Abstract
Fundo
Os ensaios clínicos randomizados constituem o padrão-ouro para avaliar um novo terapias anti-câncer; no entanto, os dados reais são fundamentais para complementar a informação clinicamente útil. Nós desenvolvemos uma ferramenta computacional para análise de dados da vida real e aplicou-a a definição de câncer colorretal metastático (mCRC). Esta ferramenta abordou o impacto dos parâmetros de oncologia /não-oncologia sobre os padrões de tratamento e resultados clínicos.
Métodos
A ferramenta desenvolvida permite a extração de qualquer informação informatizada incluindo comorbidades e uso de drogas (oncológica /não-oncológica) por membro HMO individual. O estudo em que nós avaliamos esta ferramenta foi um estudo de coorte retrospectivo, que incluiu Maccabi Healthcare Serviços membros com mCRC receber bevacizumab com fluoropirimidinas (FP), FP acrescido de oxaliplatin (FP-O), ou FP irinotecano (FP-I) no primeiro -line entre 9/2006 e 12/2013.
resultados
a análise incluiu 753 pacientes, dos quais 15,4% foram submetidos a metastasectomia subsequente (o grupo de cirurgia). Por toda a coorte, a sobrevida global (SG) mediana foi de 20,5 meses; No grupo da cirurgia, a duração média da terapia contendo bevacizumab (DOT) pré-operatório foi de 6,1 meses; OS mediana não foi alcançado. No grupo não-cirurgia, OS mediana e DOT foram 18,7 e 11,4 meses, respectivamente; também não se observaram diferenças significativas entre OS FP-O e FP-I, enquanto o uso FP foi associado com menor OS (12,3 meses;
p Art 0,002; nomeadamente, esses pacientes eram mais velhos). Os pacientes que receberam tanto FP-O- e regimes baseados em FP I alcançado numericamente mais OS vs. aqueles que receberam apenas um desses regimes (22,1 [19.9-24.0] vs. 18.9 [15.5-21.9] meses). Entre os pacientes avaliados para KRAS tipo selvagem e tratados com posterior agente anti-EGFR, OS foi de 25,4 meses e 18,7 meses para 124 tratados vs. 37 pacientes não-tratados (não significativa). análise de Cox (controle para idade e sexo) identificou vários parâmetros não-oncológicas associadas a piores resultados clínicos, incluindo o uso concomitante de diuréticos e inibidores da bomba de protões.
Conclusões
nossa ferramenta fornecido informações que confirmavam /informação complementada adquirida a partir de ensaios randomizados-clínicos. implementação da ferramenta potencial está garantido
Citation:. Siegelmann-Danieli N, Farkash A, Katzir I, Vesterman Landes J, Rotem Rabinovich H, Lomnicky Y, et al. (2016) uma ferramenta computacional Novel para Mineração Real-Vida de dados: Aplicação no contexto metastático Colorectal Cancer Care. PLoS ONE 11 (5): e0154689. doi: 10.1371 /journal.pone.0154689
editor: Dominique Heymann, Faculté de Médecine de Nantes, França |
Recebido: 12 de novembro de 2015; Aceito: 18 de abril de 2016; Publicado em: 04 de maio de 2016
Direitos de autor: © 2016 Siegelmann-Danieli et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Data Availability:. A institucional Review Board of Maccabi Healthcare Services não permite carregar o conjunto de dados (mesmo quando as informações do paciente é anónimos e de-identificado). Se os pesquisadores estão interessados nos dados, eles podem entrar em contato com o autor, Dr. Siegelmann-Danieli (tel: + 972-3-7952880; e-mail: [email protected]). Ele confirma que os dados estarão disponíveis mediante solicitação a todos os pesquisadores interessados
Financiamento:. O estudo foi apoiado pela IBM Research-Haifa, e Roche Pharmaceuticals (Israel) Ltd (uma subsidiária da F. Hoffmann-La Roche Ltd). IBM Research-Haifa teve um papel no desenho do estudo, análise de dados, decisão de publicar, e preparação do manuscrito. Roche Pharmaceuticals (Israel) Ltd forneceu o apoio financeiro para a assistência escrita médica. Roche Pharmaceuticals (Israel) Ltd não teve nenhum papel no desenho do estudo, recolha e análise de dados, decisão de publicar, e preparação do manuscrito
