da arte abstracta

Fundo e Objectivos

A incidência de carcinoma de células escamosas de esôfago (CEE) é prevalente em populações asiáticas, especialmente em os do “cinturão de câncer de esôfago asiática” ao longo da Rota da Seda e os do Leste da Ásia (incluindo o Japão). Rota da Seda e Ásia Oriental genética populacional são relevantes para a antiga migração da população da China central. O polimorfismo

Arg47His

(rs1229984) de

ADH1B

é o mais alto leste-asiáticos e migrações antigas ao longo da Rota da Seda foram pensados ​​para ser contributiva a uma frequente

ADH1B * 47His

alelo na Ásia Central. Esse polimorfismo foi identificado como responsável pela suscetibilidade no primeiro estudo de associação do genoma em grande escala de ESCC e isso é explicado pela sua modulação da capacidade de álcool oxidação. Para investigar a associação de

Arg47His ADH1B jogue com CICAc em populações asiáticas sob um cenário de ancestralidade comum dos loci susceptibilidade, combinamos todos os estudos disponíveis em uma meta-análise.

Métodos

Um conjunto de dados composto por 4.220 casos e 8,946 controles de doze estudos de populações asiáticas foi analisado para

ADH1B Arg47His

associação com CICAc e suas interações com o consumo de álcool e

ALDH2 Glu504Lys

. Heterogeneidade entre os estudos eo seu viés de publicação também foram testados.

Resultados

O

ADH1B * 47Arg

alelo foi encontrado para ser associado ao aumento do risco de ESCC, com as odds ratio (OR) sendo (IC 95%: 1,49-1,76) 1,62 e 3,86 (2,96-5,03) para o

His /Arg Comprar e

Arg /Arg

genótipos, respectivamente. Quando comparado com o seu /sua genótipo de não-bebedores, o

Arg /Arg

genótipo pode interagir com o consumo de álcool e aumentar consideravelmente o risco de ESCC (OR = 20,69, IC 95%: 5,09-84,13). Os testes estatísticos também mostrou interação gene-gene de

ADH1B Arg +

com

ALDH2 Lys +

pode trazer mais riscos para ESCC (OR = 13,46, IC 95%: 2,32-78,07).

Conclusão

revelados por esta meta-análise,

ADH1B * 47Arg

como um alelo ancestral comum pode aumentar significativamente o risco de ESCC em asiáticos, especialmente quando combinada com o consumo de álcool ou o

ALDH2 * 504Lys

alelo

Citation:. Zhang G, Mai R, Huang B (2010) ADH1B Arg47His polimorfismo está associado a cancro esofágico Risk in-alta incidência asiática População: Evidências de uma meta-análise . PLoS ONE 5 (10): e13679. doi: 10.1371 /journal.pone.0013679

editor: Janine Santos, da Universidade de Medicina e Odontologia de New Jersey, Estados Unidos da América

Recebido: 05 de julho de 2010; Aceito: 03 de outubro de 2010; Publicação: 27 de outubro de 2010

Direitos de autor: © 2010 Zhang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Esta pesquisa foi financiado pelo No.30901726 bolsa da The Natural Science Foundation da China. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

