Abstract

Há evidências crescentes de que a metformina, um tratamento comumente usado para a diabetes, pode ter o potencial de ser reaproveitado como um câncer económica e segura terapêutico. O objetivo deste estudo foi determinar se a fase de doentes com cancro do endométrio recorrentes que estão em uso de metformina durante o tratamento com quimioterapia III-IV ou ter melhorado a sobrevivência. Para testar esta analisamos uma coorte retrospectiva de indivíduos em duas instituições independentes que receberam quimioterapia para a fase III-IV ou câncer endometrial recorrente entre 1992 e 2011. O diagnóstico de diabetes, uso de metformina, demografia, parâmetros clínico-patológico de câncer de endométrio e duração de sobrevivência foram extraídos. O desfecho primário foi a sobrevida global. A coorte final incluiu 349 pacientes, 31 (8,9%) tinha diabetes e usou metformina, 28 (8,0%) tinha diabetes, mas não utilizar metformina, e 291 (83,4%) não têm diabetes. Os resultados demonstram que a sobrevida global mediana foi de 45,6 meses para pacientes com diabetes que usaram metformina em comparação com 12,5 meses para pacientes com diabetes que não utilizavam metformina e 28,5 meses para os pacientes sem diabetes (log-rank teste comparando os três grupos

P

= 0,006). Em um modelo ajustado para fatores de confusão, a diferença na sobrevivência entre os três grupos manteve-se estatisticamente significativa (

P

= 0,023). A melhora na sobrevida entre os usuários de metformina não foi explicado por um melhor estado de saúde da linha de base ou um uso mais agressivo de quimioterapia. No geral, os achados nesta coorte retrospectivo de pacientes com câncer de endométrio em estágio III-IV ou doença recorrente tratados com quimioterapia indicam que os pacientes com diabetes que foram concomitantemente tratados com metformina sobreviveram mais tempo do que os pacientes com diabetes que não utilizavam metformina.

Citation: Ezewuiro O, Grushko TA, Kocherginsky M, Habis M, Hurteau JA, Mills KA, et al. (2016) Associação de Metformina Use com desfechos no câncer de endométrio avançado tratados com quimioterapia. PLoS ONE 11 (1): e0147145. doi: 10.1371 /journal.pone.0147145

editor: Xing Xie, da Escola de Medicina da Universidade de Zhejiang, na China

Recebido: 01 de setembro de 2015; Aceito: 29 de dezembro de 2015; Publicação: 20 de janeiro de 2016

Direitos de autor: © 2016 Ezewuiro et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. Devido Institutional Review Board (IRB) regulamentos e preocupação com a privacidade do paciente, não podemos tornar os dados mínimos estabelecidos publicamente disponível. Os leitores podem contactar o autor correspondente para solicitar dados e, se a Universidade de Chicago e Comitês NORTHSHORE Universidade Sistemas de Saúde Institucionais Data Access /Ética aprovar, os dados serão disponibilizados para os pesquisadores interessados ​​

Financiamento:. Esta pesquisa é suportado por concessões do P50 CA136393 National Cancer Institute NCI (GF e ILR), NCI T32 CA009566 (OE), NCI K12 CA139160 (TAG), CTSA-ITM CS UL1 RR024999 (TAG), Institutos Nacionais de Saúde, Eunice Kennedy Shriver National Instituto de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano (2K12HD000849-26) (ILR), Bioestatística Núcleo Facility, da Universidade de Chicago Medicina Comprehensive Cancer Center (NCI CA014599), é entretenimento Mulheres da Fundação Nacional da Indústria Cancer Research Alliance Program (OIO) e American Board of obstetrícia e Ginecologia (ILR). O projeto REDCap na Universidade de Chicago está hospedado e gerenciado pelo Centro de Informática Pesquisa e financiado pela Divisão de Ciências Biológicas e pelo Instituto para Translational Medicine, número de concessão CTSA UL1 TR000430 do National Institutes of Health. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declaram que não há interesses concorrentes existem

Introdução

metformina (N, N dimethybiguanide) é um antidiabético oral na classe das biguanidas. O composto foi clinicamente desenvolvido como um tratamento do diabetes na década de 1950 por Jean Sterne, que deu o nome Glucophage, o que significa comedor de glicose [1]. Metformina foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de diabetes em 1995, e mais tarde foi recomendado como terapia de primeira linha para a diabetes tipo II pela Associação Americana de Diabetes [2]. Além disso, a metformina é comumente usado para tratar a síndrome do ovário policístico, um uso não aprovado pela FDA [3].

