Abstract
Antecedentes e Objectivos
O rompimento da apoptose tem sido implicado na carcinogénese. Especificamente, vários polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em genes apoptóticos, tais como
FAS-1377 G /A SNP
, têm sido associados com o risco de câncer.
FAS-1377 L /Um SNP
foi mostrado para alterar
FAS
actividade transcricional do promotor do gene. Down-regulação da
FAS
e resistência à morte celular é a chave para muitos tipos de câncer, mas uma associação entre
FAS-1377 G /A SNP
eo risco de câncer é incerto. Portanto, realizamos uma meta-análise da literatura atual para esclarecer essa relação.
Metodologia /Principais Achados
De PubMed e língua chinesa (CNKI e Wanfang) bancos de dados, estamos localizados artigos publicados até a 05 de março de 2013, a obtenção de 44 estudos de caso-controle de 41 artigos diferentes contendo 17,858 casos e 24,311 controles com base em critérios de pesquisa para suscetibilidade ao câncer relacionado com o
FAS
gene -1377 G /a
SNP
. odds ratio (OR) e intervalos de 95% de confiança (IC) revelou pontos fortes da associação. Os dados mostram que o
-1377 G
alelo foi protetor contra o risco de câncer. associações similares foram detectados em “fonte de controle,” etnia e tipo de câncer subgrupos. o risco de câncer mais baixa foi encontrada em ambos os fumantes com genótipo GG + GA e em não-fumantes com o genótipo GG + GA, quando comparados com fumantes e não fumantes com o genótipo AA. Os machos portadores do alelo -1377G (GG + GA) tiveram menor incidência de câncer do que aqueles com o genótipo AA. Os indivíduos que realizaram ambos
FAS
-1377 (
GG
+
GA
) /FASL-844 (
TT
+
TC
) genótipos parecem ter menor risco de câncer do que aqueles que realizaram ambos
FAS-1377 AA /FASL-844 CC
genótipos.
Conclusões /Significado
O
FAS-1377 G /A SNP
pode diminuir o risco de câncer. Estudos com amostras maiores para estudar interações gene-ambiente são necessários para compreender o papel da
FAS
polimorfismos do gene, especialmente -1377 G /A
SNP
, no risco de câncer.
Citação: Zhong Xing-Z, Yuan-Yuan M, Hai Zhen M, Jian-Gang Z, Li-Feng Z (2013)
FAS-1377 G /A
(rs2234767) Polimorfismo e Câncer Susceptibilidade: A meta-Análise de 17,858 Casos e Controles 24,311. PLoS ONE 8 (8): e73700. doi: 10.1371 /journal.pone.0073700
editor: Xiaoping Miao, MOE chave do Laboratório de Ambiente e Saúde, Escola de Saúde Pública, Tongji Medical College, Huazhong Universidade de Ciência e Tecnologia, China
Recebido: 20 de maio de 2013; Aceito: 19 de julho de 2013; Publicação: 27 de agosto de 2013
Direitos de autor: © 2013 Zhong Xing-et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar
Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
Em ambos os países economicamente desenvolvidos e recém-desenvolvimento, o cancro continua a ser uma importante causa de morte [1]. Predisposição para o cancro pode ser conferida por determinados polimorfismos genéticos que surgem a partir de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) [2]. De fato, inúmeros estudos genômicos de cânceres comuns sugerem um número de loci no genoma que, embora tenham uma baixa penetrância, pode aumentar a susceptibilidade do indivíduo ao câncer [3-5].
