Abstract

Fundo

Estudos recentes sugerem que o uso da insulina glargina pode ser associado com aumento do risco de cancro. Comparou-se a incidência de câncer em novos usuários de glargina contra novos usuários de NPH em uma coorte clínica longitudinal com diabetes por até 6 anos.

métodos e resultados

De todos os pacientes que tinham sido acompanhados regularmente no Massachusetts general Hospital de 2005/01/01 de 12/31/2010, 3.680 pacientes que tinham um registo de medicação para glargina ou uso NPH foram obtidos a partir do prontuário eletrônico (EMR). Desses foram selecionados 539 novos usuários glargina (idade: 60,1 ± 13,6 anos, o IMC: 32,7 ± 7,5 kg /m

2) e 343 novos usuários NPH (61,5 ± 14,1 anos, 32,7 ± 8,3 kg /m

2 ) que não tinham câncer prevalente durante 19 meses anteriores à glargina ou iniciação NPH. Todos os casos de câncer de incidentes foram apuradas pela EMR que exige pelo menos 2 códigos CID-9 dentro de um período de 2 meses. Insulina tempo de exposição e dose cumulativa foram validados. A análise estatística comparou as taxas de câncer em nova glargina vs. novos usuários NPH durante o tratamento, ajustado pela propensão para receber uma ou outra insulina. Havia 26 e 28 novos casos de câncer em nova glargina e novos usuários NPH para 1559 e 1126 pessoas-ano de acompanhamento, respectivamente. Não houve diferenças nas características clínicas ajustada ao propensão entre os grupos. A taxa de risco ajustada para a incidência de câncer comparando glargina vs. uso NPH foi (IC 95%: 0,36-1,19) 0,65

Conclusões

A insulina glargina não está associada com o desenvolvimento de cânceres quando comparados. com NPH nesta dados longitudinais e cuidadosamente recuperada EMR

Citation:. Lim S, Stember KG, Ele W, Bianca PC, Yelibi C, Marquis a, et al. (2014) Electronic Medical Record Cancer Incidence mais de seis anos Comparando novos usuários de Glargine com novos usuários de insulina NPH. PLoS ONE 9 (10): e109433. doi: 10.1371 /journal.pone.0109433

editor: Ramon Andrade de Mello, da Universidade de Algarve, Portugal |

Recebido: 24 de novembro de 2013; Aceito: 06 de setembro de 2014; Publicação: 20 de outubro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Lim et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Esta pesquisa foi financiado pela Sanofi através de um subcontrato com a Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill. JBM é suportado por K24 DK080140; TS é suportado por R01 AG023178. Os financiadores não desempenhou nenhum papel no desenho do estudo; recolha, análise ou interpretação dos dados; a elaboração do relatório; ou a decisão de enviar o artigo para publicação

Conflito de interesses:. O financiamento para este projeto foi fornecido pela Sanofi (Paris, França), através de um subcontrato com a Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill. Isto não altera a adesão dos autores para PLoS ONE políticas de dados e materiais de compartilhamento. Não há patentes, produtos em desenvolvimento ou produtos comercializados a declarar.

Introdução

Quatro estudos que investigaram a associação do tratamento com insulina glargina com cancros, que foram publicados na revista

Diabetologia

em 2009, criou preocupação para médicos e pacientes com diabetes [1] – [4]. Desde a publicação desses estudos, muitos estudos posteriores, meta-análises e editoriais seguiram [5] – [12]. Um estudo olhando para os efeitos da insulina glargina vs. protamina neutra Hagedorn (NPH) na progressão da retinopatia diabética mostrou incidência de câncer semelhante durante 5 anos entre os dois grupos de tratamento [9]. Outro estudo com base no banco de dados do sistema nacional de saúde Francês Seguro também não mostrou excesso de risco de câncer em pacientes com diabetes tipo 2 em insulina glargina comparados com os da insulina humana [8]. Este estudo relatou que o risco geral de câncer em pacientes tratados com insulina glargina foi cerca de metade dos pacientes com insulina humana. Curiosamente, um outro estudo da Holanda descobriu que o uso de insulina glargina foi associada com um risco 25% inferior de doenças malignas, quando comparado com a insulina humana, enquanto um risco aumentado de 58% no grupo da insulina glargina foi encontrado para o cancro da mama [7]. A Redução Resultado com uma tentativa inicial de Intervenção glargina (ORIGEM) mostrou exatamente o mesmo número de casos de câncer com o tratamento glargina vs. tratamento padrão sem tratamento com insulina mais de 6 anos em indivíduos com pré-diabetes ou diabetes precoce [13]. Mais recentemente, dados de bases de dados nacionais de seguro de saúde francesas indicam que em uma grande coorte de mais de 70.000 pacientes recém-tratadas por insulina de acção prolongada, não houve aumento do risco de câncer observada em usuários de insulina glargina, em comparação com outros usuários de longa ação de insulina [ ,,,0],14]. Outro estudo recente com mais de 40.000 pacientes abrangidos pelo Inovalon Medical Outcomes Research para a Eficácia e Registry Economics mostrou que os pacientes que iniciam o tratamento com insulina glargina não mostram aumento do risco de cancro, em comparação com os usuários NPH [15]. Uma advertência a esses estudos, no entanto, é que eles são limitados por relativamente curto trabalho de acompanhamento e, consequentemente, a falta de um reflexo preciso de padrões de prescrição de insulina.

