Abstract
Fundo
Um grande número de estudos investigaram a correlação entre x- ray atravessar grupo 1 (XRCC1) polimorfismos e risco de câncer de bexiga complementando, mas os resultados em população asiática ainda não foram conclusivos. Foi realizada uma meta-análise para determinar a associação de XRCC1 Arg194Trp, Arg280His e polimorfismos Arg399Gln com o risco de cancro da bexiga em população asiática.
Metodologia /Principais descobertas
A força de associação foi medida com odds ratio (RUP) e intervalos de confiança de 95% (IC de 95%). Um total de 9 estudos elegíveis, realizado na China, Índia e Japão, foram identificados. Observamos um aumento significativo do risco de câncer de bexiga em modelo dominante (OR IC = 1.199, 95%: 1.021,1.408, P
heterogeneidade = 0,372), a comparação alelo (OR = 1,200, IC 95%: 1.057,1.362, P
heterogeneidade = 0,107) do Arg194Trp, comparação heterozigoto (OR = 1,869, IC 95%: 1.205,2.898, P
heterogeneidade = 0,011) e o modelo dominante (OR = 1,748, IC 95%: 1.054,2.900, P
heterogeneidade = 0,01) de Arg280His. resultados agrupados estimados a partir de OR ajustados validado ainda mais esses resultados. No viés de publicação foi detectado. Análises de subgrupos descobriu que aumento significativo do risco só foi encontrado entre os estudos baseados na comunidade e não de estudos baseados em hospitais. Não havia nenhuma evidência de viés de publicação.
Conclusão
Esta é a primeira meta-análise realizada em Asian investigar a correlação entre polimorfismos XRCC1 e suscetibilidade ao câncer de bexiga. Nossa meta-análise mostra que os polimorfismos XRCC1 Arg194Trp e Arg280His estão associados a um risco significativamente aumentado de cancro da bexiga em população asiática
Citation:. Fang Z, Chen F, Wang X, Yi S, Chen W, Ye G (2013) XRCC1 Arg194Trp e Arg280His Polimorfismos aumentar risco de câncer de bexiga em população asiática: Evidência a partir de uma análise de Meta. PLoS ONE 8 (5): e64001. doi: 10.1371 /journal.pone.0064001
editor: Xiao-Ping Miao, MOE chave do Laboratório de Ambiente e Saúde, Escola de Saúde Pública, Tongji Medical College, Huazhong Universidade de Ciência e Tecnologia, China
Recebido: 14 de março de 2013; Aceito: 07 de abril de 2013; Publicado em: 21 de maio de 2013
Direitos de autor: © 2013 fang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiada pela National Science Foundation Natural da China (81200500) e da Ciência Natural Projeto Fundação do CQ-CSTC (No. 2009BB5154, CSTC). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
cancro da bexiga urinária é o sexto tipo de câncer mais comum, representando 14880 casos nos Estados Unidos em 2012 [1], e o décimo na China [2]. tabagismo e exposição ocupacional a determinados produtos químicos cancerígenos foram estabelecidos como os principais fatores de risco de câncer [3] bexiga. Estes agentes cancerígenos podem causar danos ao DNA [4], e danos de DNA não reparados vai levar a mutações e, finalmente, cânceres [5]. Assim, a capacidade de reparo do DNA prejudicada podem alterar a susceptibilidade ao câncer [6]. Estudos epidemiológicos mostraram que funcionais polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) ocorreu em genes de reparo de DNA estão associados com o risco de câncer [7], [8].
Polimorfismos de cruzamento de raios-x complementando grupo 1 (XRCC1), um gene envolvido na via de reparo de DNA base excisão (BER), têm sido suspeitos com risco de câncer de bexiga por décadas. Até o momento, centenas de SNPs de XRCC1 foram validados e três deles foram mais extensivamente investigados: Arg194Trp no exão 6 (rs1799782), Arg280His em Exon 9 (rs25489) e Arg399Gln em Exon 10 (rs25487). Numerosos estudos de associação genética investigaram a correlação entre polimorfismos XRCC1 eo risco de câncer de bexiga; no entanto, os resultados não foram conclusivos ou mesmo contraditórias. Em 2008, duas meta-análises [9], [10] foram conduzidos para determinar a associação, mas nenhuma associação significativa foi encontrada. Notavelmente, a maioria dos estudos incluídos na meta-análise de dois estavam prestes caucasianos, e apenas um estudo [11] dos asiáticos foi incluído na meta-análise de Lao [9] e nenhum na meta-análise de Wang [10]. Portanto, os resultados das duas meta-análises não poderia simplesmente traduzir a população asiática. Além disso, vários estudos recentes de associação genética [12] – [14] com base na população asiática revelou associação significativa de XRCC1 Arg194Trp e Arg280His polimorfismos com o risco de cancro da bexiga. Embora o tamanho da amostra destes estudos era pequeno, eles indicaram que a associação entre os polimorfismos XRCC1 eo risco de câncer de bexiga em asiático pode ser diferente do que em caucasianos. E uma meta-análise [15] também sugeriram que o polimorfismo XRCC1 Arg194Trp é um factor susceptível de câncer entre os chineses.