A apoptose, o mecanismo fisiológico de “morte celular programada” é crucial para o desenvolvimento de tecido normal e homeostasia [6], e a regulação aberrante da apoptose correlaciona-se com uma variedade de doenças humanas, incluindo alguns cancros [7,8]. FAS (TNFRSF6 /CD95 /APO-1), um membro do factor de necrose tumoral (TNF) receptor da super-família, é um receptor de trans-membrana envolvidas na transmissão do sinal de apoptose em muitos tipos de células. A cascata de sinal de morte apoptótica é iniciada mediante a reticulação da FAS com o seu ligando natural (FASL) [9]. Redução da expressão ou mutação do gene FAS e /ou aumento da expressão de FASL têm sido relatados para ocorrer em muitos tumores malignos, supostamente, prejudicando a sensibilidade das células tumorais aos sinais apoptóticos. Em seguida, as células tumorais podem escapar ou enfraquecer a capacidade do sistema imunológico para eliminá-los através da via de FAS-FASL [10-12]. Isto pode explicar correlações entre FAS e FASL e carcinogênese humana e /ou comportamento tumor agressivo [10,11]. Além disso, a diminuição da expressão da FAS pode proteger as células transformadas sejam eliminados por respostas imunes anti-tumor, enquanto que a expressão FASL elevada podem aumentar a capacidade das células tumorais para contra-atacar o sistema imunológico, matando linfócitos FAS-sensíveis, contribuindo para o desenvolvimento do cancro [13 ]. Assim, os cancros são não só associado com a proliferação celular ilimitado, mas também à supressão de apoptose.
O
FAS
gene (GenBank. AY450925) está localizado em 10q24.1 cromossoma, e um polimorfismo identificado na região promotora do FAS é um L-a-a transição na posição -1377 (
FAS-1377 G /a
, rs2234767) [14,15] (Figura 1). Este polimorfismo destrói a proteína estimuladora (Sp) 1 eo transdutor de sinal e ativador de transcrição (STAT) 1 expressão FAS elemento, diminuindo a atividade do promotor e diminuindo-a ligação às proteínas [16,17]. Assim, o alelo G podem proteger as células contra a apoptose transformado, ao passo que o A-alelo talvez um factor de risco para o cancro.
Cinco conjuntos de iniciadores foram sintetizados, variando 240-450 pb. O polimorfismo de G para A-A substituição é localizado na posição -1377 nucleótidos dentro da região de silenciador e situa-se na sequência de consenso do local de ligação do factor de transcrição SP-1. Outra substituição polimorfismo A-para-G está localizado na posição -670 da região do promotor e situado no local de ligação do transdutor de sinal e activador de factor de transcrição (STAT). F: iniciador directo; R: iniciador reverso. As linhas contínuas representam produtos de PCR, rotulados como amplicon 1-5, respectivamente. caixas sombreadas são exons [15].
Muitos estudos epidemiológicos sugerem associação entre SNPs em
FAS
genes, principalmente o
FAS-1377 G /A SNP
, eo risco de câncer. No entanto, as conclusões em todos os estudos são inconsistentes devido, em parte, a diferentes populações de estudo, caso apuração e /ou amostras de pequenas dimensões. Assim, os estudos anteriores pode ter identificado falsos-positivos, bem como sofria de uma potência limitada para detectar associações modestas. resultados positivos foram detectados em duas meta-análises publicadas anteriormente [18,19], mas estes estudos não eram suficientemente grande para uma análise abrangente.
Considerando o importante papel da
FAS-1377 G /A SNP
na carcinogênese, estudamos todos os estudos de caso-controle actualmente elegíveis, que incluiu características tais como etnia, tipo de câncer, comportamentos fumadores, sexo e fontes de controle. Através de uma meta-análise dessas publicações recentes, foram identificados vários pontos de dados novos, e para nosso conhecimento, a nossa é a meta-análise mais abrangente na literatura para estudar a associação entre o
FAS-1377 G /A SNP
e risco de câncer.
