Abstract

Crescentes evidências indicam biomarcadores inflamatórios relacionadas ao câncer mostram a grande promessa para prever o resultado de pacientes com câncer. A proporção de monócitos em linfócitos (RML) foi demonstrado ser factor de prognóstico independente principalmente no tumor hematológico. O objetivo do presente estudo foi investigar o valor prognóstico do LMR no cancro do pulmão operável. Nós retrospectivamente inscrito uma grande coorte de pacientes com câncer de pulmão primário que se submeteram à ressecção completa em nossa instituição entre 2006 e 2011. Os biomarcadores inflamatórios, incluindo contagem de linfócitos e contagem de monócitos foram coletados de rotina realizado exames de sangue pré-operatórios eo LMR foi calculada. Análises de sobrevida foram calculadas para a sobrevida global (OS) e sobrevida livre de doença (DFS). Um total de 1453 pacientes foram incluídos no estudo. O LMR foi significativamente associada com OS e DFS em análises multivariadas de toda a coorte (HR = CI 1.522, 95%: 1,275-1,816 para o OS, e HR = 1,338, IC 95%: 1,152-1,556 para DFS). As análises de subgrupo univariada revelou que o valor prognóstico do estudo os pacientes com cancro do pulmão de células não pequenas, (NSCLC) (RH: 1,824, IC de 95%: 1,520-2,190), em contraste com os pacientes com cancro do pulmão de pequenas células (RH: 1,718 , IC 95%: 0,946-3,122). A análise multivariada demonstrou que LMR ainda era um fator independente de prognóstico no CPNPC. LMR podem ser considerados como um marcador de prognóstico independente útil em doentes com NSCLC após ressecção completa. Isto irá fornecer um biomarcador confiável e conveniente para estratificar alto risco de morte em pacientes com NSCLC operável

Citation:. Hu P, Shen H, Wang G, Zhang P, Liu Q, Du J (2014) significância prognóstica da sistêmica Inflamação-Baseado Rácio em linfócitos de monócitos em pacientes com câncer de pulmão: Baseado em um grande estudo de coorte. PLoS ONE 9 (10): e108062. doi: 10.1371 /journal.pone.0108062

editor: Wafik S. El-Deiry, Penn State Hershey Cancer Institute, Estados Unidos da América

Recebido: 23 de julho de 2014; Aceito: 19 de agosto de 2014; Publicação: 02 de outubro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Hu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados relevantes estão dentro do papel

Financiamento:. O trabalho foi financiado pela National Science Foundation Natural da China (81301728), Provincial Natural Science Foundation de Shandong (ZR2013HZ001) e Provincial da Ciência e Tecnologia Desenvolvimento Plano de Shandong (2012G0021836). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o cancro do pulmão continua a ser a principal causa de morte por câncer em todo o mundo [1]. Apesar da melhoria da estratégia de tratamento, o resultado de câncer de pulmão ainda é pobre. Descobertas recentes têm revelado que os resultados de pacientes com câncer não são apenas determinadas pelas características do tumor, mas também os fatores relacionados com o paciente. As interações entre tumor e resposta do hospedeiro não foram completamente elucidados. De grande interesse é o papel emergente da inflamação, uma marca registrada do câncer [2], que afeta muitos aspectos de malignidade.

Novo paradigma no tratamento do câncer se concentra em identificar indicadores prognósticos de doenças malignas que permite a estratificação de risco adequada de pacientes com câncer e alocação posterior tratamento [3], [4]. é agora amplamente reconhecido que a inflamação associada a cancro desempenha um papel fundamental na progressão do tumor e a sobrevivência em uma ampla gama de cancros [2]. biomarcadores inflamatórios refletem a resposta do hospedeiro para tumores malignos e mantenha grandes expectativas para melhorar a capacidade preditiva de fatores prognósticos existentes [5].

Nos últimos anos, muitos estudos voltados para o valor prognóstico de componentes hematológicos basais refletindo inflamatória sistêmica resposta, especialmente a proporção de neutrófilos de linfócitos bem investigados (NLR) [6] – [8]. Enquanto isso, monócitos associado a tumores, como um outro regulador principal da inflamação cancro, também desempenha um papel fundamental na resposta inflamatória sistémica ao tumor. Uma relação de monócitos em linfócitos periféricos superior (LMR) tem sido sugerido para ser relacionado com prognóstico favorável em algumas malignidades hematológicas [9] – [11], enquanto os estudos relevantes em doenças malignas não hematológicas única realizada recentemente. Alguns estudos demonstraram um papel prognóstico para o LMR periférico ao diagnóstico nos cancros limitadas, como sarcomas de tecidos moles [5], e carcinoma da nasofaringe [12].