Por isso, é necessária a realização de uma meta-análise quantitativa para responder à questão de saber se polimorfismos XRCC1 estão associados com o risco de câncer de bexiga em asiático. O presente estudo é o primeiro meta-análises com o objetivo de verificar a correlação entre os polimorfismos XRCC1 (Arg194Trp, Arg280His e Arg399Gln) e susceptibilidade ao cancro da bexiga em população asiática.
Métodos
Pesquisando Estratégia
estudos relevantes foram identificados através de pesquisa bases de dados de PubMed, EMBASE, e Infra-estrutura China National Knowledge (CNKI). As palavras-chave utilizadas para a busca foram as seguintes: “raio-X de reparação cruz grupo complementação 1”, “single nucleotide polymorphism”, e “câncer de bexiga urinária”. grafias alternativas destas palavras-chave também foram utilizados e não havia nenhuma limitação sobre idiomas ou tempo de publicação. A última pesquisa foi realizada em 14 de dezembro de 2012. As referências de meta-análises anteriores foram também o manual procurou para recuperar mais estudos
Inclusão e Critérios de exclusão
Estudos cumpridos os seguintes critérios foram incluídos.: 1) um desenho de estudo de caso-controle; 2) investigar polimorfismos XRCC1 (Arg194Trp, Arg280His e Arg399Gln) e risco de câncer de bexiga; 3) full-text artigos publicados; 4) Os dados genótipo detalhada; 5) população asiática. Para relatórios do mesmo estudo ou o centro, o mais recente ou aquele com a maioria dos participantes foi incluído. Dois autores (Fang e Chen) selecionados estudos elegíveis de acordo com os critérios de inclusão e chegaram a um consenso sobre cada registro.
Data Extraction
Dois autores (Fang e Chen) extraíram os dados dos estudos elegíveis de forma independente com uma forma de coleta de dados pré-concebidas. Os seguintes dados foram coletados: nome do primeiro autor, ano de publicação, país, fonte de controle, SNPs investigados, o número de casos e controles, a freqüência do genótipo em casos e controles, odds ratio ajustada (OR) e intervalos de confiança de 95% ( 95% IC). De acordo com fonte de controle, estudos elegíveis foram categorizados como (HB) e de base comunitária (CB) de base hospitalar. Os dois autores chegaram a um consenso em cada item
metodológico Avaliação da Qualidade
A qualidade metodológica dos estudos elegíveis foi avaliada através de uma escala de qualidade (ver escala de avaliação da qualidade metodológica Tabela S2) modificado a partir de estudos anteriores [16. ], [17]. A escala de qualidade é composto por seis itens, ou seja, a representatividade dos casos, fonte de controles, apuração de câncer, tamanho da amostra, controle de genotipagem qualidade, e Hardy-Winberg equilíbrio (HWE). O escore de qualidade varia de 0 a 10 e uma alta pontuação indica boa qualidade.
Análise Estatística
A força associação de XRCC1 polimorfismo com o risco de câncer de bexiga foi medida com RUP e ICs de 95%, e um IC de 95%, sem 1 para oU indicaram um aumento ou diminuição do risco de cancro da bexiga. As RUP reunidas foram calculadas com o modelo de efeitos fixos (método de Mantel-Haenszel) ou modelo de efeitos aleatórios (método DerSimonian-Laird). Na ausência de heterogeneidade significativa, foi utilizado o modelo de efeitos fixos com base método de Mantel-Haenszel; Caso contrário, foi utilizado modelo de efeitos aleatórios. Heterogeneidade entre os estudos foi testada pelo teste Q qui-quadrado com base e um valor de P inferior a 0,1 indicaram a existência de uma heterogeneidade significativa. Quatro modelos de comparação foram calculados para cada polimorfismo: M1 (comparação homozigoto, AA vs. aa), M2 (comparação heterozigoto, Aa vs. aa), M3 (modelo dominante, AA + Aa vs. aa), M4 (modelo recessivo, AA vs AA + AA) e M5 (alelo comparação: a vs a) (a: alelo mutante, um: alelo selvagem; 194Trp, 280His 399Gln e foram considerados como os alelos mutantes). No estudo relatado por Wen et al [18], apenas M3 foi calculado de que a freqüência do genótipo combinado foi fornecido. OR ajustadas e IC de M1, M2 e M3 extraídos de estudos elegíveis também foram reunidas. HWE nos controles de cada estudo foi testada pelo teste do qui-quadrado para bondade de ajuste e um valor de P inferior a 0,05 desequilíbrio indicada de HWE.