Materiais e Métodos
Identificação e elegibilidade dos estudos relevantes
foram realizadas buscas no PubMed e em língua chinesa (CNKI e Wanfang) bancos de dados usando a chave palavras “FAS”, “câncer”, ou “polimorfismo”. Não foram impostas restrições sobre a linguagem ou ano de publicação ea última pesquisa foi atualizado em 5 de março de 2013. Um total de 173 artigos foram recuperados usando os termos acima referidos e 41 artigos continha os critérios de inclusão. Referências do recuperadas e artigos de revisão, também foram testadas por mão
Os critérios de inclusão e critérios de exclusão
Os estudos que foram incluídos na nossa análise tive que satisfazer todos os seguintes critérios:. (1) a estudo avaliou a correlação entre o risco de câncer e
FAS-1377 G /a SNP
; (2) o estudo foi caso-controle e (3) o estudo continha números de genótipos suficientes para casos e controles. Foram utilizados os seguintes critérios de exclusão: (1) a falta de uma população de controle; (2) falta de dados de freqüência do genótipo disponível; e (3) o estudo era uma duplicata.
Os dados de extração
Dois dos autores extraídos todos os dados de forma independente de acordo com os critérios de selecção. Os seguintes itens foram recolhidos: sobrenome do primeiro autor, ano de publicação, país de origem, etnia, tipo de câncer, o total e número de cada freqüência do genótipo em grupos caso /controle, “fonte de controle”, Hardy-Weinberg ( HWE) de controles e de genotipagem métodos. análise de subgrupo, estratificado por tipo de câncer, foi realizado. Se um tipo de câncer apareceu em apenas um estudo, foi colocado em subgrupo dos outros tipos de câncer “. Etnia foi categorizado como caucasiana e asiática. A “fonte de controle” análise de subgrupo foi realizada em dois grupos e foi classificado como de base populacional (PB) ou de base hospitalar (HB). Fumar status (fumante ou não-fumante) e sexo sujeito (homem ou mulher) também foram incluídos em nossa meta-análise.
A análise estatística
odds ratio bruto (RUP) com 95% de confiança intervalos (IC) foram usados para medir a força da associação entre o
FAS-1377 G /a SNP
eo risco de câncer com base em freqüências genotípicas em casos e controles. O modelo de efeitos fixos eo modelo de efeitos aleatórios foram utilizados para calcular o pool ou valor. A significância estatística do resumo ou foi determinada com o
Z
-teste. A suposição de heterogeneidade foi avaliada entre os estudos utilizando um teste
Q
-square-base Chi. A
valor de mais de 0,10 para o
Q
-test indicou uma falta de heterogeneidade entre os estudos P
. Se heterogeneidade significativa foi detectada, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios (método DerSimonian-Laird). Caso contrário, foi escolhido o modelo de efeitos fixos (método de Mantel-Haenszel) [20,21].
Foi investigada a relação entre variantes genéticas do
local e risco de câncer FAS-1377 por contraste alélica (alelo G vs. a-alelo), comparação de homozigotos (GG vs AA), a comparação de heterozigotos (GA vs AA) e o modelo genético dominante (GG + AA vs AG). A análise de sensibilidade foi realizada avaliando a estabilidade dos resultados depois omitindo cada estudo, um de cada vez. A partida do
FAS-1377 G /A SNP
de frequências esperadas menores de HWE foi avaliada em controles usando o teste de Pearson Chi-quadrado (
P Art 0,05 foi considerado significativo). Além disso, as interações multiplicativo gene de genes entre
FAS-1377G A
e
FASL-844T C
polimorfismos foi testado. viés de publicação foi identificado utilizando o método de regressão linear de Egger e um enredo funil. A
P
-valor 0,05 na regressão linear de Egger indicaram a presença de viés de publicação potencial [22]. Todos os testes estatísticos para esta meta-análises foram realizadas com o software STATA (versão 10.0; StataCorp LP, College Station, TX):
métodos de genotipagem
Os métodos de genotipagem para o
FAS
gene -1377 G /a
SNP
foi realizado na literatura recuperados utilizando a reacção de restrição do comprimento do fragmento de polimorfismo em cadeia da polimerase (PCR-RFLP), a reacção em cadeia da polimerase-reacção de detecção de ligase (LDR-PCR) e tecnologia Taqman.