carcinoma de esôfago (CE) está classificada como a oitava neoplasia maligna mais comum e a sétima principal causa de morte por câncer em todo o mundo, e entre CE, o carcinoma epidermóide de esôfago (CEE) possui um tipo histológico predominante. A epidemiologia da ESCC é caracterizada pela diferenciação notável na incidência contra a distribuição geográfica e origens étnicas. Sabe-se que os países asiáticos, especialmente a China, Irã e Japão, têm as maiores taxas de ESCC todo o mundo. Tais incidências mais altas são observadas como o famoso “cinturão asiática de esôfago câncer” que varia de montanhas caucasianos, no norte do Irã, e durante todo o caminho para o norte da China [1]. Este “Asian cinto de câncer de esôfago” se estende ao longo da antiga Rota da Seda, que foi criada pela dinastia Han da China para o contato com a Ásia Central cerca de 2000 anos atrás. Estudos têm mostrado que existe extensa mistura genética em populações ao longo da região da Seda [2]. Outra área de alta incidência de ESCC é Japão e Coreia do Leste da Ásia, onde as populações têm sido sondado para ser geneticamente perto das populações antigas no centro-norte da China [3]. Na China, a região de Taihang Montanha da centro-norte da China tem a maior incidência de ESCC. Ancestrais dos Chaoshan chineses han migraram dessa região ao seu habitat atual de cerca de 2000 anos atrás [4], e agora Chaoshan é mostrado para ser uma outra área de alta incidência de ESCC. Os registros históricos cerca de 2.000 anos atrás notaram várias características epidemiológicas únicas da CE, e foi descrito no texto de Yi-Guan como “comumente visto em pessoas idosas e raramente desenvolver nos jovens” e referido como “Ye Ge”, o que significa disfagia e arrotos.

O metabolismo do álcool tem duas etapas e envolve álcool desidrogenase-1B (

ADH1B) e aldeído desidrogenase-2 (

ALDH2

), dois genes de oxidação enzimática. Após o consumo de bebida alcoólica, o etanol é primeiro oxidado cataliticamente em acetaldeído, principalmente através de

ADH1B

. Acetaldeído é posteriormente metabolizado em acetato inofensivo, principalmente pela

ALDH2

. Um polimorfismo no códon 47 no exão 3 do

ADH1B

gene, resultando em uma transição de aminoácidos de arginina (

Arg

) para histidina (

Sua

), traz Super metabolização -active de etanol. Cerca de 40 vezes a velocidade máxima foi identificado para o jejum

Sua /Seu

genótipo do

ADH1B

em comparação com os menos ativos

Arg /Arg

forma [5], [6]. distribuição global da freqüência para

ADH1B * 47His

alelo mostra um claro declínio leste-oeste, onde especificamente, é dominante no Leste /Oeste da Ásia, moderada no sudeste da Ásia e rara em outros continentes [7], [8], [9], [10]. Tal padrão de distribuição foi considerada estar relacionada com a selecção do

Arg47His

polimorfismo do

ADH1B

, que foi ao longo do surgimento e expansão de domesticação do arroz na Ásia Oriental [11].

como para

ALDH2

, um polimorfismo resultante da substituição do glutamato (

Glu

) por lisina (

Lys

) no resíduo 504 (também reconhecida como

Glu487Lys

) faz com que a nova sequência codificar uma subunidade catalítica inativos, cujas respectivas

ALDH2 Glu /Lys

genótipo tem apenas 6,25% de eficácia do normal,

ALDH2 Glu

proteína [12] . O

ALDH2 * 504Lys

alelo é essencialmente ausente em todo o mundo, exceto na Ásia Oriental e tem a sua maior frequência na China [13]. É por isso que a resposta de álcool rubor é chamado Asian Glow, onde o

ALDH2 * 504Lys

alelo serve como um biomarcador [14] A existência desse alelo mutante na Ásia Oriental foi considerado o resultado da população chineses han ‘e migração na região [13].

Vários estudos focados em

ADH1B

polimorfismos e sua relação com o risco de ESCC em populações de alta incidência da Ásia [15], [16], [17 ], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]. Um aumento significativo do risco foi encontrado para

ADH1B * 47Arg

quando combinado com o consumo moderado ou pesado de álcool. Por exemplo,

ADH1B Arg /Arg

foi encontrado associado com 1,2 e 74 vezes maior risco em não-bebedores e bebedores, respectivamente, em comparação com os não-bebedores com o

ADH1B Sua /Seu

genótipo [19]. Uma meta-análise de 7 estudos sobre os asiáticos (chinês, japonês e Tailândia) revelou a

ALDH2 * 504Lys

alelo pode trazer mais riscos para CICAc susceptibilidade [27]. Alguns desses estudos também avaliaram o efeito da interação gene-gene entre o