Conflito de interesses:. Ariel Farkash, Boaz Carmeli e Naama Parush-Shear-Yashuv são empregados pela IBM Research-Haifa. IBM investe em ferramentas de suporte de análise e decisão de cuidados de saúde em geral, e especificamente para assistência oncológica. A ferramenta descrita no trabalho foi desenvolvido sob investigação colaboração entre a IBM eo Maccabi Healthcare Services, bem como com outras instituições de saúde. Isto não altera a adesão dos autores para PLoS ONE políticas de dados e materiais de compartilhamento. Todos os outros autores declaram não haver conflitos de interesse
Introdução
estudos clínicos randomizados (ECR) constituem o padrão-ouro para avaliação e aprovação de novas terapias anti-câncer.; Ainda assim, eles representam experiência em grupos selecionados de pacientes bem-fit, com sub-representação das pessoas com comorbidades, idosos, mulheres e minorias étnicas /raciais [1-4]. Da vida real de complemento de dados RCT-gerado resultados com informações sobre o uso pós-comercialização, toxicidade, interações com fatores não-oncológicas, e avaliação de várias abordagens na ausência de ensaios clínicos cabeça-de-cabeça. bases de dados longitudinais, tais como os que são geridos por organizações de manutenção da saúde grandes (HMOs) são principalmente uma fonte inexplorada para a vida real de dados para a prática clínica.
O objetivo do presente trabalho foi desenvolver uma ferramenta informática interactiva que poderia sistematicamente extrair dados de vários bancos de dados HMO e link de toda a informação associada a cada paciente individual. Este sistema pode proporcionar aos médicos com informações sobre os algoritmos de tratamento ideal para um paciente específico (considerando idade, sexo, comorbidades e terapias anteriores /concomitantes). Pode também ajudar a HMO avaliar paradigmas de tratamento, procurar fatores não-oncológicas que afetam os resultados (como não-cancerosas medicamentos regularmente usados) e avaliar as políticas. Esta ferramenta foi aplicada a Maccabi Healthcare Services (MHS), a 2
nd maior HMO em Israel, assegurando cerca de 2 milhões de membros, incluindo cerca de 14.000 novos pacientes com câncer por ano. Especificamente, o instrumento foi aplicado em pacientes com câncer colorretal (CRC) que receberam esquema contendo bevacizumab como tratamento de primeira linha para doença metastática. Este caso de teste foi escolhido porque era esperado que o número de pacientes a ser relativamente alta (CRC é o segundo tipo de câncer mais comum em mulheres e o terceiro câncer mais comum em homens em todo o mundo) [5]; o acompanhamento necessário era esperado para ser relativamente curta (dados RCT desde a fase inicial III estudos sugerem uma sobrevida global [OS] de até 25 meses) [6-10]; e por causa bevacizumab tem sido utilizado rotineiramente e reembolsados neste cenário em Israel desde a sua cobertura ao abrigo da Lei do Seguro Nacional de Saúde de Israel foi aprovado em Setembro de 2006 e, portanto, os nossos dados é sentida para refletir com precisão o seu uso. Aqui, a ferramenta foi usada para estudar o impacto dos parâmetros de oncologia e não-oncologia sobre os padrões de tratamento e resultados clínicos neste cenário.
Métodos
Estudo de Concepção e elegibilidade do paciente
o estudo foi aprovado pelo conselho de revisão institucional do Maccabi Healthcare Services. As informações do paciente foi anónimos e de-identificados antes da análise. Esta análise retrospectiva incluiu todos os pacientes MHS CRC que foram tratados com esquema contendo bevacizumab como terapia de primeira linha no tratamento metastático a partir de setembro de 2006 até 2012. Os pacientes foram acompanhados até a morte ou a data de estudo de corte (31 de dezembro de 2013). Para os pacientes que estavam vivos na data de corte, um mínimo de 12 meses de acompanhamento a partir do início do tratamento bevacizumab foi necessário para inclusão na análise.