resultados
características do estudo
um total de 169 artigos foram coletados a partir da base de dados PubMed e língua chinesa (CNKI e Wanfang), através de uma pesquisa bibliográfica utilizando diferentes combinações de palavras-chave. Como mostrado na Figura 2, 41 artigos (44 estudos de caso-controle com 17,858 casos e 24,311 controles) foram finalmente identificados [23-63]. características do estudo de estudos publicados sobre a relação entre
FAS-1377 G /A SNP
eo risco de câncer estão resumidos na Tabela S1. A freqüência do alelo G foi encontrado para ser significativamente menor em indivíduos de etnia asiática controle do que naqueles de etnia caucasiana (
P Art 0,001). Uma tendência semelhante foi encontrada para o alelo G populações asiáticas e caucasianos com câncer (Figuras 3 e 4). A distribuição dos genótipos entre os controles foi consistente com HWE em todos os estudos, exceto seis [37,45,51,53,57,62]. Sete artigos diferentes incluídos o detalhe genótipo e tabagismo status, e três artigos incluídos informações sobre sexo. Na maioria dos estudos, os casos foram histologicamente diagnosticada, e os controles eram livre do câncer. Seis publicações [25,28,45,46,52,55] continha informações sobre interações gene-gene entre
FAS-1377G /A
e
FASL-844T /C
polimorfismos.
Um total de 173 estudos publicados que avaliaram a associação de
FAS-1377 G /a
polimorfismos e câncer foram identificados através de pesquisa as bases de dados PubMed e Wanfang. Através da avaliação abstrato, 59 artigos foram identificados como elegíveis para a avaliação de texto completo. Destes, foram excluídos um adicional de 19 artigos (2 duplicações, 6 avaliações, 2 ensaios clínicos, 4 letras /comentários e 5 meta-análises). Finalmente, 41 artigos envolvendo 44 desenho caso-controle, e os dados de estes foram extraídos para uma avaliação mais aprofundada na meta-análise.
O
-1377
G-alelo frequência é 0,612 em populações asiáticas e 0,855 em caucasianos. A frequência G-alelo em casos asiáticos foi menor do que nos casos Europeias (
P
0,001). linha vertical: frequência G-alelo; linha horizontal:. tipo de etnia
O
-1377
G-alelo frequência é 0,623 em populações asiáticas e 0.862 em caucasianos. A frequência G-alelo em casos asiáticos foi menor do que em casos europeus (
P Art 0,001). linha vertical: frequência G-alelo; linha horizontal:. tipo de etnia
síntese quantitativa
Os resultados da meta-análise global sugeriu uma associação diminuiu entre o
FAS-1377G /A SNP Comprar e suscetibilidade ao câncer (comparação Homozygote: OR = 0,86, 95% CI = 0,78-0,96,
P
heterogeneidade = 0,004,
P
= 0,006, modelo dominante: OR = 0,85, 95 % CI = 0,78-0,94,
P
heterogeneidade = 0,010,
P
= 0,001 e contraste alélicas: OR = 0,95, 95% CI = 0,91-1,00,
P
heterogeneidade = 0,000,
P
= 0,038). A associação geral não se alterou após a exclusão dos cinco estudos que não concordavam com HWE (Tabela 1).