análises de subgrupos foram conduzidas para explorar o impacto da fonte de controles e amostra tamanho. A análise de sensibilidade também foi realizada apagando um estudo de cada vez. Para explorar a fonte de heterogeneidade, meta-regressão foi realizada e um valor de P inferior a 0,05 indicaram uma associação significativa. viés de publicação foi detectado com o teste de Begg e o teste de Egger, e uma p 0,05 foi considerado significativo [19]. Todas as análises estatísticas foram calculadas com o software STATA (versão 10.0; StataCorp, College Station, Texas EUA). Todos os valores P são dois lados
Resultados
Características de Estudos elegíveis
Uma série de 9 estudos elegíveis [11] -. [14], [18], [ ,,,0],20] – [23], incluindo 1931 casos e 2192 controles, foram recuperados e também o processo de detalhe foi mostrado na Figura 1. Após a triagem títulos e resumos, 12 artigos de texto completo [11] – [14], [18], [ ,,,0],20] – [23] foram novamente revistos para a elegibilidade e 3 deles foram excluídos [24] – [26] (Figura 1). Para os estudos de Mittal RD que foram realizados no mesmo lugar (Luchnow, Índia) [12], [24], o mais recente foi incluído [12]. Estudos elegíveis foram realizadas na China, Índia (Lucknow e outras cidades adjacentes do norte da Índia), e no Japão. Uma série de 6 estudos [12], [13], [20] – [23] estavam prestes XRCC1 Arg194Trp polimorfismo, 4 estudos sobre Arg280His [12], [13], [20], [23], e 7 estudos sobre Arg399Gln [11] -. [14], [18], [20], [23] (Tabela 1)
metodológico Avaliação da Qualidade
Qualidade dos estudos incluídos foi aceitável, com uma pontuação média de 6,6. A maioria dos estudos teve uma amostra pequena e apenas 2 estudos envolveram mais de 500 participantes [11], [14]. Desvio de Hardy-Winberg equilíbrio nos controles foi observada em 1 estudo [22] para Arg194Trp e um estudo [12] para Arg280His.
Meta-análise dos resultados
XRCC1 Arg194Trp
na análise agrupada, foi observado um aumento significativo do risco de câncer de bexiga em modelo dominante (OR = 1.199, 95% CI: 1.021,1.408, P
heterogeneidade = 0,372 Figura 2A) e comparação alelo (OR = 1.200, 95 % CI: 1.057,1.362, P
heterogeneidade = 0,107 A Figura 2B). Ao reunir OR ajustados, descobrimos que indivíduos com genótipo variante Trp194Trp tiveram um risco aumentado em comparação com aqueles com o genótipo selvagem Arg194Arg (OR IC = 2.193, 95%: 1.099,4.376, P
heterogeneidade = 0,019, Tabela 2). Ambos os resultados agrupados estimados pela distribuição dos genótipos cru e RUP ajustados mostraram que os portadores do alelo 194Trp foram associados com alta suscetibilidade ao câncer de bexiga
A: modelo dominante:. ArgTrp + TrpTrp vs. ArgArg; B: comparação alelo:. Trp vs. Arg
XRCC1 Arg280His
comparação modelo dominante sugeriu que os portadores do alelo 280His estão associados com risco aumentado (OR = 1.748, IC 95%: 1.054,2.900, P
heterogeneidade = 0,01). O heterozigoto genótipo variante do Arg280His risco aumentado de cancro da bexiga em comparação com homozigoto selvagem (CI OR = 1.869, 95%: 1.205,2.898, P
heterogeneidade = 0,011, Figura 3A). Esta associação foi ainda validado pelos resultados agrupados estimados a partir de OR ajustados (comparação Heterozigoto, OR = 1.981, 95% CI: 1.233,3.185, P
heterogeneidade = 0,006, Figura 3B) (Tabela 2)
comparação Heterozigoto (ArgHis vs. ArgArg) estimado com frequências de matérias-genótipo (a) e odds ratio ajustado (b).