Fonte de dados
Informação individual para cada paciente elegível extraiu-se a base de dados inclui dados demográficos MHS; inclusão nos registros MHS para diabetes, hipertensão e doenças cardiovasculares; registros da farmácia para medicamentos oncológicos, incluindo o receptor do factor de crescimento anti-epidérmico (EGFR) agentes cetuximab e panitumumab (que foram aprovadas pela MHS em Abril de 2007 [antes do seu reembolso ao abrigo da Lei do Seguro Nacional de Saúde] e seu uso foi restrito a pacientes com de tipo selvagem (wt) KRAS desde Dezembro de 2008); registros de farmácia para o uso regular de medicamentos não-oncologia (aqui definida como drogas que foram comprados pelo menos 4 de 12 meses, com início um ano antes do início da terapia bevacizumab e até o último acompanhamento); reivindicações hospitalares para cirurgias, infusões de agentes quimioterápicos /biológicos; e os resultados dos testes de laboratório (realizada no prazo de 6 meses antes do início da terapia bevacizumab e até o último acompanhamento), incluindo contagens de sangue, função renal e hepática, testes painel de lipídios, marcadores tumorais, e testes KRAS. Os registros médicos de pacientes que interromperam qualquer terapia sistêmica por pelo menos 15 meses, não tinha registros para o faturamento da ressecção de metástases hepáticas, e estavam vivas na última acompanhamento (n = 44), foram revisadas por um oncologista para confirmar o estado do tratamento e saúde .
a ferramenta informatizada
a ferramenta informatizada inclui duas camadas: uma camada guiada por conhecimento, que fornece insights sobre cada paciente com base em orientações disponíveis, ea camada de análise descritiva, que fornece insights gerados a partir de análise dos prontuários dos pacientes dentro de uma organização (MHS em nosso estudo). No relatório atual, foi utilizada apenas a última camada. A ferramenta informatizada recupera os dados necessários (estruturados e não estruturados) do banco de dados HMO automaticamente. Os dados não estruturados são recuperados usando técnicas de processamento de linguagem natural (NLP) [11]. A IBM Advanced Cuidados Insights Platform (ACI) [12] é usado para executar o quadro Unstructured Arquitetura de Informação de Gestão (UIMA) [13]. Dentro ACI, IBM Content Analytic (Estúdio ICA) foi usado para construir um arquivo de processamento Motor Archive (PERA). ACI inclui funções embutidas de dicionários médicos, tais como RxNorm, SNOMED CT, ICD-9, CID-10, LOINC e HL7, bem como mapeamento de entidade (por exemplo, CID-9 para a CID-10). Para o desenvolvimento da ferramenta, a ACI foi suplementada com um dicionário de drogas quimioterápicas e parâmetros de tumor [11, 14].
A camada de análise descritiva aplicada uma abordagem formalizada para criar um cronograma de tratamentos (1
st linha, 2
nd linha, etc) para cada paciente, e depois usou esta linha do tempo como uma âncora para a integração de outros dados clínicos, tais como cirurgias e relatórios de laboratório. Uma alteração na linha de tratamento foi definida como omitir ou substituir um agente biológico, ou alterando o regime de quimioterapia que, neste caso, incluídos fluoropirimidinas (FP) sozinho (isto é, ou 5-fluorouracilo [5FU] ou capecitabina), à base de irinotecano esquema (FP-I), ou um regime à base de oxaliplatina (FP-O). Finalizando alguns agentes de quimioterapia não foi considerado uma mudança na linha de terapia enquanto outros agentes biológicos e nesta linha continuou, e nem foi uma lacuna de dados curtos (até um mês) de uso de quimioterapia. A ferramenta permite que liga dos parâmetros clínicos e tratamentos para resultados específicos, e pode ser consultado para análise dos dados. A ferramenta também gera gráficos relevantes (por exemplo, gráficos de Kaplan-Meier, histogramas, etc.) para facilitar a interpretação dos dados [11, 14].
