Introdução
mielóide crónica leucemia é uma doença do sangue que resulta de uma mutação genética. A tirosina é um dos vinte aminoácidos utilizadas na construção de proteínas celulares. Estas proteínas estão envolvidas em vias de transdução de sinal controlado pela fosforilação de tirosina-quinase citoplasmática por tirosina. A tirosina-quinase no núcleo está ligada a paragem do ciclo celular e apoptose durante a primeira fase de lacuna do ciclo celular, quando ocorrem anomalias. Sob condições normais, a tirosina-cinase é codificada pelo gene ABL no cromossoma 9.
mielóide crónica /leucemia mielóide
leucemia mielóide crónica é um distúrbio trifásico do sangue, pelo qual as células anormais se multiplicam e aumentam em número. A proporção de células anormais é uma característica determinante de cada fase da doença, tal como indicado abaixo
em fase crónica -. Esta fase caracteriza-se por níveis elevados de glóbulos brancos do que o normal, tanto no sangue e medula óssea, embora menos do que dez por cento destas células são anormais. Nesta fase, embora a metade de todos os pacientes não relatam sintomas, alguns sintomas relatados são fadiga, dor ou sensação de plenitude
em fase acelerada -. Níveis de glóbulos brancos são aumentou ainda mais nesta fase, e as células anormais constituem agora entre dez e dezanove porcento destas células brancas. Os sintomas podem tornar-se mais visível agora, e incluem fadiga, nódoas negras, febre, suores noturnos, dor óssea e dor abdominal
fase de crise Blast -. Nesta fase, vinte por cento ou mais das células brancas do sangue no sangue e medula são anormais, e os sintomas são significativamente piores, incluindo fadiga, sangramento, perda de peso significativa e complicações de infecções
em maioria dos casos de leucemia mielóide crônica, a causa é atribuída a uma mutação no gene que codifica Abl-cinase de tirosina. A mutação responsável é uma translocação recíproca de material genético entre os cromossomas 9 e 22, o que resulta na Abl-gene a ser localizado no ponto de interrupção de Cluster Região (BCR) do cromossoma 22. cromossoma 22 é significativamente mais curta, como resultado da translocação, e é referido como o cromossoma Filadélfia. O gene BCR-ABL resultante produz uma tirosina-quinase citoplasmática que é capaz de fosforilar a tirosina nas vias de sinalização, mas não pode ser limitado na sua acção; É também codifica uma cinase de tirosina nucleico que é incapaz de provocar a apoptose em células defeituosas, o que significa que estas células podem continuar a proliferar sem controle.
Se não tratada, esta doença progride desde a fase crónica para a fase de explosão crise dentro de três a cinco anos, e o tratamento com drogas visa manter o paciente na fase crônica da doença até o transplante de medula óssea torna-se uma opção viável.
tratamento histórico
Há três principais tratamentos que foram usadas antes para a introdução de Glivec. Estes foram:.
O busulfan – Introduzido em 1953, este é um agente alquilante orais
A hidroxiureia – Este é um inibidor oral de ribonucleótido-redutase, por isso poderia afectar a replicação de ADN. Tem sido mostrado para ser bom para o controlo de glóbulos brancos; no entanto, raramente induz uma resposta citogenética
Interferon-_ -. Isto foi introduzido como um tratamento na década de 1980, e foi o mais eficaz. É uma glicoproteína que ocorre naturalmente, cujo mecanismo de acção é desconhecido, embora seja conhecido para inibir a proliferação celular.
Glivec
A molécula inclui vários átomos de azoto e um átomo de oxigénio o que permite a ligação com vários resíduos de proteína no local activo, tal como mostrado abaixo. Em circunstâncias normais, a tirosina quinase liga-se com moléculas de trifosfato de adenosina (ATP) para libertar um grupo fosfato terminal e ligá-la a um resíduo de tirosina. A fosforilação destes resíduos de tirosina permite a transmissão de mensagens intracelulares. Na leucemia mielóide crónica, imatinib liga-se com o segmento de ATP da tirosina locais de ligação, bloqueando de forma competitiva a actividade da quinase. Isso impede que as mensagens viajam através do celular para ativar a replicação e proliferação, travar o avanço do câncer.
Molécula Glivec
de eficácia em ensaios clínicos
Imatinib foi testado em um número de ensaios clínicos, tanto individualmente como um tratamento e, em comparação com o interferão, o tratamento prévio de escolha para a leucemia mielógena crónica. As medidas foram tomadas para estabelecer a hematológicas e resposta citogenética quando o tratamento foi dado
resposta hematológica:.. Quando o número de células do sangue (branco, vermelhos e plaquetas) já começaram a retornar para o intervalo normal
resposta citogenética: Indica uma diminuição do número de células com o cromossomo Philadelphia na medula óssea ou sangue
Druker et al publicou uma pesquisa em 2001 sobre a eficácia e segurança do Imatinib. . Os pacientes receberam doses variáveis diárias de Imatinib de 25mg a 1000mg. Todos os pacientes que receberam doses de 140 mg ou mais mostraram uma resposta hematológica. As respostas citogenéticas variar, porém estes ainda aumentar com as doses mais elevadas.