XRCC1 Arg399Gln
Quanto a
Arg399Gln
polimorfismo, nós não encontrou quaisquer evidências de associação significativa em qualquer comparação (Tabela 2). Notavelmente, a heterogeneidade foi significativa na maioria dos modelos de comparação.
Análises
meta-regressão e Subgrupo
Para detectar a fonte de heterogeneidade, meta-regressão foi realizada para os Arg399Gln (todos os 7 estudos foram incluídos na este modelo de comparação). Descobrimos que fonte de controles (P = 0,018 no modelo dominante) foi responsável pela heterogeneidade, mas não tamanho da amostra (P = 0,886 no modelo dominante).
As análises de subgrupos também confirmou que a heterogeneidade foi causada por fontes de controle em que a heterogeneidade foi significativa apenas no subgrupo de estudos HB, mas não estudos CB (Tabela 3). Devido ao número limitado de estudos, as análises de subgrupo foram realizados apenas para fontes de controle. Como a Tabela 3 mostra, aumento do risco foi encontrada somente entre os estudos CB, mas não estudos HB.
viés de publicação e análises de sensibilidade
O teste de Egger e teste de Begg foram conduzidos para os três polimorfismos. Resumidamente, foi detectada nenhuma evidência de viés de publicação significativa. Por exemplo, as parcelas do funil de Begg eram mais ou menos simétrica para comparação alelo de XRCC1 Arg194Trp e comparação heterozigoto de Arg280His (Figura 4) e testes quantitativos mostraram que nenhum viés de publicação existiu (Arg194Trp: P
Begg = 0,452, P
Egger = 0,710; Arg399Gln: P
Begg = 0,734, P
Egger = 0,921). A análise de sensibilidade, que avaliar o impacto do estudo individual em resultados agrupados, revelou que nenhum estudo indivíduo afectado de forma significativa os resultados reunidos (dados não mostrados). Estes resultados sugerem que os resultados dos nossos meta-análises foram confiável e robusto.
Discussão
XRCC1 é um membro importante da BER via, que repara quebras de cadeia simples, e XRCC1 é crucial para a integridade do cromossoma. A proteína XRCC1 actua como um andaime para outras proteínas de reparação do ADN, como polinucleótido quinase, endonuclease AP humana (APE1), β ADN polimerase, ADN-ligase III, e poli (ADP-ribose) polimerases (PARP) [27]. Os três SNPs (funcionais Arg194Trp, Arg280His, e Arg399Gln) pode causar substituições de aminoácidos. Arg194Trp e Arg280His polimorfismos localizar na região do ligante que liga os domínios que interagem com PARP e a polimerase de ADN β, enquanto Arg399Gln reside no domínio de ligação de PARP [28]. Estes SNPs função levar a DNA alterado capacidade de reparação de danos. Por exemplo, o alelo variante XRCC1 194Trp foi associada com um aumento em quebras da cadeia de ADN após a exposição a bleomcyin [29] e polimorfismo XRCC1 Arg399Gln foi associado com um maior nível de troca de cromatídeos irmãos e aductos de ADN [30]. Assim, é razoável concluir que os SNPs funcionais de XRCC1 estão associados com a susceptibilidade ao câncer de bexiga.
Polimorfismos de XRCC1 e risco de cancro da bexiga têm sido investigados por muitos estudos, a maioria dos quais com foco na Caucasiano, e não significativa associação de polimorfismos XRCC1 com risco de câncer de bexiga foi encontrado. No entanto, evidências na população asiática foi limitado e o resultado foi inconclusivo. Assim, realizamos esta meta-análise para determinar se polimorfismos XRCC1 foram associados com susceptibilidade ao cancro da bexiga em asiática, e esta é a primeira meta-análise sobre este tema.