Variáveis
N
a Cases
/Controles
contraste Allelic
comparação Homozygote
comparação Heterozigoto
Dominante genética model
OR(95%CI)
P
b
P
cOR(95%CI)
P
b
P
cOR(95%CI)
P
b
P
cOR(95%CI)
P
b
P
cTotal4417858/243110.95(0.91-1.00)0.0000.0380.86(0.78-0.96)0.0040.0061.00(0.94-1.06)0.0150.9800.85(0.78-0.94)0.0100.001HWE3815671/216580.95(0.90-1.00)0.0000.0400.85(0.77-0.96)0.0050.0090.99(0.93-1.06)0.0060.8760.85(0.77-0.94)0.0190.001EthnicityAsian2911059/142010.95(0.90-1.01)0.0010.0860.87(0.77-0.98)0.0010.0201.03(0.96-1.09)0.1570.4190.86(0.77-0.95)0.0020.004Caucasian156799/101300.94(0.85-1.05)0.0160.2781.00(0.99-1.00)0.4330.1630.99(0.97-1.01)0.5850.3261.00(0.99-1.00)0.4950.194Source do controlHB195518/75460.94(0.87-1.02)0.0160.1350.81(0.67-0.96)0.0190.0171.02(0.99-1.02)0.2030.1530.97(0.96-0.99)0.1030.000PB2511623/159450.96(0.90-1.02)0.0010.1570.90(0.79-1.03)0.0310.1130.91(0.80-1.03)0.0550.1220.90(0.79-1.02)0.0220.114Cancer typeGastric cancer71747/23280.98(0.95-1.01)0.3000.1280.95(0.91-0.99)0.4040.0301.01(0.95-1.08)0.8760.7200.97(0.95-0.99)0.4000.015Prostate cancer2794/9271.05(1.00-1.11)0.1380.0631.06(0.97-1.06)0.2970.1791.00(0.94-1.07)0.7710.9621.01(0.97-1.05)0.7530.486Leukemia31424/23080.94(0.65-1.36)0.0000.7451.01(0.62-1.64)0.0290.9751.02(0.97-1.07)0.6710.5251.01(0.99-1.03)0.1330.840Cervical cancer41100/17061.01(0.97-1.05)0.3340.4891.01(0.96-1.07)0.3620.6290.98(0.93-1.03)0.2240.4771.00(0.97-1.02)0.3060.815Esophageal carcinoma2776/9720.97(0.93-1.02)0.0820.3190.84(0.41-1.77)0.0380.6580.73(0.33-1.61)0.0260.4330.79(0.37-1.70)0.0230.544Lung cancer43806/34430.99(0.97-1.01)0.1770.2240.85(0.59-1.22)0.0500.3770.79(0.56-1.12)0.0640.1840.82(0.58-1.16)0.0440.255Ovarian carcinoma2389/3851.00(0.94-1.07)0.2980.963—Melanoma31039/17891.01(0.99-1.04)0.1700.1821.01(1.00-1.02)0.7430.2081.02(0.97-1.07)0.4370.4271.01(1.00-1.02)0.6930.239Skin carcinoma2570/16700.97(0.95-1.00)0.3220.0360.99(0.97-1.01)0.3020.2020.98(0.93-1.03)0.4470.4370.99(0.98-1.01)0.3290.238Breast cancer42406/25930.97(0.95-0.99)0.3150.0390.96(0.94-0.99)0.3390.0050.96(0.92-1.01)0.1180.1100.98(0.96-1.00)0.1730.025Other cancers113807/62100.97(0.95-0.99)0.0110.0020.96(0.94-0.98)0.0000.0000.95(0.92-0.98)0.1190.0020.97(0.96-0.99)0.2040.000Smoking statusSmoker71968/1993—0.92(0.90-0.95)0.1040.000Non-smoker61175/1974—0.95(0.92-0.98)0.0730.004Sexual statusMan3908 /1074 — 0,93 (0,89-0,96) 0.2300.000Women2168 /221 — 0,95 (0,88-1,03) 0.3600.205Table 1. Número total e análise estratificada de Fas -1377G /A SNP no risco de câncer.
um número de comparações,
b
P valor de Q-teste Compra de teste de heterogeneidade,
c
P
-valor de
Z
-test para significativa teste CSV Baixar CSV
na análise estratificada por tipo de câncer, uma associação significativa foi identificada entre o
FAS-1377G /a SNP
e câncer gástrico, câncer de pele, câncer de mama e outros cânceres (gástrica cancer: OR = 0,95, 95% CI = 0,91-0,99,
P
heterogeneidade = 0,404,
P
= 0,030 para GG vs. AA e OR = 0,97, 95% CI = 0,95-0,99,
P
heterogeneidade = 0,400,
P
= 0,015 para GG + GA vs. AA; cancro da pele: OR = 0,97, 95% CI = 0,95-1,00 ,
P
heterogeneidade = 0,322,
P
= 0,036 para o alelo G vs. a-alelo; câncer de mama: OR = 0,97, 95% CI = 0,95-0,99,
P
heterogeneidade = 0,315,
P
= 0,039 para o alelo G vs. a-alelo, OR = 0,96, 95% CI = ,94-,99,
P
heterogeneidade = 0,339,
P
= 0,005 para GG vs. AA, OR = 0,98, 95% CI = 0,96-1,00,
P
heterogeneidade = 0,173 ,
P
= 0,025 para GG + GA vs. AA; Outros tipos de câncer: em todos os quatro modelos genéticos). Da mesma forma, uma significativa diminuição da associação foi encontrada no subgrupo HB (Tabela 1).