No entanto, o valor prognóstico do LMR no cancro do pulmão tem não foi previamente relatada. O objetivo do presente estudo foi investigar o valor prognóstico do LMR de base para pacientes com câncer de pulmão operável em um estudo de coorte de larga escala.

Materiais e Métodos

Os pacientes

foi realizado um estudo retrospectivo em pacientes com câncer de pulmão consecutivos, submetidos a ressecção completa em Shandong Provincial Hospital Filiado à Universidade de Shandong entre janeiro de 2006 e dezembro de 2011. Os principais critérios de inclusão foram diagnóstico histológico de câncer de pulmão primário, a ressecção cirúrgica completa e sem tratamento pré-operatório. Os pacientes foram excluídos se eles morreram de complicações pós-operatórias ou com margens positivas. Esta pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética de Shandong Hospital Provincial filiado à Universidade de Shandong e consentimento informado por escrito foi obtido por participantes de seus registros clínicos para ser usado neste estudo.

estágios tumorais foram baseados na 7ª edição a classificação TNM [13]. O último acompanhamento foi realizado em parâmetros clínico de Dezembro de 2013. paciente e dados laboratoriais foram coletados a partir dos prontuários. os parâmetros clínico incluíram idade, sexo, histopatologia, o status de fumo, grau de diferenciação do tumor, estágio TNM. As variáveis ​​hematológicas incluindo contagem de linfócitos e monócitos foram obtidos a partir de exames de sangue realizada rotineiramente 1-3 dias antes da operação, eo LMR foi calculada dividindo-se a contagem de linfócitos pela contagem de monócitos.

O objectivo primário do presente estudo foi a sobrevida global (oS), definido como o tempo entre a operação ea morte, perda de seguimento ou o último follow-up. O ponto final secundário foi sobrevida livre de doença (DFS), e falha foi definida como recidiva confirmada.

A análise estatística

As análises estatísticas foram calculadas pela SPSS (versão 20.0) programa de software (SPSS Inc ., Chicago, IL, EUA). Receptor característica (ROC) a operar foi usado para definir o valor de corte ideal de LMR como fatores prognósticos. As análises de sobrevivência foram realizadas pelas curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier. O valor prognóstico de biomarcadores inflamatórios, foram analisados ​​por modelos de risco proporcional de Cox. Multivariada de Cox análises foram realizadas em uma abordagem de regressão logística passo para a frente. As correlações foram comparados por análises de Spearman-rho. As distribuições de marcadores inflamatórios foram analisados ​​por meio de Mann-Whitney U-test. A bicaudal

p

-valor ≤0.05 foi considerado significativo.

Resultados

Características dos pacientes

Um total de 1453 pacientes foram incluídos em nosso estudo . Todos os pacientes foram submetidos a ressecção cirúrgica curativa. As características básicas dos pacientes são detalhados na Tabela 1. Esses pacientes, incluindo 1.035 homens e 418 mulheres com idade média de 59,0 anos (variando de 20-84 anos). Quinhentos e nove pacientes (35,03%) morreram no final do último follow-up.

Survival analisa

Quanto ao linfócito, o valor médio foi de 1,75 × 10

9 /L (gama de 0,30-6,95 x 10

9 /L). Para monócitos, o valor médio foi de 0,46 × 10

9 /L (intervalo 0,01-1,67 × 10

9 /L). Os valores de corte determinados pela curva ROC para linfócitos, monócitos e LMR foram 1,705, 0,485 e 3,68, respectivamente.

Com base no valor de corte, separamos os pacientes em dois grupos (grupo de baixo valor e grupo de alto valor). Análise de sobrevivência em relação aos biomarcadores inflamatórios e evolução dos pacientes foram realizados. Na análise univariada sobre OS, linfócitos, monócitos foram ambos provaram ser fatores significativos, com taxa de risco (HR) = 1,26 (95% intervalo de confiança [CI]: 1,053-1,508, baixa: alta) para linfócitos e HR = 0,684 ( 95% ,575-,815 CI, baixa: alta) para monócitos. Para identificar o biomarcador inflamatória óptima para a evolução dos pacientes, nós avaliamos o valor prognóstico do LMR. O HR de LMR foi 1,829 (IC 95% 1,536-2,178, baixa: alta), o que implica mais importante valor prognóstico. Na análise sobre o DFS, o HR para LMR era 1.541 (95% 1,329-1,787 CI). Outros fatores prognósticos identificados para OS e DFS, como sexo, idade, estado de fumaça, e estágio TNM.

