem ser devido ao acaso, porque pequeno número de estudos entre os asiáticos podem levar ao poder estatístico insuficiente para detectar um ligeiro efeito.

a análise de subgrupo com base em fonte de controles também sugeriu que o

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genótipo nulo foi associado com o risco de câncer de laringe na população- estudos baseados, que apoiou a associação entre

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risco polimorfismo e laringe câncer. No entanto, nos estudos baseados em hospitais, não foi detectada nenhuma associação significativa. Uma vez que é concebível que esses controlos podem representar apenas uma amostra da população de referência mal definido, e podem não ser representativos da população em geral muito bem, especialmente quando os genótipos sob investigação foram associados com as condições de doença que os controles baseados em hospital pode ter. Na análise de subgrupo pelo tamanho da amostra, os estudos em pool ou em com tamanho de amostra maior (número de casos e controles ≥50) era aproximadamente a mesma em todos os estudos, o que indica que o tamanho da amostra maior, com alimentação adequada foi um dos fatores importantes na concepção de estudos de caso-controle. O uso de estudos de base populacional, com amostra maior, portanto, é mais apropriado em tais estudos de associação genética. Foi vale a pena mencionar que o poder foi um problema como números limitados estavam no Asian estudo, pequenas e grupos de base hospitalar, portanto, os dados de caso-controle não foram suficientes para apoiar fortemente o nosso resultado meta-análise nestes subgrupos, o que deve ser interpretados com cautela.

Várias limitações deste estudo devem ser abordadas. Em primeiro lugar, o tamanho da amostra ainda era relativamente pequeno para algumas análises estratificadas. Em segundo lugar, apenas estudos publicados foram incluídos na meta-análise, portanto, o viés de publicação pode ter ocorrido, embora o uso de um teste estatístico não mostrá-lo. Em terceiro lugar, não fomos capazes de obter informações da maioria dos estudos sobre a presença ou ausência de uma história de tabagismo, devido à falta de investigação das interações gene-ambiente. Finalmente, a nossa meta-análise foi baseada em estimativas não ajustadas, enquanto que uma análise mais precisa poderia ser realizada se estavam disponíveis dados individuais e permitiria uma estimativa de ajuste. Apesar da limitação, a nossa meta-análise aumentou significativamente o poder estatístico da análise baseada em número substancial de casos e controles de diferentes estudos.

Em conclusão, esta meta-análise de suporte que o

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polimorfismo do gene foi associado com câncer de laringe, principalmente em caucasianos. Como os estudos entre outras populações étnicas são actualmente limitada, é de grande essencialidade para realizar estudos de grande amostra com mais amplo espectro de temas para investigar a relação entre o

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risco polimorfismo do gene e da laringe SCC, que seria de grande ajuda resumir os resultados de trabalhos publicados.

Informações de Apoio

Checklist S1.

doi:. 10.1371 /journal.pone.0042826.s001

(DOC)

Reconhecimentos

Estamos em dívida com os autores dos estudos primários