Neste estudo novo inquérito a hipótese de que a insulina glargina tem um impacto sobre a incidência de câncer em pacientes com diabetes através de uma abordagem nova e melhorada que utiliza dados do paciente prontuário eletrônico (EMR). Esta abordagem foi concebida para elucidar essa relação através da melhoria nas limitações dos estudos conflitantes mencionados anteriormente, incluindo drogas mal definidos e dose informações, duração do estudo curto, e uma falta de controle de potenciais fatores de confusão.

assuntos e métodos

2.1. Estudo populacional

O estudo foi aprovado pelo Institutional Review Boards da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill e da Partners Healthcare System-MGH. A registros de pacientes /informação foi anónimos e de-identificados antes da análise. Massachusetts General Hospital (MGH) utiliza um sistema EMR, que permite o armazenamento, recuperação e modificação de registros de saúde do paciente. O EMR contém uma infinidade de informações de saúde para pacientes, incluindo parâmetros antropométricos, características de estilo de vida, doenças, resultados laboratoriais, e detalhes de prescrição de medicamentos. A partir deste banco de dados recuperados de dados para 20.087 pacientes com diabetes com idade mínima de 18 anos de idade, e que eram leais a MGH em 2005 e anos seguintes.

Os pacientes foram classificados como leais, se eles estavam ligados a um frequentar específica médico de cuidados primários ou para a prática onde recebem a maioria dos seus cuidados [16]. pacientes leais com diabetes foram definidos como pacientes com diabetes que tiveram pelo menos 2 anos consecutivos de estatuto leal. Entre esses pacientes leais com diabetes, 3.680 tiveram pelo menos um registro de medicamentos para glargina ou NPH após 1/1/2005 e antes de 12/31/2010.

Destes pacientes, 2.285 tiveram dados de três a 6 meses períodos anteriores para o primeiro registro para glargina ou NPH. A fim de ser considerado um novo usuário, os pacientes foram obrigados a ter um período de tempo 19 meses antes do início glargina /NPH onde não tome qualquer insulina (exceto um máximo de uma prescrição para insulina de ação rápida). O período de tempo de 19 meses foi determinada por permitindo um fornecimento de um mês do tratamento do paciente anterior de insulina, um período de carência de seis meses, eo período de wash-out de um ano. Após excluir os pacientes com uma prescrição de insulina durante os 19 meses anteriores à glargina ou iniciação NPH e portadores de qualquer evidência de câncer prevalente durante este período, encontramos 578 novos usuários glargina e 415 novos usuários NPH. A partir destes pacientes, foram selecionados 539 (insulina glargina) e 343 pacientes (NPH) que tinham níveis de HbA1c no momento da inscrição. Este algoritmo coorte elegibilidade é mostrado na Figura A em S1 Arquivo.

2.2. Medição de resultados

O desfecho primário deste estudo foi o desenvolvimento de qualquer tipo de câncer, excluindo o câncer de pele não-melanoma. Foram excluídos os casos de câncer de pele não-melanoma na análise, uma vez que não é susceptível de ser influenciada pelo tratamento com insulina biologicamente [14], [15]. A única carcinoma

in situ

(CIS), que foram incluídos no desfecho primário foram casos de cancro da mama CIS (a lista completa de códigos CID-9 câncer está incluído na Tabela A em S1 Arquivo).