Para determinar os fatores prognósticos independentes para OS e DFS, multivariada usando modelo proporcional de Cox incluindo acima variates foram realizadas. Identificamos que a idade, estágio TNM e LMR foram fatores prognósticos significativos para OS e DFS (Tabela 2). As horas de LMR foram (IC 95% 1,265-1,803) 1.510 para OS e 1.541 (95% CI 1,329-1,787) para DFS, respectivamente.

Outras análises foram realizadas em subgrupos de pulmão de pequenas células câncer de pulmão e câncer de não-pequenas células (NSCLC). Na análise univariada, o valor prognóstico foi limitado a pacientes com NSCLC (HR: CI 1.824, 95%: 1,520-2,190), em contraste com pacientes com câncer de pulmão de pequenas células (HR: CI 1.718, 95%: 0,946-3,122). Na análise multivariada, encontrou LMR ainda era um fator independente de prognóstico no CPNPC (HR = 1,511, IC 95%: 1,256-1,819 para o OS, e CI HR = 1.335, 95%: 1,141-1,561 para DFS)

Kaplan. curvas -Meier revelou que um baixo LMR foi significativamente associada com a diminuição da OS e DFS para pacientes gerais do cancro do pulmão (Figura 1A, B) e pacientes com NSCLC (Figura 2A, B), com todo

p Art 0,001 por rank test log-

a:. Kaplan-Meier de sobrevida global (OS) para pacientes globais de câncer de pulmão; . B: Kaplan-Meier de sobrevida livre de doença (DFS) para pacientes globais de câncer de pulmão

A: Kaplan-Meier da OS para NSCLC; B:. Kaplan-Meier curva do DFS para NSCLC

correlações entre LMR e fatores clínico-patológicos

As correlações entre o LMR e fatores clínico-patológicos são apresentados na Tabela 3. Em Spearman-ró análises, não houve correlação significativa para a idade (

p

= 0,064). Embora houvesse correlação estatisticamente significativa entre LMR e fatores incluindo o estado fumaça, fase TNM, estádio, estádio N, e diferenciação, o coeficiente de correlação foram baixos (coeficiente de correlação = 0,218, -0,161, -.0221, -0,081 e -0,160, respectivamente. Tabela 3).

Discussão

no presente estudo, foi realizado um estudo de coorte retrospectivo em grande escala, e demonstrou que a alta LMR foi um fator prognóstico favorável para oS e DFS no câncer de pulmão. Na sub-análise, a relação foi limitado a NSCLC, em vez de o cancro do pulmão de pequenas células. Mas o resultado de cancro do pulmão de pequenas células devem ser interpretados com cautela, pois apenas os pacientes limitados foram incluídos no presente estudo. Estudos anteriores identificaram rácios de células potencialmente prognósticos incluindo NLR [8], [14], [15], plaquetas /proporção de linfócitos (PLR) [14], e LMR [5], [10], [11], [16]. Além disso, o valor prognóstico de LMR foi investigada principalmente no cancro hematológico, enquanto que os dados em tumores sólidos são escassos. Apesar dos estudos publicados, os dados de LMR em pacientes com câncer de pulmão não foram relatados. Este é o primeiro estudo a investigar o valor prognóstico do LMR no cancro do pulmão com o melhor de nosso conhecimento. Os resultados estão em linha com estudos anteriores publicados a partir hematológicas e alguns cancros sólidos [9], [10], [12], [16] – [18], e vai representar outro biomarcador confiável e conveniente refletindo a resposta inflamatória sistêmica em o microambiente do tumor.