concepção estatística e analisa
Os endpoints primários foram oS (definido a partir do primeiro dia de infusão bevacizumab) e a duração do tratamento (DOT) da primeira linha esquema contendo bevacizumab. ANOVA one-way foi usada para comparar as características entre subgrupos de pacientes e o método de Bonferroni foi utilizado para corrigir para as comparações múltiplas. O método de Kaplan-Meier foi utilizado para calcular OS mediana, DOT e intervalos de confiança de 95% (IC). A Cox método de riscos proporcionais foi usado para avaliar o efeito de vários parâmetros no OS /DOT (ajustado por comorbidades e atributos demográficos). Os parâmetros considerados incluídos submetidos a terapia local definitiva, como a ressecção de metástases no fígado ou pulmões e irradiação raramente definitiva de linfonodos metastáticos (referido daqui por diante como pacientes “cirurgia”) vs. nenhum (a seguir referido como pacientes “não-cirurgia” ); tipo de quimioterapia administrada e seu uso sequencial; utilização de terapia anti-EGFR (como segunda linha após esquema contendo bevacizumab); idade; gênero; comorbidades; não-oncologia uso de medicação regular; e dados laboratoriais.
Resultados
População de pacientes
Um total de 753 pacientes com CCR metastático foram incluídos na análise (Tabela 1), dos quais 116 pacientes (15,4%) estavam no grupo de cirurgia e 637 pacientes (84,6%) estavam no grupo de não-cirurgia. No geral, o grupo A cirurgia foi caracterizada por ser mais jovem (
p Art 0,002), e ter uma menor proporção de pacientes com hipertensão (
p
= 0,007) (Tabela 1). Além disso, no grupo da cirurgia, uso de estupefacientes foi significativamente menor (
p Art 0,002).
O seguimento mediano para toda a coorte (incluindo pacientes de cirurgia) foi de 18,9 meses. O OS mediana foi de 20,5 (IC 95%, 19.5-23.0) meses, ea taxa de sobrevida em 5 anos foi de 15,5%. padrões de tratamento diferiu significativamente entre os grupos de cirurgia e não-cirurgia, com o uso mais frequente do O FP-1
regime linha st na Cirurgia versus o grupo de não-cirurgia (69,8% vs. 34,1%) e menor utilização do regime de FP-I (30,2% vs 58,7%) nestes respectivos grupos (
P
0,001; Tabela 2). A sobrevida global e 5 anos as taxas de sobrevivência também diferiram significativamente entre os grupos cirurgia e não-cirúrgicas (
p Art 0,001; Tabela 2).
padrões de tratamento e resultados clínicos em o grupo da cirurgia
Este grupo incluiu 116 pacientes que foram seguidos por uma média de 31 meses. O OS mediana para o grupo todo não foi alcançado. Era 58,5 (IC de 95%, 41.6-64.8) meses para o subgrupo de doentes tratados com FP-O mais bevacizumab e não foi alcançado para os doentes tratados com FP-I mais bevacizumab (Tabela 2). A duração média da terapêutica contendo bevacizumab pré-operatório foi de 6,1 meses (pacientes que recebem FP-O, 4,9 meses, os pacientes que recebem FP-I, 7,3 meses). Pós-cirurgia, 93 pacientes (80,2%) receberam terapia sistêmica, dos quais 79 (84,9%) retomaram a terapia dentro de 6 meses da cirurgia (mediana de 1,9 meses). Em 44 pacientes, o tratamento pós-cirurgia durou mais de 8 meses, o que sugere que pelo menos alguns desses pacientes podem tinham doença residual ou nova progressão.
As taxas de sobrevivência, bem como a duração dos tratamentos pré-cirurgia não eram significativamente diferente entre os pacientes tratados com cirurgia FP-o, além de bevacizumab e aqueles tratados com FP-I, além de bevacizumab (Tabela 2).
padrões de tratamento e resultados clínicos no grupo de não-cirurgia
Este grupo incluiu 637 pacientes que foram seguidos por uma média de 17 meses. O sistema operacional média de todo o grupo não-cirurgia foi de 18,7 (IC 95%, 17.2-19.9) meses, eo DOT foi de 11,4 meses. taxas de sistema operacional e de sobrevivência foram similares em pacientes tratados com FP-O, além de bevacizumab e aqueles tratados com FP-I, além de bevacizumab, e foram significativamente mais longa em comparação com pacientes tratados com FP sozinho, além de bevacizumab (
p Art 0,002; Mesa 2). Os pacientes no grupo FP eram mais velhos (idade média de 77 anos vs 65 anos para todo o grupo não-cirurgia) e provavelmente mais doente, tal como indicado pelo aumento da probabilidade de sofrer de pressão arterial elevada (Tabela 1) e por um uso significativamente mais elevado de anti-eméticos comparado aos outros dois subgrupos não-cirúrgicas (
p Art 0,001).