Para identificar casos de câncer incidente após o início da glargina ou insulina NPH, nós captada códigos CID-9 câncer do EMR. Para garantir que os pacientes foram corretamente alocado em qualquer um o cancro ou nenhum grupo de câncer, usamos critérios modificados como proposto por Setoguchi et al., Que exigem pelo menos 2 códigos CID-9 câncer em duas datas diferentes dentro de um período de 2 meses para diagnosticar o câncer [17]. Exigindo dois códigos reduz significativamente o número de casos que são identificados no erro (falsos positivos). Como uma validação do uso do Setoguchi et al. critérios para identificar casos de câncer no nosso banco de dados selecionados aleatoriamente 120 pacientes com diabetes que foram diagnosticados com um de 5 tipos de câncer (mama, próstata, cólon, pâncreas, bexiga e câncer de rim), utilizando os critérios Setoguchi modificados, e 20 pacientes com diabetes mas sem câncer. Nós então avaliada manualmente o EMR para cada paciente para determinar o seu estatuto câncer. Se os pacientes de fato tem um câncer específico, uma data diagnóstico foi gravado. Nestes dois grupos de pacientes com e sem câncer, encontramos sensibilidade de 99% e 95% de especificidade no diagnóstico de câncer utilizando os critérios Setoguchi, em comparação com os nossos registos avaliadas manualmente.

2.3. Determinação da exposição

uso de insulina e dose.

A partir do banco de dados de EMR foram coletados dados para glargina e uso NPH, que incluiu a dose, bem como início e fim data de prescrição. utilização em paralelo de outra insulina também foi investigado. O efeito da dose cumulativa de insulina foi dirigida pelo cálculo da dose cumulativa de insulina a partir de cada novo registo de insulina para glargina ou NPH e categorizar os pacientes em categorias mutuamente exclusivas de dose cumulativa (por exemplo, 0- 10 Ku, 10 20 kU , 20 50 ku, ≥50 kU). dose cumulativa foi baseado exclusivamente nos registros de medicação para qualquer glargina ou NPH (o que a insulina de longa ação foi iniciada); dose de insulina de curta duração não foi incluído. dose cumulativa foi calculado até um paciente parou de tomar insulina de acção prolongada, aumentada com diferentes insulina de acção lenta, mudou para outra insulina de acção lenta ou o estudo terminou (o que ocorresse primeiro). Nós também reuniu outras informações medicamento para diabetes, incluindo o nome da droga e da dose, ea data em que foi prescrito a partir dos dados de EMR.

validação de todos os outros grandes riscos clínicos.

antropométricas e os parâmetros bioquímicos, tais como índice de massa corporal (IMC), pressão arterial, hemoglobina sérica, enzimas hepáticas, creatinina sérica, glicemia de jejum, hemoglobina glicosilada (HbA1c), e perfil lipídico foram medidos durante o atendimento clínico habitual. Todas as co-variáveis ​​como duração do diabetes, tabagismo, comorbidade e medicamento foram definidos com base em dados do período de um ano antes da data de início da NPH ou insulina glargina. A única exceção foi o IMC; neste caso, o valor mais recente disponível antes ou na data de início da NPH ou insulina glargina foi usada quando disponível. Em 3,4% de doentes, utilizou-se o valor do IMC mais rapidamente dentro dos dois anos após o início de insulina NPH ou insulina glargina. A informação médica, incluindo a frequência de visita clínica, número de hospitalizações por qualquer razão, eo número total de dias no hospital por qualquer motivo, também foi obtido a partir da base de dados de EMR.

Nós usamos Processamento de Língua Natural (PLN) para reunir informações de fumar a partir dos resumos de alta no EMR [18]. Somente os registros PNL antes da data de início da NPH ou insulina glargina foram utilizados a fim de avaliar o estado de fumar de um novo utilizador antes da data de início do tratamento do diabetes. Nós resumimos os dados para que cada paciente tinha um status de fumante para cada ano civil. Foram considerados ‘fumante atual’ um paciente se ele ou ela tinha um status de tabagismo atual na glargina ou NPH começar ano da data. Os pacientes com um status de fumante atual nos anos anteriores à data de início do glargina ou NPH foram considerados “fumantes no passado ‘.

2.4. A análise estatística

Em primeiro lugar, nós comparamos as características clínicas, incluindo idade, sexo, duração da diabetes, IMC, tabagismo, medicamentos, testes de triagem para o câncer, eo número de visita ao médico entre novos usuários glargina e novos usuários NPH ( Tabela 1). Para ajustar para o potencial de confusão devido à canalização entre a insulina glargina e NPH, o escore de propensão para a iniciação glargina foi estimada para todas as variáveis, utilizando modelos de regressão logística [19]. Resumidamente, foi calculada a probabilidade inversa estabilizada de pesos de tratamento. Em seguida, aplicou os pesos e verificado que os grupos de tratamento foram equilibrados em termos de co-variáveis ​​no pseudo-população ponderada (Tabela 1).