Um efeito protetor da metformina contra o câncer foi sugerida pela primeira vez em 2005 em um estudo de caso-controle por Evans et al., que relataram que os pacientes com diabetes tipo II tratados com metformina tinham um risco reduzido de câncer [4]. Vários relatórios seguiu com resultados semelhantes [5-7]. Em 2013, uma meta-análise de seis estudos observacionais (24,410 pacientes) descobriram que o uso de metformina foi associada com um risco reduzido de morte por câncer (OR 0,65, IC 95% 0,53-0,80; P 0,0001) [8] . Supõe-se que os efeitos anti-cancro da metformina são mediadas pelos efeitos sistémicos através diminuindo a insulina e glucose e por efeitos directos sobre células cancerosas através da activação de vias de sinalização críticas, incluindo cinase de AMP-activada (AMPK) [9].

Como recentemente revisto [10,11], vários

in vitro estudos observacionais Comprar e avaliaram os benefícios potenciais da metformina na prevenção ou tratamento de cânceres ginecológicos. No entanto, a justificativa biológica para o uso de metformina em câncer pode ser mais forte para o cancro endometrial. o risco de cancro do endométrio é aumentada na definição de obesidade [12] e hiperinsulinemia [13], ambos os factores de risco podem ser modificados pela metformina, uma vez que é utilizado para o tratamento de diabetes e síndrome metabólica. Em estudos utilizando linhas celulares de cancro do endométrio, os investigadores relataram uma inibição dependente da dose do crescimento celular com o tratamento com metformina [14-18]. Em modelos de ratos, o tratamento com metformina reduziu o peso do tumor de endométrio em cerca de 50% em um modelo de xenotransplante [17], mas não melhorou a resposta a carboplatina em um estudo utilizando dois modelos de rato de xenotransplante paciente-derivado [19]. Duas análises retrospectivas de coortes de pacientes avaliaram a associação entre o uso de metformina e de sobrevivência de câncer endometrial. Um estudo, que incluiu principalmente mulheres com doença em estágio I (79%), relatou que o uso de metformina foi associada com melhora da sobrevida livre de recidiva e sobrevida global [20]. Um segundo estudo, que também incluiu principalmente mulheres com doença em estágio inicial (70% doença em estágio I), encontrou melhora da sobrevida global (recorrência não foi avaliada), mas apenas entre os usuários de metformina com histologia não-endometrioid [21]. Estes estudos não incluiu um número suficiente de mulheres com estágio III-IV ou doença recorrente para permitir uma análise do efeito da metformina nesta população.

Se a metformina revela-se um anti-câncer viável terapêutico, a maior impacto no câncer de endométrio pode estar na configuração da fase III-IV ou doença recorrente, uma vez que este subconjunto de pacientes tem uma taxa de sobrevivência de cinco anos de apenas 17%, em comparação com uma taxa de sobrevivência de 95% para doença em estágio inicial [22 ]. Atualmente, há pouco, se algum, os dados sobre se o uso de metformina por pacientes com câncer de endométrio em estágio III-IV ou doença recorrente pode melhorar a sobrevivência. Para reunir informações sobre esta questão, foram analisados ​​os efeitos do uso de metformina em uma coorte retrospectivo de pacientes com câncer de endométrio em estágio III-IV ou doença recorrente. Uma vez que uma hipótese é que a metformina pode actuar como um chemosensitizer, limitamos essa análise para pacientes tratados com quimioterapia. Usando esse tipo de câncer endometrial coorte paciente, em seguida, testado se o uso de metformina foi associado à sobrevida global melhorada.