Cox riscos proporcionais modelo demonstrou que os seguintes parâmetros foram estatisticamente significativamente associada com o sistema operacional inferior e DOT (
p Art 0,001, após ajuste para idade e sexo): parâmetros de linha de base elevados para contagem de plaquetas, contagem de leucócitos, colesterol, lipoproteína de baixa densidade colesterol, proteínas na urina, ea CEA marcador tumoral. Além disso, o uso de narcóticos e corticosteróides foi significativamente associada com OS inferior e uso regular de narcóticos, diuréticos e medicamentos gastrointestinais (inibidores da bomba de protões na maior parte [IPP]) foi significativamente associada com menor DOT (
p
0,001, após ajuste para idade e sexo). Notavelmente, estes resultados permaneceu significativa após o ajuste para regime de quimioterapia (FP-O, FP-I, e FP).
Dos 637 pacientes deste grupo, 339 (53,2%) receberam tanto FP-O e FP regimes -i e 85 (13,3%) receberam apenas um destes regimes. Os pacientes que receberam ambos os regimes “agressivos” alcançado numericamente mais OS comparação com aqueles que não o fizeram (mediana [IC 95%] de 22,1 [19.9-24.0] vs. 18.9 [15.5-21.9] meses); no entanto, a diferença não foi estatisticamente significativa (possivelmente, devido ao pequeno tamanho da amostra).
Um total de 432 pacientes receberam a segunda (ou posteriores) linhas de terapia. Sua OS mediana foi de 20,4 (IC 95%, 19.5-23) meses. Destes pacientes, 168 (38,9%) receberam terapia anti-EGFR (142 cetuximab- e 26 regimes contendo panitumumab). Para avaliar o verdadeiro impacto da terapia anti-EGFR, nós nos concentramos em pacientes que receberam um segundo (ou mais) linhas de terapia na presença de metástases e que pelo menos uma dessas linhas adicionais ocorreu depois de dezembro de 2008, quando W. T. KRAS tornou-se obrigatório para a terapia anti-EGFR (n = 337). Desses pacientes, 124 com W. T. KRAS foram tratados com a terapia anti-EGFR e sua OS mediana foi de 25,4 (IC 95%, 22.1-29.8) meses; e 37 com W.T. KRAS não foram tratados com a terapia anti-EGFR, e seu sistema operacional média foi de 18,7 (IC 95%, 14.9-39.9) meses. OS foi mais longo no primeiro subgrupo embora não alcançou significância estatística (possivelmente, devido ao pequeno tamanho da amostra).
Discussão
Neste estudo, desenvolvemos uma ferramenta computacional romance através de multi esforços -disciplinary envolvendo cientistas computacionais, oncologistas, diretores e farmacêuticos, e usou-o para analisar os padrões de tratamento e resultados clínicos em pacientes com câncer colorretal metastático tratados com regimes contendo bevacizumab como terapia de primeira linha. A ferramenta foi confirmação em relação a outros factores bem conhecidos (por exemplo, os resultados dos pacientes tratados com tanto FP-O e FP-I não foram afetados pela sequência de regimes utilizados, a terapia anti-EGFR em linhas subsequentes de terapia beneficiava, menos numericamente, wt pacientes KRAS) e fatores não-oncologia identificados que podem impactar negativamente os resultados, tais como o uso de diuréticos ou PPIs.
a observação de que o uso de diurético foi associada a piores resultados clínicos é consistente com uma população recente estudo baseado envolvendo 3.967 pacientes com CCR, mostrando um aumento estatisticamente significativo no risco de morte com diuréticos use [15]. Além disso, estudos recentes em gastroesofágico e cancro do pulmão de não-pequenas células demonstraram que PPI utilizar um impacto negativo na eficácia da capecitabina mais oxaliplatina e erlotinib, respectivamente [16, 17], o que sugere que, pelo menos para drogas orais (por exemplo, capecitabina no nosso estudo) , uso de PPI pode estar associada com a absorção alterada e eficácia reduzida.