ADH1B Arg47His

e

ALDH2 Glu504Lys

polimorfismos no risco CICAc [22].

problemas de tamanho da amostra são sempre difícil de superar completamente devido a razões como orçamentos e chances amostragem, que muitas vezes fazem conclusões de alguns estudos não replicáveis ​​nos outros. Em busca de uma melhor precisão em um cenário mais amplo, nós aqui realizaram uma meta-análise com base em estudos elegíveis pesquisadas para examinar a associação entre o

ADH1B Arg47His

polimorfismo eo risco CICAc em populações asiáticas de alta incidência.

Materiais e Métodos

seleção de estudos elegíveis

estudos candidatos foram identificados através de pesquisa do PubMed e MEDLINE para artigos relevantes em Inglês. As últimas pesquisas foram realizadas em 21 de junho de 2010. Os seguintes termos foram usados ​​em conjunto para a pesquisa: “cancro esofágico” ou “câncer de esôfago” e “

ADH2

” ou “aldeído desidrogenase” ou “

ADH1B

“ou” polimorfismo “. Resultados da pesquisa foram filtrados para incluir apenas os estudos envolvendo temas de populações asiáticas. O elegíveis para a nossa meta-análise foram, em seguida, todos os estudos de caso-controle de base populacional relatórios associação entre

ADH1B Arg47His

variantes e ESCC. artigos de revisão, artigos de caso-only, caso-controle adenocarcinoma de esôfago e literaturas repetidas foram excluídos. A busca de referência citada de artigos recuperados também foi realizado para reduzir o possível viés da cobertura devido a procurando apenas os dois bancos de dados. Um total de 12 estudos que examinam a associação do

ADH1B Arg47His

polimorfismo foram encontrados, dos quais 3 artigos analisaram a interação entre o

ADH1B

e

ALDH2

genes.

Os dados de extração

As informações a seguir foi extraído de cada estudo elegíveis:. autor, ano de publicação, país de origem, características de casos e controles de câncer, ea informação genotípica

Meta -Análise

Um teste χ2 foi realizado para examinar Hardy-Weinberg, quando estavam disponíveis dados genotípicos. Os riscos de ESCC adicionados pelo

ADH1B Arg47His

variante foram estimadas para cada estudo e os metadados bem via odds ratio (OR), utilizando o Comprehensive Meta-análise software versão 2.0. Especificamente, os riscos de os genótipos variantes (

Arg /Arg Arg + /Sua

) em contraste com a do seu /sua genótipo foram em primeiro lugar avaliadas. Em seguida, as RUP de

Arg /Arg

contra

Seus /Suas

foram calculados. Entre estudo de heterogeneidade foi estimado utilizando Q de Cochran, um tipo de χ2 estatística. A heterogeneidade foi considerado estatisticamente significativo quando P 0,05. As estimativas pontuais e intervalos de confiança de 95% (IC) foram computados tanto sob o efeito aleatório e os modelos de efeitos fixos. Caso a heterogeneidade existente, as estimativas pontuais e ICs de 95% foram estimadas usando o modelo de efeito aleatório, caso contrário, o modelo de efeito fixo foi empregado. A análise de sensibilidade foi realizada por omitir um estudo individual de cada vez para encontrar potenciais valores atípicos para o OR agrupadas. Para a análise da interação gene-gene entre o

ADH1B Arg47His

e

ALDH2 * 504Lys

, o

Sua /Seu

e

Glu /Glu

foi considerado o genótipo de referência. Para a interação gene-ambiente, os indivíduos do

Sua /Seu

genótipo com etiqueta não-bebedor foram definidos como temas de referência. Para cada categoria de consumo de álcool, não existe um padrão comum para a classificação, por isso, só selecionou o consumo de álcool pesado como a categoria em análise. viés de publicação foi avaliada usando parcelas funil e teste Eggers.