Materiais e Métodos

Cohort Study

Este é um estudo de coorte retrospectivo de pacientes tratados por ginecológico e médicos oncologistas para o câncer endometrial na Universidade de Chicago Medical Center (UCMC) 1992-2013 e NorthShore University Health System (NSUHS) de 2000 a 2013. a Institutional Review Boards na Universidade de Chicago Medical Center (# IRB12 -1157) e do Sistema de Saúde da Universidade NorthShore (# EH14-374) aprovou o estudo e ambos os institucionais Review Boards dispensou a necessidade de consentimento informado por escrito. O estudo seguiu o STROBE (reforço da Comunicação de estudos observacionais em Epidemiologia) orientações. Para identificar indivíduos, os registros de câncer nos dois hospitais independentes foram pesquisados ​​utilizando os termos: cancro endometrial, úteros corpus, fase III, estágio IV, e recorrência. Os indivíduos foram incluídos no estudo se eles foram diagnosticados com a Federação Internacional de 2009 de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO) fase III, IV ou doença recorrente e foram tratados com quimioterapia para este diagnóstico. Carcinossarcomas foram incluídos, mas sarcomas puros não eram. Os indivíduos foram excluídos se eles tinham recebido anteriormente a quimioterapia para a doença em estágio inicial. Para cada paciente,, parâmetros clínico-patológico de câncer endometrial demográficas, tratamento, e os resultados foram coletados e gerenciados usando Captura de Pesquisa Eletrônico de Dados (REDCap) hospedado na Universidade de Chicago [23]. A entrada de dados foi realizada por um grupo de investigadores (OE, MH, KAM, e JH) e foi analisado e verificado para precisão por outros investigadores (TAG, GFF e ILR).

Variáveis ​​

Uma revisão de registro médico foi concluída para cada indivíduo identificado na consulta dos registros de câncer. Para todos os pacientes incluídos no estudo, relatórios de patologia foram avaliados para confirmar um diagnóstico de câncer endometrial. informações demográficas, a data para a quimioterapia, tipo de quimioterapia, data do último follow-up começar, e data da morte foram extraídos dos registros médicos ou os registros de câncer. Diabetes tratamento, comorbidades médicas, e índice de massa corporal (IMC) também foi captada. Os dados foram inseridos diretamente em REDCap. Se os dados que faltava, outro investigador realizada uma segunda revisão de prontuários. registros médicos hospitalares e ambulatoriais foram revistos. Em consideração da polarização tempo imortal [24], determinou-se o tratamento da diabetes no momento do diagnóstico de fase III-IV ou cancro do endométrio recorrente era o mesmo que o tratamento da diabetes no momento da morte ou no final do estudo. Uma minoria de indivíduos mudou o tratamento do diabetes durante o período de acompanhamento, no entanto, não foi possível determinar quando durante o curso de follow-up a alteração ocorreu.

Análise Estatística

As informações do paciente foi de-identificada antes da análise. Para a análise estatística, os pacientes foram classificados em três grupos: pacientes com diabetes que estavam em uso de metformina (grupo metformina), pacientes com diabetes que não estavam em uso de metformina (grupo sem metformina), e pacientes sem diabetes (sem grupo diabetes). variáveis ​​demográficas e clínico-patológico foram comparados entre os grupos, pela análise de variância (ANOVA), Kruskal-Wallis e teste exato de Fisher. O desfecho primário foi a sobrevida global (OS). OS foi calculado a partir da data do início da quimioterapia para o estágio da doença III-IV até à data da morte por qualquer causa. Os tempos de sobrevivência foram censurados na data do último acompanhamento, se o paciente ainda estava vivo. OS foi estimado e plotados utilizando o método de Kaplan-Meier e comparados entre os grupos com testes de log-rank. Cox modelos de riscos proporcionais foram utilizados para estimar as taxas de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (CI) de para OS. modelos multivariados também foram montados e ajustados para outros fatores prognósticos: local de estudo, o IMC, raça, idade e estágio FIGO. A variável raça foi auto-relatado por pacientes e dicotomizada em branco contra o preto e outros, devido ao pequeno tamanho da amostra do “outro” grupo de corrida e porque seu sistema operacional foi semelhante ao do grupo preto. seleção de modelos foi realizada por meio de eliminação para trás. A significância estatística foi definida como

P Art 0,05. Todas as análises foram realizadas utilizando Stata versão 13 (StataCorp, College Station, TX).