Foi usada uma abordagem de intenção de tratamento para o primário análise da relação entre o uso de insulina ea incidência de câncer. Testamos as taxas de incidência de câncer em novos usuários glargina contra novos usuários NPH a partir do momento da iniciação droga até o momento de: (1) diagnóstico de qualquer tipo de câncer (exceto câncer de pele não-melanoma), (2) a morte, (3) rescisão dos cuidados de saúde em MGH (definido como um ano após a última data disponível visita no banco de dados), ou (4) o final do estudo (31 de Dezembro de 2010); o que viesse primeiro. A associação entre o uso de insulina ea incidência de câncer foi analisada no pseudo-população ponderada usando modelos de risco proporcional de Cox.

Para uma análise mais aprofundada, incluímos dose cumulativa como covariável variável no tempo no modelo de riscos proporcionais de Cox. Com cada novo recorde para glargina ou NPH (o que o tratamento foi iniciado), dose cumulativa foi calculada e os pacientes foram classificados em categorias mutuamente exclusivas de dose cumulativa (0-10 ku, ≥10-20 ku, ≥20-50 ku, ≥50 kU etc). Tempo em risco para câncer incidente começou quando um paciente atingiu a dose cumulativa correspondente e terminou uma vez por paciente atingiu o nível seguinte dose cumulativa. Se um paciente teve um evento de câncer, ele foi contado na categoria a dose em que ocorreu. Todos os dados foram analisados ​​usando SAS versão 9.2 (SAS, Cary, NC, EUA). O nível nominal de significância para todas as análises foi de P . 0,05

Resultados

A Tabela 1 mostra as características basais da nova glargina e novos usuários NPH. Após a implementação escore de propensão, todas as variáveis ​​demográficas foram distribuídos coortes de tratamento. O fumante atual na linha de base foi de cerca de um terço em ambos os grupos. condições co-mórbidas, incluindo complicações diabéticas também não foram estatisticamente diferentes entre os dois grupos após a implementação escore de propensão. Da mesma forma, os medicamentos antidiabéticos orais, particularmente metformina, foram comparáveis ​​entre os usuários glargina e usuários NPH no uso de medicação prévia. Não houve diferença no número de pacientes que receberam testes de rastreio do cancro em qualquer pontuação implementado comparações em bruto ou de propensão. Na comparação de utilização de cuidados de saúde um ano antes do índice de prescrição, o número total de visitas aos centros de cuidados primários e visitas aos centros de diabetes não foram diferentes entre os usuários glargina e usuários NPH (Tabela 1). Assim, após o ajuste para a propensão a foram tratados com glargina contra NPH, não houve diferença nas taxas ou proporções de características clínicas importantes relacionados com cânceres comparando novos usuários glargina com novos usuários NPH.

A gama de acompanhamento -up era 1-71 meses eo seguimento médio foi de 37,2 meses (34,7 e 39,4 meses em glargina e NPH grupo, respectivamente). Vinte e três pacientes morreram durante o acompanhamento. Como resultado primário, encontramos 54 casos de câncer de incidentes ocorridos após a nova utilização de insulina em análise de intenção de tratar (Tabela 2). Destes casos, 26 eventos ocorreram no grupo glargina e 28 ocorreram no grupo NPH. Mama e próstata eram mais comuns e cólon, pâncreas, pulmão e cancros do rim seguido seguinte (Tabela A em S1 Arquivo). Após a contabilização de potenciais fatores de confusão clínicos, a taxa de risco para o câncer de incidência comparando nova glargina com novos usuários NPH foi de 0,65 (95% intervalo de confiança 0,36, 1,19), indicando que não há aumento do risco de câncer em novos usuários glargina em comparação com os novos usuários NPH.

Existe a possibilidade de que o diagnóstico de cancro durante o primeiro ano de seguimento não estar associada com o tratamento com insulina. Entre 56 pacientes que desenvolveram câncer durante o período de seguimento, 8 no grupo de glargina e 8 no grupo NPH desenvolvido o cancro no primeiro ano de tratamento. Não houve diferença significativa no risco de incidência de câncer entre a insulina glargina e NPH uso excluindo estes casos. As curvas de sobrevida livre do câncer entre novos usuários de insulina glargina e novos usuários de NPH é mostrado na Figura 1.