Resultados

Estudos elegíveis e bancos de dados de meta-análise

Tabela 1 tabulados as características dos todos os estudos incluídos nesta meta -análise. Doze estudos publicados em 1997 até 2010, foram sobre a relação entre os

ADH1B Arg47His

riscos polimorfismo e CICAc. A partir desses estudos, um conjunto de dados com 4.220 casos e 8,946 controles (Tabela 1) foi estabelecida. Seis estudos (1.332 casos /2.384 controles) foram realizadas na China. Outros cinco (2.145 casos /5.191 controles) foram realizadas no Japão. O último estudo sobre CICAc era do Irã, que tem 743 casos e 1.371 controles. A distribuição dos genótipos no grupo controle em cada estudo não afastar-HWE com P . 0.05 (dados não mostrados)

resultar Heterogeneidade

Para determinar a quantidade de heterogeneidade que existia entre os 12 estudos, fizemos teste Q de um Cochran. Sem heterogeneidade foi encontrada (p = 0,46; Q = 10,81 em 11 de df) na análise de

Arg /Arg

+

Arg /His

vs.

Sua /Seu

genótipo, portanto, escolheu o modelo de efeito fixo sobre o modelo de efeito aleatório. No entanto, os resultados dos testes indicaram que as análises para

Arg /Arg

vs.

Sua /Seu

genótipo em diferentes estudos foram heterogêneos (p 0,05; Q = 34,62 em 11 de df). Assim, para esta parte da comparação foi selecionado o modelo de efeito aleatório.

O viés de publicação

plot Funil e teste de Egger foram realizados para avaliar o viés de publicação. A forma do gráfico de funil (Figura S1) não indicaram qualquer evidência óbvia de assimetria. Além disso, nenhum viés de publicação significativa foi encontrada entre os resultados do teste de Egger: p é 0,09 para

Arg /Arg

+

Arg /His

vs.

Sua /Seu

e 0,52 para

Arg /Arg

vs.

Sua /Seu

, respectivamente.

resultados de análise de Meta

mostrado nas Figuras S2 e S3 são o núcleo resultados desta meta-análise. Quando os homozigotos (

Arg /Arg

) e todas as transportadoras Arg (

Arg /Arg

+

Arg /His

) foram comparados com os homozigotos de His /His, significativa foram encontradas diferenças entre os grupos de casos e controles. As RUP combinadas de todos os estudos foram 12 1,62 (95% CI: 1,49-1,76, p 0,001) para o modelo e fixo (95% CI: 2,96-5,03, p 0,001) 3,86 para o modelo aleatório, respectivamente.

as análises de sensibilidade

Influência de cada estudo sobre o pool ou foi examinado pela repetição da meta-análise com um estudo excluídos em cada tempo. Os resultados (dados não mostrados) indicam que não existe qualquer alteração significativa da pool ou, e indica assim a robustez das nossas descobertas.

interacção gene-ambiente

Na Tabela 2, o impacto de genótipos combinados sobre risco CICAc estratificada por consumo de álcool é apresentado como RUP e IC 95%. Em comparação com os não-bebedores que levavam a

ADH1B Sua /Seu

genótipo, os bebedores com o

ADH1B Arg /Arg

ou o

Arg /His

genótipo pode experimentar aumento do risco CICAc por 20,69 e 6,97 vezes, respectivamente. resultado combinado de

Arg /His

+

Arg /Arg

vs.