Resultados

dados demográficos do paciente e as características clínicas

A partir de registros de tumor nas duas instituições, 2262 pacientes (1.310 a UCMC e 952 em NSUHS) tratados para o câncer endometrial durante o período de estudo foram identificados (Fig 1). Destes, 1.608 indivíduos tinham estágio I ou II da doença e foram excluídos. Dos 654 pacientes restantes, um adicional de 395 foram excluídos por: a quimioterapia não ter recebido (n = 295), as datas de quimioterapia em falta (n = 9), ou diagnóstico incorrecto (n = 1). A coorte final incluiu 349 pacientes com estágio III-IV ou endométrio cancros recorrentes que preencheram os critérios de inclusão no estudo.

Nos dois sites, 40,1% (UCMC) e 6,5% (NSUHS) dos pacientes foram preto (

P Art 0,001). No UCMC, 85,0% tinham doença em estágio III-IV e 15,0% tinham doença recorrente, enquanto que em NSUHS, 92,7% tinham doença em estágio III-IV e 7,3% tinham doença recorrente (

P

= 0,041). Os dois locais foram semelhantes em relação à idade no momento do diagnóstico, diabetes e uso de metformina, tabagismo e histologia tumor. Mediana de seguimento para os 108 pacientes que ainda estavam vivos ao final do estudo (53 em UCMC e 55 na NSUHS) foi de 37,0 meses (entre 0,6 e 168,7). Follow-up foi mais longo na UCMC (43,0 meses versus 31,6 meses;

P

= 0,02).

Dos 349 pacientes com estágio III-IV ou câncer endometrial recorrentes incluídos na análise, 31 (8,9%) tinha diabetes e usou metformina, 27 (7,7%) tinha diabetes e não utilizar metformina (referido como grupo “não-metformina”), e 291 (83,4%) não tinham diabetes (Tabela 1). Os três grupos foram semelhantes em relação à idade no momento do diagnóstico, o uso do tabaco, subtipo histológico, uso de quimioterapia à base de platina, e no estadio III-IV ou doença recorrente no momento da quimioterapia. O acompanhamento médio foi semelhante entre os três grupos (metformina: 50 meses, não metformina: 54 meses, sem diabetes: 33 meses;

P

= 0,10). Houve uma diferença significativa entre as categorias raciais, com uma porção maior de pacientes negros no grupo de não-metformina do que no grupo metformina (

P Art 0,001). Indivíduos com diabetes também tinham significativamente maior IMC do que indivíduos sem diabetes (p = 0,023).

A saúde da linha de base dos usuários de metformina e não metformina foi comparável como refletido pela presença de comorbidades médicas semelhantes (S1 Table) . Setenta e oito por cento dos indivíduos permaneceu o mesmo tratamento do diabético da quimioterapia tempo começou até o momento do último follow-up. Os tratamentos diabéticos utilizados no grupo não-metformina incluídos: sulfonilureias (n = 10), insulina (n = 7), o controlo da dieta (n = 8), e tiazolidinediona (n = 3), 6 destes sujeitos mudado tratamento do diabetes antes o tempo do último follow-up, mas nenhum mudou a metformina. Entre os 6 usuários de metformina que mudaram medicamentos, 2 metformina interrompido e alteradas para o controle da dieta, 2 alterado para sulfoniluréias e 2 alterado para insulina.