Durante o seguimento, 5,4% foram transferidos para outra insulina de acção lenta, e 12,5% parou de tomar insulina de acção lenta antes do estudo terminou. dose cumulativa de insulina foi calculada até que estes pontos. Os dados com a dose cumulativa de insulina foi analisada na Tabela 3 (A-Treated Análise). Uma vez que este necessário para ser realizada como uma análise como tratada, os indivíduos do estudo (n = 772) na Tabela 3 é ligeiramente menos do que o (n = 882) no Quadro 2, onde todos está incluído. O número de sujeitos na Tabela 3 refletem o número de participantes em cada categoria dose cumulativa, ou seja, cada paciente é contado na primeira categoria dose (n = 503 em glargina e n = 269 no grupo NPH), porque todo mundo nesta análise teve algum exposição à droga. Se estes pacientes experimentam um evento de cancro antes de chegarem a uma dose cumulativa de 10 K, então o seu evento cancro é contada nesta categoria dose tão bem. Os números para a segunda categoria de dose (n = 391 em glargina e n = 210 no grupo NPH) refletem o número de pacientes que tinham uma dose cumulativa de pelo menos 10 K; estes 601 pacientes são um subconjunto das 772 pacientes que estão em primeiro (0-10 K) dose categoria. Nos modelos de riscos proporcionais de Cox ajustados para idade e sexo, nenhuma associação de aumento do risco de câncer com o aumento da dose de insulina foi encontrado (Tabela 3).

Discussão

Neste estudo de novos usuários de insulina (idade média de 60 anos; duração média de diabetes, 8 anos), o tratamento com insulina glargina não aumentou a incidência de cânceres quando comparados com os usuários NPH após o ajuste para fatores de risco de câncer de base, incluindo o IMC e tabagismo. Além disso, um maior ajustamento da dose de insulina não afetou esse efeito neutro da insulina glargina na incidência de cancros.

Uma vez que os quatro estudos publicados na revista

Diabetologia

em 2009 criou tal preocupação com o risco de câncer com insulina glargina use [1] – [4], vários estudos novos publicados em relação a esta questão, que ainda não são conclusivos e têm suas próprias limitações [5], [7], [8], [10] – [ ,,,0],12]. Em um estudo de coorte retrospectivo de pacientes com diabetes tipo 2 cadastrados no Medicare dos EUA, os dados sobre importantes fatores de risco clínicos para câncer, incluindo tabagismo e grau de obesidade não foram ajustados para [10]. No estudo, utilizando o banco de dados sistema francês Nacional de Saúde Seguro, tabagismo não foi contabilizado [8]. Outro estudo com dados de farmácia de dispensação na Holanda tinha uma probabilidade de viés de distribuição e menor adesão à insulina glargina [7]. Mais recentemente, dois grandes estudos de coorte do sistema de informação seguro de saúde francês ea Inovalon Medical Outcomes Research para a Eficácia e Registry Economics mostrou nenhum aumento do risco de qualquer tipo de câncer em usuários de insulina glargina, em comparação com outros usuários de longa ação de insulina [14], [15 ].

Em contraste com estes estudos anteriores, recuperou uma série de informações relevantes clínica e bioquímica, como linha de base IMC, tabagismo, medicações concomitantes e rastreio do cancro do EMR, e realizou o modelo final de regressão ajustado com estes dados completa. Para fumar estatuto, em particular, definimos tabagismo usando o processamento de linguagem natural dos resumos de alta EMR [18]. É importante ressaltar que nenhuma dessas variáveis ​​foram observados para confundir a associação entre o uso de insulina ea incidência de câncer.

Para este estudo, que começou com mais de 20.000 pacientes e após rigoroso processo de selecção que tinha apenas 54 casos de câncer. Isto sugere que, com seleção cuidadosa dos pacientes, apenas uma proporção muito pequena são válidos para olhar para interações específicas como a que entre a dose de insulina glargina ea incidência de câncer. Isso também indica importância da seleção meticuloso e ajustes para atingir resposta decisiva a esta interacção pouco clara.