Kantarjian et al (2002) publicou os resultados de um ensaio de terem completado ao longo de vários centros de tratamento nos Estados Unidos com 454 pacientes, com mielóide crônica em fase crónica leucemia. Os valores apresentados a seguir demonstram os números com uma resposta hematológica (95%) e uma resposta citogenética major (60%). Este é um efeito significativo mostrado por esta droga.
Talpaz et al (2002) examinaram a utilização de imatinib na fase acelerada, e, embora não tão eficaz como quando utilizado na fase crónica, ele ainda apresenta uma resposta hematológica para 82% dos pacientes, no entanto, a resposta citogenética é limitada a 48% (metade dos quais tendo uma resposta maior).
O uso de Imatinib na fase de crise blástica é também examinado por Sawyers et al (2002), onde os efeitos são ainda mais reduzida; a resposta hematológica é de 52% ea resposta citogenética é de 31%.
Hughes et al (2003) e O’Brien et al (2003), ambos olhou para as respostas moleculares de leucemia mielóide crônica tanto interferon com citarabina e imatinib na comparação. Ambos os estudos concentram-se na fase crônica. O’Brien et al (2003) mostrou que o imatinib demonstraram uma maior resposta citogenética e hematológica do que o interferão. Os resultados de Hughes et al (2003) estudo também mostrou uma maior resposta ao Imatinib do que interferon.
Referências
DRUKER, BJ, Talpaz, M., RESTA, DJ, Peng, B., Buchdunger, E., FORD, JM, Lydon, NB, Kantarjian, H., Capdeville, R., OHNO-Jones, S., SAWYERS, CL (2001) ‘eficácia e segurança de um inibidor específico da tirosina quinase BCR-ABL na leucemia mielóide crónica’
The New England Journal of Medicine
344:. Pp1031-1037
HUGHES, TP , Kaeda, J., Branford, S., Rudzki, Z., HOCHHAUS, A., Hesley, ML, Gathmann, I., BOLTON, AE, VAN HOOMISSEN, IC, GOLDMAN, JM, Radich, JP (2003)
The New England Journal of Medicine
349: pp1423-1432.
Kantarjian, HM, SAWYERS, CL, HOCHHAUS, A., Guilhot, F., SCHIFFER, CA, Gambacorti-PASSERINI, C., Niederwieser, D., RESTA, D., Capdeville, R., Zoellner, U., Talpaz, M., DRUKER, BJ (2002) ‘hematológicas e citogenéticas respostas a mesilato de imatinibe em leucemia mielóide crônica’
The New England Journal of Medicine
346:. pp645-652
O’BRIEN, SG, Guilhot, F., Larson, RA, Gathmann, I., Baccarani, M., CERVANTES, F., CORNELISSON, JJ, FISCHER, T., HOCHHAUS, A., HUGHES, T ., Lechner, K., NIELSON, JL, ROUSSELOT, P., Reiffers, J., Saglio, G., PASTOR, J., Simonsson, B., Gratwohl, A., GOLDMAN, JM, Kantarjian, HM, TAYLOR , K., Verhoef, G., BOLTON, AE, Capdeville, R., DRUKER, BJ (2003) “Imatinib comparação com Interferon e baixa dose Cytarabine para-fase crónica recentemente diagnosticada leucemia mielóide crónica ‘
The New England Journal of Medicine
348: pp. 994-1004
SAWYERS, CL, HOCHHAUS, A., FELDMAN, E., GOLDMAN, JM, MILLER, CB, OTTMANN, OG, SCHIFFER, CA, Talpaz , M., Guilhot, F., DEININGER, MWN, FISCHER, T., O’BRIEN, SG, STONE, R., Gambacorti-PASSERINI, C., RUSSELL, NH, Reiffers, JJ, Shea, TC, CHAPUIS, B. coutre, S., TURA, S., MORRA, E., Larson, RA, Saven, A., Peschel, C., Gratwohl, A., MANDELLI, F., BEN-AM, M., Gathmann, I., Capdeville, R., Paquette, RL, DRUKER, BJ (2002) “Imatinib induz hematológicas e citogenéticas respostas em pacientes com leucemia mielóide crônica em crise blástica mielóide: resultados de um estudo de fase II ‘
sangue
99:. pp3530-3539
Talpaz, M., prata, RT, DRUKER, BJ, GOLDMAN, JM, Gambacorti-PASSERINI, C., Guilhot, F., SCHIFFER, CA, FISCHER, T., DEININGER, MWN, LENNARD, AL, HOCHHAUS, A., OTTMANN, OG, Gratwohl, A., BACCARINI, M., STONE, R., TURA, S., Mahon, FX, FERNANDES-REECE, S., Gathmann, I., Capdeville, R., Kantarjian, HM, SAWYERS, CL (2002) “Imatinib induz hematológica durável e resposta citogenética em doentes em fase acelerada leucemia mielóide crônica: resultados de um estudo de fase 2 ‘
sangue
99 : pp1928-1936
.