Análise de Sobrevivência

As estimativas de Kaplan-Meier de OS em os três grupos e estimativas razão de risco com base em um modelo de regressão de Cox ajustado para o local de estudo são apresentados na Fig 2. oS foi mais longa para pacientes com diabetes que usaram metformina. OS mediana foi de 45,6 meses (IC 95%, 24,5-95,0) para pacientes com diabetes que usaram metformina, 28,5 meses (IC 95%, 23,9-32,1) para pacientes sem diabetes, e 12,5 meses (95% CI, 7.6-15.2 meses ) para pacientes com diabetes que não utilizavam metformina. OS foi significativamente diferente entre os três grupos (teste log-rank comparando os três grupos

P =

0,006). Não houve associação entre ter diabetes (se o tratamento diabético não foi considerado) e sobrevida global (S1 Fig). A sobrevida global mediana é 28,5 meses para indivíduos sem diabetes, em comparação com 24,5 meses para pacientes com diabetes (P = 0,91)

Os três grupos são:. Doentes com cancro do endométrio com diabetes tipo II tomar metformina; pacientes com câncer de endométrio sem diabetes; e pacientes com câncer de endométrio com diabetes não tomar metformina.

P

valores resultam do modelo de Cox ajuste para local de estudo.

Um modelo de Cox univariada (Tabela 2) mostrou que pacientes com diabetes que usaram metformina tiveram melhor OS que os pacientes com diabetes que não utilizar a metformina (HR, 0,38;

P = 0

0,002). A diferença na sobrevida entre os pacientes com diabetes que usaram metformina e os indivíduos sem diabetes não foi estatisticamente significativa (HR, 0,68;

P = 0

0,109). Estimativas ajustadas para o local de estudo foram semelhantes (Fig 2) e não houve interação entre o local de estudo e grupo de tratamento com metformina.

multivariada de regressão Modelos

Foi utilizado um multivariada Cox modelo de riscos proporcionais para avaliar diferenças de oS entre os três grupos, o ajuste para outros fatores prognósticos conhecidos que foram significativamente associados com o oS em modelos univariados (S2 tabela). O modelo completo inicial incluiu principais efeitos da diabetes /status metformina, local de estudo (UCMC vs. NSUHS), raça (branca versus preto e Outros), fase (III vs. IV /doença recorrente), indicador de obesidade e idade no momento da quimioterapia administrada para a fase III /IV ou doença recorrente. No entanto, raça e obesidade não foram encontrados para ser significativa (

P = 0

.158 e

P

= 0,177, respectivamente), eo modelo final foi ajustado apenas para local de estudo, estágio e idade na altura da quimioterapia. A diferença global entre os três grupos foi estatisticamente significativa (

P = 0

0,023). Na análise multivariada comparando os dois grupos com diabetes, os usuários de metformina tinham aumentado a sobrevida global em comparação com pacientes diabéticos que não usaram metformina (HR, 0,42;

P = 0

0,006). taxas de sobrevida global não diferiu significativamente entre os usuários de metformina e pacientes sem diabetes (HR, 0,65;

P = 0

0,077) (Tabela 2).. O grupo não-metformina teve um percentual maior de histologia serosa. No entanto, a inclusão de subtipo histológico no modelo não alterou os resultados.

Sub-grupo de análise

Para determinar se a associação de metformina com a melhora da sobrevida foi maior no estágio III ou estágio IV /pacientes recorrentes , foi realizada uma análise de sub-grupo. Descobrimos que pacientes com diabetes que usaram metformina tiveram melhor OS que os pacientes com diabetes que não utilizavam metformina, tanto na fase III (HR, 0,28;

P = 0

0,017) e estágio IV /recorrente (HR , 0,41;

P = 0

0,028) sub-grupos (Fig 3, estimativas ajustadas para o site). Além disso, a interação entre os grupos e fase não foi estatisticamente significativa no modelo de Cox multivariada ajustada por idade e local (

P = 0

0,69). No entanto, esta análise é limitada pelo pequeno tamanho da amostra

Os três grupos são:. Doentes com cancro do endométrio com diabetes tipo II tomar metformina; pacientes com câncer de endométrio sem diabetes; e pacientes com câncer de endométrio com diabetes não tomar metformina.