Nossas descobertas (duração média do tratamento bevacizumab para todo o grupo não-cirurgia de 11,4 meses, e oS da CI 20.5 [95%, 19,5-23,0 ] para toda a coorte) são razoavelmente consistentes com os resultados de fase inicial III ensaios clínicos randomizados e quatro fase IV estudos observacionais (sobrevida livre de progressão [PFS] de 5.4-14 meses e oS variando entre 20.3-24.8 meses) [6-10, 18 -22]. Resultados podem diferir entre estudos /coortes de acordo com a espinha dorsal da quimioterapia usada, o estudo período de tempo, a seleção dos pacientes e co-morbidades, e os requisitos de intervalos para avaliação periódica do paciente.
Nossos resultados para o subgrupo de pacientes no grupo de não-cirurgia que foram tratados com bevacizumab mais FP sozinho (idade média, 77 anos; média DOT, 9,8 meses) são consistentes com os relatados no julgamento AVEX randomizado de fase III envolvendo 280 pacientes idosos metastáticos CRC (idade mediana, 76 anos) tratados com este regime , em que o SLP foi de 9,1 (IC de 95%, 7,3-11,4) meses [23]. Além disso, os nossos resultados para o grupo da cirurgia são consistentes com os da fase III EORTC 40983 julgamento envolvendo 364 pacientes com metástases hepáticas resectable de CRC onde o OS para os pacientes que se submeteram ao tratamento à base de oxaliplatina perioperatório (sem bevacizumab) foi de 61,3 meses [24] .
Em nosso estudo, FP-o e FP-I foram igualmente eficazes como a espinha dorsal de quimioterapia, de acordo com relatórios anteriores [18, 25, 26]. Além disso, recebendo ambos os regimes (seqüencialmente) foi associada a melhores resultados; no entanto, a sequência de usar esses regimes não importa, consistente com estudos anteriores era pré-bevacizumab comparando estas sequências [27].
padrões de tratamento observadas em nosso estudo são consistentes com os relatados em estudos de base comunitária, incluindo o BRiTE, Beat, e Áries com FP-o que está sendo usado com mais freqüência do FP-I como a espinha dorsal de quimioterapia [18, 19, 25]. A diferença nos padrões de tratamento entre os pacientes cirúrgicos e não-cirúrgicos com FP-O mais comuns no grupo de Cirurgia e FP-I mais comuns no grupo de não-cirurgia é consistente com as diretrizes de tratamento para manejo pré-operatório [28], eo diferenças conhecidas no perfil de toxicidade hepática entre os 2 esquemas [29].
Nosso estudo tem várias limitações. A análise dos dados da vida real é limitada pela natureza inerentemente retrospectiva desta análise e, consequentemente, associações com resultados pobres, como os observados para pacientes em uso de narcóticos e corticosteróides pode simplesmente refletir mau performance status. Além disso, alguns dos subgrupos na análise são relativamente pequenos limitando nossa capacidade de tirar conclusões (ou seja, em cetuximab como 2
nd linha terapêutica em pacientes W. T. KRAS). Além disso, a análise atual é limitada, uma vez que não trata de segurança. O próximo passo na evolução desta ferramenta informatizada vai envolver inclusão de parâmetros indicativos de eventos adversos (por exemplo, hospitalização por cuidados de suporte, transfusões de sangue).
Conclusões
Neste estudo nós descrevemos um novel ferramenta e como a sua aplicação pode fornecer insights clinicamente relevantes que poderiam facilitar o cuidado precisa paciente. No futuro, essa ferramenta pode ser transformado em uma “verdadeira” ferramenta de aprendizagem máquina que “aprende” a partir de um conjunto de dados que é prospectiva e constantemente atualizado com a acumulação de dados da vida real e incorporação de abordagens terapêuticas modernas, e permite aos médicos tomar decisões de tratamento mais bem informadas e aprender com a experiência de seus pares.