Quando os estudos foram estratificados de acordo com a etnia, houve uma diminuição significativa associação entre a
FAS-1377G /A
SNP e suscetibilidade ao câncer nos asiáticos (OR = 0,87, 95% CI = 0,77-0,98,
P
heterogeneidade = 0,001,
P
= 0,020 para GG vs. AA e OR = 0,86, 95% CI = ,77-,95,
P
heterogeneidade = 0,002,
P
= 0,004 para GG + GA vs. AA) (Tabela 1).
Curiosamente, em comparação com genótipos AA, os indivíduos com genótipos GG + GA tiveram menor risco de câncer se eles também eram fumantes (GG + GA vs. AA: OR = 0,92, 95% CI = 0,90-0,95,
P
heterogeneidade = 0,104,
P
= 0,000) em comparação aos não-fumantes (GG + GA vs. AA: OR = 0,95, 95% CI = 0,92-0,98,
P
heterogeneidade = 0,073,
P
= 0,004). Homens que carregavam o alelo -1377G (GG + GA) também parecia ter uma menor incidência de câncer (GG + GA vs. AA: OR = 0,92, 95% CI = 0,90-0,95,
P
heterogeneidade = 0,230,
P
= 0,000) do que as mulheres que realizaram o mesmo alelo (GG + GA vs. AA: OR = 0,95, 95% CI = 0,88-1,03,
P
heterogeneidade = 0,360,
P
= 0,205) (Tabela 1).
Para avaliar a interação genótipo-genótipo, foi analisada a associação entre o risco de câncer e os genótipos combinados de
FAS-1377G /A
e
FASL-844T /C
. Os indivíduos que realizaram ambos
FAS
-1377
(GG
+
GA): /FASL-844
(TT
+
TC)
genótipos apresentaram um risco de câncer diminuiu em comparação com aqueles que realizaram ambos
FAS-1377 AA /FASL-844 CC
genótipos (OR = 0,47, 95% CI = ,25-,90,
P
heterogeneidade = 0,000,
P
= 0,023) (Tabela 2, Figura 5). A influência reduzida para o risco de câncer foi menor que
FAS
-1377 G /Um polimorfismo sozinho Controle.
Caso Genótipos
OR (95% CI)
P para heterogeneidade
P
teste de Egger
FAS -1377 (GG + GA) /FASL-844 (TT + TC)
1.116.356
FAS -1377 AA /FASL-844 CC
17.612.460,47 (0,25-0,90) 0.0000.023T = 0,15,
P
= 0.886Table 2. teste de Associação para o risco de câncer com Fas /FasL interação gene-gene.
CSV baixar CSV
Para cada estudo, o odds ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% os valores (IC) são indiciados. O tamanho de cada caixa é proporcional ao peso de cada estudo. Diamantes indicam os efeitos de resumo com base em todos os estudos. Os quadrados e linhas horizontais correspondem ao OR e IC 95%, eo diamante representa o resumo OR e IC 95%.
Análise de sensibilidade e diagnóstico viés
Usando uma análise de sensibilidade , investigamos se a modificação dos critérios de inclusão para o meta-análise, que os resultados finais. Nenhum outro estudo único influenciou o resumo ou qualitativamente (dados não mostrados). O teste de Egger foi realizada para avaliar o viés de publicação e fornecer evidência estatística de simetria gráfico de funil, e os dados não revelaram evidências de viés de publicação.