P

valores resultam do modelo de Cox ajuste para local de estudo. (A) Os pacientes com doença em estágio III. (B) Pacientes com estágio IV ou doença recorrente.

Iniciando a quimioterapia mais rapidamente após o diagnóstico poderia melhorar a resposta à quimioterapia. Para entender se os usuários de metformina receberam quimioterapia mais rapidamente, uma análise de subgrupo foi realizada de pacientes com estágio III /IV câncer endometrial (n = 306) e da quantidade de tempo decorrido desde o momento do diagnóstico à quimioterapia início foi calculado. O número médio de dias para a quimioterapia inicial foi menor para os pacientes sem diabetes (51 dias), em comparação com 73 dias para usuários não-metformina e 78 dias para os usuários de metformina. O intervalo mais curto para iniciar a quimioterapia no grupo não-diabéticos em comparação com os pacientes com diabetes foi estatisticamente significativa (P = 0,03), no entanto, o intervalo para iniciar a quimioterapia foi semelhante entre os utilizadores de metformina e os utilizadores não-metformina (P = 0,58). Isto sugere que a melhora da sobrevida entre os usuários de metformina não é um resultado de iniciar a quimioterapia mais cedo; na verdade, os usuários de metformina tinham maior sobrevida, apesar de ter um intervalo prolongado do início da quimioterapia.

Discussão

O estudo aqui apresentado sugere um benefício de sobrevivência para pacientes com estágio III-IV ou câncer endometrial recorrente que receberam quimioterapia enquanto simultaneamente usando a metformina como um tratamento para o diabetes. Neste coorte retrospectivo comparando pacientes com diabetes que usaram metformina, pacientes com diabetes que não utilizavam metformina e pacientes sem diabetes, pacientes em uso de metformina teve a maior sobrevida (-rank log de teste comparando os três grupos

P = 0

0,006) (Fig 2). Após o ajuste para fatores de confusão, os pacientes que usaram metformina tinham um risco 58% menor de morte do que os pacientes com diabetes que não utilizavam metformina. No geral, estes resultados no cancro endometrial adicionar à evidência pré-clínica crescente que a metformina pode ter efeitos protectores em vários tipos de câncer.

O mecanismo pelo qual a metformina pode melhorar a sobrevivência do cancro continua a ser elucidado. O grupo de doentes testado aqui foi limitada aos pacientes tratados com quimioterapia, porque foi levantada a hipótese de que a metformina actua como um chemosensitizer. Os usuários de metformina tinham melhorado a sobrevivência, apesar de ter um intervalo prolongado do início da quimioterapia. testes pré-clínicos nos cancros da mama, da próstata e o cancro do pulmão indica que a metformina melhora a resposta a vários tipos de quimioterapia, o que permite uma redução significativa da dose de quimioterapia [25]. No cancro da mama, uma análise retrospectiva dos pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante descobriram que os pacientes que estavam em uso de metformina para diabetes teve uma taxa de resposta patológica completa 24% em comparação com 8% para pacientes com diabetes que não estavam em uso de metformina e 16% para não-diabéticos (

P = 0

0,02) [26].

Independente de quimioterapia, as propriedades anti-cancro da metformina poderia ser explicado por uma redução dos níveis sistémicos de insulina e glicose. Há evidências que ligam os níveis elevados de insulina a tumorigénese [27]. Nesta coorte, não tínhamos dados suficientes sobre os níveis de hemoglobina A1c ou glicose glicosilada e, portanto, não poderia averiguar o controle da glicose em pacientes com diabetes. Outros tentaram esclarecer os efeitos sistémicos e tumor-diretas da metformina no cancro endometrial usando a janela de pré-operatório de modelos experimentais oportunidade [28-31]. Nestes ensaios, os doentes não diabéticos foram prospectivamente tratados com metformina (850-2250 mg /dia) por 1 a 6 semanas antes de submetidas a histerectomia. amostras de tecido do endométrio e, em três estudos, soro foram coletadas no início e após o tratamento com metformina. Em dois estudos de tratamento com metformina reduziu os níveis de insulina no soro [30,31] e em um estudo que reduziu os níveis de glicose no soro [31]. Todos os estudos, excepto um [29], relataram que a metformina tem um efeito directo sobre os tumores, reduzindo a proliferação de células de tumor (medida como níveis de Ki-67). Estes desenhos de estudo inovadores fornecer informação importante sobre o potencial mecanismo de metformina de ação no câncer de endométrio.