Há evidências substanciais no tumor que a resposta imune sistémica de acolhimento é um fator prognóstico independente vital. Inflamação no microambiente promove tumorigênese, progressão e metástase [19]. O conhecimento da influência bilateral da inflamação e câncer foi descrito ao longo de um século atrás, por Rudolf Virchow [20]. Os tumores sólidos são geralmente infiltrada com subconjuntos de leucócitos, entre os quais os monócitos e linfócitos desempenham um papel importante na resposta inflamatória. Ou cada um destes dois subconjuntos de leucócitos ou combinação de LMR periférica, tem sido demonstrado de forma independente associado com o prognóstico de vários cancros. A contagem de linfócitos e contagem inferior alta monócitos eram ambos relacionados significativamente para a mortalidade do cancro do ovário em [21]. Elevado número de monócitos circulantes foi associado com pior sobrevida livre de progressão e OS no cancro do pulmão de pequenas células não-tratadas com bevacizumab (NSCLC) pacientes [22]. Aumento na monócitos perioperatório menos duas vezes foi um fator de risco independente para OS após a ressecção hepática em pacientes com metástase hepática colorectal [23]. A maior contagem de monócitos basal foi um preditor independente de mau prognóstico com carcinoma localmente avançado do colo do útero de células escamosas [24]. A alta LMR pré-operatório foi significativamente associada com longo tempo de recorrência e OS em pacientes com estágio III cancro do cólon [25].

Embora os mecanismos para a relação entre o aumento da LMR e os resultados dismal não tenham sido elucidadas, um alto monócitos ou uma baixa contagem de linfócitos foi avaliado como um biomarcador adverso do prognóstico em vários cancros. Amplos estudos indicam agora que os monócitos geralmente se infiltrar em malignidades mais sólidas. macrófagos associados a tumores (TAMs), decorrentes dos precursores monocíticas circulantes no sangue [26], são recrutados no tumor através de quimiotaxia e constituem uma componente significativa do infiltrado inflamatório de vários malignidade [26], [27]. Os promotores de tumor MAT orquestrar microambiente do tumor através de vários mecanismos incluindo a regulação senescência, interagir com e contribuindo para a remodelação da matriz extracelular, promovendo a proliferação, progressão, angiogénese e linf angiogénese [28], [29]. Os monócitos circulantes no sangue pode reflectir a formação ou a presença de MAT [5]. Por conseguinte, é bem reconhecido como um biomarcador útil para a elevada carga tumoral no cancro.

Contrariamente à actividade pró-tumoral de TAM, linfócitos desempenham papéis cruciais na regulação da imunidade mediada por célula hospedeira que é importante para destruir residual maligna células e micrometástases relacionados [30]. A contagem de linfócitos baixa circulação é reconhecido como um preditor de resultado adverso em pacientes com diferentes tipos de câncer. pacientes com câncer retal localmente avançados com alta taxa de linfócitos antes da quimioradioterapia neoadjuvante tiveram melhor resposta tumoral e favorável de 5 anos DFS e OS [31]. contagem de linfócitos pré-operatório foi um biomarcador prognóstico favorável independente do DFS em NSCLC [32]. Em outro estudo, a contagem de linfócitos pré-operatório, foi provado ser correlacionados com invasão vascular, e foi um marcador independente de prognóstico no CPNPC linfonodos negativos [33]

.

Embora a circular de monócitos ou contagem de linfócitos por si só poderia funcionar como um prognóstico factor de, a LMR foi demonstrado para superar melhor do que qualquer um deles. Como contagem de linfócitos foi reconhecido como um preditor de resultado favorável, enquanto a contagem de monócitos foi um preditor de mau prognóstico. O LMR combinada derivada de variáveis ​​acima expandido o efeito favorável contra o efeito desfavorável, por conseguinte, o valor prognóstico foi ampliado. Enquanto isso, a interação entre estes dois subconjuntos de leucócitos pode estar contribuindo para o desempenho [12].

Além dos marcadores prognósticos clínico-patológicos bem reconhecidas, estudos recentes têm-se centrado na identificação de novos marcadores, que podem ser altamente reprodutível, de fácil obtido, barato e de confiança. exames hematológicos são um dos testes de rotina realizados em pacientes com câncer, e os LMR representa um biomarcador confiável e conveniente que reflete o grau de resposta inflamatória sistêmica em NSCLC. LMR também pode ser útil em direcionar tais como dirigir terapia adjuvante para pacientes de alto risco de tomada de decisão terapêutica. Enquanto isso, é possível que, enquanto prognóstico, esta medida pode não permitir a exclusão ou inclusão de pacientes para essa terapia adjuvante. Isto teria de ser determinada em futuros ensaios clínicos prospectivos.

Conclusão

Em conclusão, em primeiro lugar, demonstraram que o pré-tratamento circulante LMR pode ser considerado como um marcador de prognóstico independente útil em pacientes com NSCLC após completa ressecção. Isto irá fornecer um biomarcador confiável e conveniente para estratificar alto risco de morte em pacientes com NSCLC operável.

Reconhecimentos

Os autores gostariam de agradecer a todos os membros da nossa equipe.