Discussão
Os estudos sugerem que a regulação negativa do
gene FAS
podem proteger células tumorais contra eliminação por respostas imunes antitumorais. Além disso,
FASL
gene-regulação pode aumentar a capacidade das células tumorais para contra-atacar o sistema imunológico através de indução de apoptose de linfócitos FAS-sensíveis [64,65]. Alteração do
FAS
e
FASL
expressão genética diminui as capacidades de apoptose celular, permitindo que muitas células tumorais de evadir ou suprimir o sistema imunológico. A maioria dos estudos anteriores indicam que a diminuição do
FAS
expressão e /ou um aumento
FASL
expressão era uma característica comum de transformação maligna e um evento precoce associada com o desenvolvimento da maioria dos cancros humanos, incluindo o cancro gástrico, cancro da próstata, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de células renais e carcinoma de células escamosas oral [25-27,55,66]. Dados os papéis críticos da FAS e FASL no processo de apoptose, é biologicamente plausível que uma alteração em qualquer um desses fatores através de um polimorfismo genético podem afetar o risco de câncer.
Para o melhor de nosso conhecimento, o relatório atual é uma análise oportuna, atualizada que combina os resultados de todas as publicações anteriores que avaliaram o
FAS-1377G /a SNP
e câncer risco. Foi realizada uma meta-análise envolvendo 17,858 casos de câncer e 24,311 controles saudáveis. Na análise geral, uma associação diminuiu foi encontrada entre a
FAS-1377G
alelo e suscetibilidade ao câncer nos três modelos genéticos. Cinco estudos inconsistentes com HWE foram excluídos para aumentar o poder da análise atual. Achados semelhantes também foram indicados para o risco de câncer em geral. Além disso, a ruptura do
FAS-1377G /Um SNP
diminui a actividade do promotor e diminui
FAS
a expressão do gene. Estes achados sugerem que o alelo -1377G no
gene FAS
protege contra o desenvolvimento de câncer e que o alelo -1377A confere um risco aumentado para o desenvolvimento de câncer.
Uma propriedade vital do polimorfismos do gene é a sua variação substancial na incidência entre diferentes populações raciais ou étnicos. Na análise etnia subgrupo, descobrimos que uma associação significativa entre o
FAS-1377G
alelo e uma diminuição do risco de câncer nos asiáticos, sugerindo diversidade étnica genética baseada. Duas possíveis razões podem explicar esta diferença. Por um lado, existem diferenças de origens genéticas e ambientais entre as diferentes etnias. Por outro lado, as populações diferentes geralmente possuem diferentes padrões de desequilíbrio de ligação. Um polimorfismo pode estar em estreita ligação com os diferentes, mas próximas variantes causais em diferentes populações [67].
Na análise de subgrupo tipo de câncer, associações significativas foram detectadas entre o
FAS-1377 G /A SNP
e carcinoma de pele, câncer de mama e de outros cancros “, ao invés de cânceres gástrico, pulmão e próstata. Uma possível explicação para esse fenômeno é que o câncer é uma doença multifatorial que resulta de interacções complexas entre muitos fatores genéticos e ambientais. Assim, um único gene ou um único fator ambiental não é susceptível de ter um grande efeito na suscetibilidade ao câncer [68].
É bem sabido que o tabagismo é um fator de risco para várias doenças, incluindo câncer e que crônica tabagismo aumenta a expressão FAS e FASL em linfócitos do sangue periférico, que pode resultar em linfócitos auto-destruição ou a destruição mediada por linfócitos de outros linfócitos e posterior comprometimento imune em fumantes [69,70]. O
FAS-1377 SNP
L-a-A substituição destruiu o elemento de ligação do factor de transcrição de STAT1, a actividade de transcrição reduzida, e a diminuição da expressão da FAS. Possivelmente, indivíduos que carregam o
FAS-1377 A
alelo e fumaça podem ter um maior risco de câncer, e este conceito foi apoiada pelos dados em nossa meta-análise.