Mais recentemente, o estudo ORIGIN mostrou que não houve aumento da incidência de câncer com o tratamento glargina mais de 6 anos em indivíduos com pré-diabetes ou diabetes cedo, quando comparado com o tratamento padrão [13]. Mas a população de estudo ORIGIN consistiu de pessoas que normalmente não seriam prescritas de insulina e o estudo não tinha comparador ativo, como a insulina NPH. Isto pode explicar as diferenças significativas nas características basais entre origem e nosso estudo, incluindo co-morbidades, complicações diabéticas, e outros medicamentos [5]. De facto, existe a possibilidade que os médicos tendem a iniciar ou mudar a insulina glargina em doentes que já estão mais propensos a cancros em desenvolvimento [6]. Os pacientes que são geralmente menos saudáveis ​​são mais susceptíveis de ser prescrita facilmente administrada insulina glargina diária do que outros tipos de insulina; este viés da distribuição é uma das limitações dos estudos anteriores [1], [6], [20], [21].

O nosso trabalho produziu resultados contrastantes utilizando um desenho de estudo comparador ativo. Isto é, o estudo imita uma decisão de tratamento entre as duas insulinas de actuação longa em vez de comparar tratada com pacientes não tratados. Mesmo chapéu médicos não canalizar pacientes específicos com base em seu IMC, tabagismo, nem HbA1c preferencialmente a qualquer uma das insulinas de acção prolongada em comparação aqui.

Vários estudos têm mostrado uma correlação entre a dose de insulina glargina e risco de câncer [1] , [22]. Para investigar esta relação, nós prospectivamente categorizados dose cumulativa de insulina e descobriu que o ajuste da dose de insulina não alterou o efeito neutro da insulina glargina sobre a incidência de câncer.

Neste contexto, tivemos várias vantagens em o desenho do estudo. Utilizamos novos usuários NPH como comparador ativo e não houve diferença significativa entre os grupos no que diz respeito à gravidade da diabetes e outros riscos cancerígenos potenciais. Nós também adotou metodologia sofisticada para realizar um estudo longitudinal retrospectivo, usando dados de EMR. Foram aplicados critérios rigorosos e inovadores para obter novos usuários de insulina glargina e NPH sem câncer prevalente durante 19 meses antes do início da insulina. Este período de latência nos ajudou a excluir os casos de câncer indolentes em que o câncer pode ser já presentes antes do diagnóstico. Usando este processo, novo glargina ou utilizadores de NPH sem cancros indolentes pode ser seleccionado com precisão, o que sugere que estes métodos pode ser usado como um exemplo para futuros estudos que tentam utilizar dados EMR. Nós também foram responsáveis ​​por visitas e internações clínicas, que poderiam ter conduzido a maior chance de detecção do câncer. Acreditamos que o método utilizado neste estudo pode agir como um potencial modelo para outras pessoas que podem tentar usar os dados de EMR para o estudo farmacoepidemiológico.

Existem também várias limitações deste estudo. Em primeiro lugar, a duração de acompanhamento não foi tempo suficiente para estimar o risco de alguns tipos de câncer, embora o nosso tempo médio de follow-up é comparável aos estudos anteriores [22]. Além disso, o número de sujeitos do estudo não foi tão substancial como a de estudos recentes [14], [15]. Além disso, devido ao número limitado de casos de câncer, não foi possível avaliar o risco de câncer individual. No entanto, a partir de um aspecto clínico, indiscutivelmente pacientes realmente não ligo para o que eles desenvolvem câncer entre aqueles apurada. Em segundo lugar, existe a possibilidade de que alguns pacientes podem ser tratados em outros hospitais. Mas a estratégia de recrutamento de seleção de pacientes leais é susceptível de reduzir essa chance. Em quarto lugar, a conformidade de insulinoterapia não foi examinada.

Em conclusão, nenhum sinal de câncer com insulina glargina foi encontrado nesta coorte clínica cuidadosamente caracterizados com diabetes. Embora nosso estudo é limitado em tamanho, evitamos potencial para grandes distorções (ou preconceito) através da implementação de um novo usuário, design estudo comparativo ativo. Nosso estudo acrescenta, assim, para a evidência de que a insulina glargina não aumenta o risco de quaisquer resultados do cancro, quando comparado com o seu principal alternativa de tratamento, a insulina NPH.

Informações de Suporte

arquivo S1.

uma figura de suporte (Figura A) e tabela (Tabela A). Figura A, processo de seleção dos sujeitos de estudo usando Elegibilidade Cohort Algorithm. Tabela A, Frequência de códigos CID-9 que define “qualquer tipo de câncer”

doi:. 10.1371 /journal.pone.0109433.s001

(RTF)