Dada a natureza retrospectiva do nosso estudo, testes rigorosos de mecanismo molecular de metformina de ação não é possível. Também é importante observar que todos os estudos apresentados até à data, incluindo o nosso, têm usado morte por todas as causas, não a morte endometrial específicos de câncer, como o resultado primário. Portanto, não se pode concluir definitivamente que os pacientes que usam metformina têm menos probabilidade de morrer de câncer endometrial, já que é possível que a metformina reduz morte por outras causas (por exemplo, complicações de diabetes e doenças cardiovasculares). No entanto, neste grupo as comorbidades de base nos dois grupos diabéticos foram semelhantes, indicando que os usuários de metformina não têm melhor saúde em geral do que os usuários não metformina. Além disso, devido à natureza agressiva da doença, os pacientes com estágio III-IV ou câncer endometrial recorrentes são mais propensos a morrer de câncer.

Uma limitação potencial adicional do estudo é que a designação de diabetes foi feita a partir de análise retrospectiva gráfico e não o teste prospectivo e, portanto, o grupo de não diabéticos podem incluir diabetes não diagnosticada. No entanto, neste grupo, o diagnóstico de diabetes (sem considerar o tratamento do diabetes) não foi associado à sobrevida global (S1 Fig). Conforme resumido em uma recente meta-análise, a evidência que sustenta uma associação entre diabetes e mortalidade por câncer endometrial é inconclusiva [32]. A falta de informações sobre a duração do uso de metformina para os usuários 6 metformina que mudou o tratamento do diabetes durante o período de acompanhamento também restringe nosso estudo. vantagens únicas do estudo são que os pacientes desta coorte foram tratados em dois grandes centros médicos diferentes e que 28% dos indivíduos eram negros. Estas características aumentam a generalização de nossos achados.

Em conclusão, neste estudo pacientes de coorte retrospectivo com diabetes que usaram metformina durante o tratamento com quimioterapia para a fase III-IV ou câncer endometrial recorrente tinha melhorado a sobrevida global. Estes resultados adicionar aos dados pré-clínicos e epidemiológicos que indicam que a metformina pode ter um papel na terapia para o cancro endometrial. Na verdade, vários ensaios clínicos estão avaliando curso metformina para o tratamento do cancro endometrial, incluindo uma fase II /III julgamento em que pacientes com estágio III-IV ou câncer endometrial recorrentes estão a ser distribuídos aleatoriamente para tratamento com metformina ou placebo em adição a paclitaxel e carboplatina (NCT0265687) [33]. Tendo em conta os resultados de estudos retrospectivos, como a nossa, esses estudos randomizados prospectivos realizar uma grande promessa. Em última análise, é possível que a metformina será reaproveitado como adjuvante econômico e bem tolerada para a quimioterapia para tratamento de cancro do endométrio avançado.

Informações de Apoio

S1 Fig. . As estimativas de Kaplan-Meier de sobrevida global

Os dois grupos são: pacientes com câncer de endométrio com diabetes tipo II e pacientes com câncer de endométrio sem diabetes

doi:. 10.1371 /journal.pone.0147145.s001

(TIF)

Tabela S1. Comorbidades no início do estudo entre os pacientes com diabetes

doi: 10.1371. /Journal.pone.0147145.s002

(DOCX)

S2 Table. Univariadas estimativas do modelo de Cox para sobrevida global

doi: 10.1371 /. Journal.pone.0147145.s003

(DOCX)

Agradecimentos

Os autores agradecem Cheryl A. Landini no University of Cancer Chicago Gabinete de Estudos Clínicos para a coordenação do projecto.