Na estratificada a análise por ‘fonte de controle “do grupo, força moderada foi observada em HB, mas não controles PB. Esta discrepância pode ser resultado de um diferencial de influência critérios de selecção de diferentes tipos de cancro, bem como o peso de cada estudo, que foi ditado pelo tamanho da amostra na nossa meta-análise. controles HB não eram indivíduos estritamente saudáveis, e os resultados de confusão pode ter surgido a partir da inclusão de controles que não estavam livres da doença, levando à má viés representação e publicação estatística.
Foi observado um aditivo de interação gene-gene entre
FAS-1377G /a
e
FASL-844T /C
polimorfismos e diminuição do risco de câncer [71], sugerindo que ambos os polimorfismos podem ser ativos na mesma via causal. A interação estatística entre
FAS-1377G /A
e
FASL-844T /C
polimorfismos é biologicamente plausível, porque estas duas moléculas compreendem um sistema receptor-ligando e morte celular por apoptose requer tanto FAS normais e FASL [72]. Portanto, se uma célula transporta polimorfismos funcionais em ambos os genes que afectam a expressão, um efeito maior do que o aditivo é de se esperar. No desenvolvimento do câncer, as células portadores do genótipo FASL-844CC que expressam aumento FASL pode criar um site de imuno-privilegiado por matar células imunitárias citotóxicas, escapando assim anfitrião imuno-vigilância transformado. Em contraste, a expressão reduzida FAS devido ao genótipo FAS-1377AA pode ajudar as células transformadas a iludir a morte celular mediada FAS. Assim, os indivíduos que transportam tanto FAS-1377AA e FASL-844CC poderia estar em maior risco de desenvolver câncer do que aqueles que transportam quer FAS-1377AA ou FASL-844CC sozinho [45,73,74]. Em outras palavras, os indivíduos com ambos FAS -1377 (GG + GA) e FASL -844 (TT + TC) genótipos poderia estar em risco menor de desenvolver câncer do que aqueles que transportam quer FAS-1377 (GG + GA) sozinho, o que foi consistente com nossos resultados.
Meta-análise é um método eficaz para investigar várias questões clínicas por resumir e rever publicados estudos, quantitativos. Limitações no presente meta-análise de incluir o número de sub-óptima de estudos publicados para uma análise abrangente, especialmente em termos de ligação entre tabagismo, sexo e outros tipos de câncer. Em segundo lugar, as interações gene-gene e gene-ambiente, bem como as interações entre diferentes locos polimórficos do mesmo gene pode modular o risco de câncer. Assim, esses fatores devem ser incluídos em futuras pesquisas e análise. Além disso, nossa meta-análise foi baseada em estimativas não ajustadas. Uma análise mais precisa deve ser realizada se estão disponíveis para ajustar outras variáveis, incluindo idade, sexo, história familiar, fatores ambientais, o estágio do câncer e estilo de vida de dados individuais. Finalmente, os controles podem não ter sido indivíduos verdadeiramente saudáveis. Apesar destas limitações, houve duas vantagens para a nossa meta-análise. Em primeiro lugar, um número substancial de casos e controlos foram reunidas a partir de diversos estudos, que aumentaram significativamente o poder estatístico das análises. Em segundo lugar, a qualidade dos estudos de caso-controle incluídos na meta-análise atual foi satisfatória com base em nossos critérios de seleção.
Em resumo, no presente meta-análise, uma significativa diminuição foi encontrada associação entre
FAS-1377 G /A SNP
eo risco de câncer. Especificamente, o-
alelo 1377G
foi considerado um fator de proteção contra o câncer. Portanto, mais estudos grandes, em particular examinando as interações gene-gene e gene-ambiente, são garantidos. Estes estudos futuros podem levar a uma melhor e mais abrangente entendimento da associação entre o
FAS-1377 G /A
polimorfismo e desenvolvimento de risco de câncer.
Informações de Apoio
Tabela S1. características
estudar a partir de estudos publicados sobre a relação entre Fas -1377 G /A SNP eo risco de câncer.
doi: 10.1371 /journal.pone.0073700.s001
(DOC)