Diferente de anteriores meta-análises [9], [10], descobrimos que XRCC1 Arg194Trp e polimorfismos Arg280His aumentou significativamente o risco de câncer de bexiga em população asiática. O polimorfismo Arg194Trp levou a um aumento do risco no modelo dominante e comparação alelo (Tabela 2), que foi em consistente com uma meta-análise anterior entre chinês [15]. Por outro lado, a comparação heterozigoto e modelo dominante revelou que o polimorfismo Arg280His aumento da susceptibilidade para o cancro da bexiga (Tabela 2). O tabagismo é um fator de risco validado para o cancro da bexiga, e nós coletadas RUP, que foram ajustados para fumar hábito, a partir de estudos incluídos. Ao reunir RUP ajustados, Arg194Trp e Arg280His polimorfismos ainda foram associados com risco aumentado, o que confirmou ainda mais nossos resultados. Os resultados do presente estudo sugerem que desenho do estudo afetaria a associação do risco de cancro da bexiga, desde que encontramos, em ambas as comparações de Arg194Trp e Arg280His, que os estudos CB revelou um aumento do risco, mas estudos HB sugeriram nenhuma associação significativa. As diferenças entre os estudos CB e HB mostrou que o viés de seleção pode existiu em estudos HB. Além disso, as análises de subgrupo mostrou que a heterogeneidade só foi encontrado entre os estudos HB.
Limitação desta meta-análise também deve ser observado. Em primeiro lugar, nossos resultados foram baseados em estudos com pequeno tamanho da amostra, eo número de estudos para cada polimorfismo também foi pequeno, o que pode levar a um efeito pequeno estudo. Em segundo lugar, para Arg280His, apenas 4 estudos [12], [13], [20], [23] estavam disponíveis, e 1 [12] deles foram desviou HWE. Dado o número limitado de estudos, nós não realizar mais análises de subgrupos; No entanto, o teste de Egger, teste de sensibilidade e de Begg análises mostraram esta associação foi confiável e robusto.
A associação revelou pela nossa meta-análise é diferente daquela em população caucasiana [9], [10], o que sugere a diferença entre asiáticos e caucasianos. A diferença poderia ser explicada pelo background genético, diferentes fatores de risco no estilo de vida, bem como a exposição a diferentes fatores ambientais. De acordo com a meta-análise de Lao, a freqüência do alelo 194Arg foi de 93,5% nos controles de Caucasiano, mas de acordo com nossos resultados, a frequência 194Arg foi significativamente menor nos controles de asiáticos (77,4%, p 0,01). Isto sugere que as diferentes associações entre caucasianos e asiáticos pode ser parcialmente atribuída a diferentes antecedentes genéticos. Assim, os resultados de estudos de associação genética não poderia simplesmente traduzir para outra etnia. Nossa meta-análise também sugere que desenho do estudo é criticamente importante para estudos de associação genética em que a associação significativa foi encontrada apenas entre os estudos CB não estudos HB nesta meta-análise.
Nesta meta-análise, também encontramos que XRCC1 Arg194Trp foi significativamente associada com maior risco de câncer de bexiga em que os valores de OR foram maiores do que 2 (Tabela 2). Dado que o valor preditivo de polimorfismos em XRCC1 quimioterapia à base de platina no cancro do pulmão de células não-pequenas já foi validado, tal como XRCC1 Arg194Trp [31], é razoável concluir que Arg194Trp pode desempenhar um papel similar no cancro da bexiga. O valor potencial como um biomarcador para Arg194Trp no cancro da bexiga justifica uma investigação mais aprofundada. Além disso, um polimorfismo de novo na região promotora de XRCC1 (-77T C, rs3213245) foi identificada recentemente [32], [33]. Liu e seus colegas sugeriram que o -77T polimorfismo C foi associado com o risco de câncer de mama [34], mas este polimorfismo não prever os resultados clínicos de quimioterapia baseada em platina de pacientes com câncer de pulmão não-pequenas células [35]. Mais estudos são necessários esclarecer o papel exacto de XRCC1 -77T C. Tem sido demonstrado que os polimorfismos XRCC1 poderia aumentar o risco de cancro através da interacção com outros polimorfismos do gene de uma forma multiplicativa, tais como difosfato de adenosina ribosil transferase Val762Ala e polimorfismos XRCC1 Arg399Gln [36]. Assim, é necessário considerar o efeito do gene-interação em estudos de associação genética.
Em resumo, esta é a primeira meta-análise de investigar a correlação entre polimorfismos XRCC1 eo risco de câncer de bexiga em asiática e os nossos resultados sugerem que os polimorfismos XRCC1 Arg194Trp e Arg280His estão associados com risco aumentado de cancro da bexiga em população asiática. estudos bem desenhados com grande tamanho da amostra são necessários para determinar o papel dos polimorfismos XRCC1 no cancro da bexiga, especialmente para Arg194Trp e Arg280His.
Informações de Apoio
Tabela S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0064001.s001
(DOC)
Tabela S2.
escala de avaliação da qualidade metodológica
doi:. 10.1371 /journal.pone.0064001.s002
(DOC)