Sua /Seu

sugere que há uma associação significativa entre o genótipo com o risco CICAc em bebedores (OR : 7,34, 95% CI:. 2,10-25,71)

o próximo passo foi obter estimativas mais precisas para o risco combinado de

ADH1B Arg /Arg

genótipo e beber álcool. Foi relatado que o estado de beber foi relacionado com o risco de CICAc, que também foi confirmado nos resultados acima. Uma vez que os padrões para categorizar status de beber álcool variou na literatura [18], [19], [21], [22], foram selecionados na categoria de bebedores pesados ​​com o

ADH1B Arg /Arg

genótipo de cada um dos literatura como o grupo caso, e definir os não-bebedores com o

ADH1B

Sua /Seu genótipo como grupo de referência. Tal comparação revela pesados ​​bebedores com o

ADH1B Arg /Arg

genótipo teve um (IC 95%: 40,60-121,10) 70,12 vezes aumento. de risco para ESCC (Figura S4)

interação gene-gene

a Tabela 3 mostra o resultado da análise da interação de

ADH1B

e

ALDH2

sobre o risco de ESCC. Em comparação com os indivíduos com

ADH1B Sua /Seu

e

ALDH2 Glu /Glu

, RUP para aqueles com

ALDH2 Glu /Glu

e

ADH1B

Arg + ,

ALDH2

Lys + e

ADH1B Sua /Seu

, e

ALDH2 Lys + Comprar e

ADH1B Arg +

foram 3,66-13,46. O risco mais significativamente aumentado de risco ESCC (OR: 13,46; IC 95%: 2,32-78,07, p 0,001). Foi observado em indivíduos com

ADH1B Arg + Comprar e

ALDH2 Lys +

Discussão

a ancestralness comum e homogeneidade de ESCC susceptibilidade locus população asiática

Alguns alelos que aumentam o risco de doenças complexas como cancros, são ancestrais [28]. Ambos registros históricos de migração e impressões digitais genéticas de leste-asiáticos e da população antiga na China Central sugeriu houve algumas linhagens comuns em populações ao longo do “cinturão de câncer de esôfago asiática”. O

ADH1B * 47His

alelo é altamente prevalente em populações asiáticas, especialmente em asiáticos do nordeste (isto é, chineses, japoneses e coreanos). Propôs-se a

ADH1B * 47His

alelo pode servir melhor como um marcador ancestral para a compreensão expansões e migrações de populações antigas da China Central, e está relacionado com a susceptibilidade à doença e seleção natural, bem [29]. Exceto no Leste da Ásia, uma alta frequência do

ADH1B * 47His

alelo também é encontrado em países da Ásia Ocidental, como Irã e Turquia, onde existem regiões de alta incidência de ESCC, também [9]. Tal padrão duplo pico mundial de distribuição da

ADH1B * 47His

alelo foi argumentado frequência para ser o resultado de aumento independente do alelo derivada tanto da Ásia ocidental e oriental depois que os humanos se espalharam pela Eurásia [9] . Com base nestes factos e conclusões, propomos que

ADH1B * 47Arg

é um fator de risco para CICAc em populações asiáticas, que decorre de recente ancestralness comum deles.

Acima de meta-análise foi conduzida sob tal cenário e os resultados deram conclusões bastante sólidas sobre a associação de

ADH1B * 47Arg

com os riscos aumentados CICAc. As RUP combinadas de resposta foram de 1,62 (95% CI: 1,49-1,76, P 0,001) e 3,86 (95% CI: 2,96-5,03, p 0,001) para

Arg /Arg

homozigotos e portadores Arg , respectivamente. A análise também não mostraram heterogeneidade foi encontrado entre todos os doze estudos (Q = 9,59 em 10 df, p = 0,48), sugerindo que pode haver mais collabrations em estudos de alta incidência asiáticos sobre a forma de encontrar outros loci ancestral comum que é responsável para a etiologia da ESCC.

interação gene-ambiente com o consumo de álcool

Muitos estudos têm notado que a interacção sinérgica entre

ADH1B

polimorfismo e beber álcool podem existir em maior risco de ESCC [18], [21], [22]. Nesta meta-análise, o risco CICAc de indivíduos com o

ADH1B Arg /His

genótipo e o consumo de álcool é aumentada em 6 vezes. Assim, reduziu

ADH1B

atividade enzimática e resultou maior concentração de álcool pode ser um fator de risco muito importante para ESCC. Abstinência de álcool pode ser a solução mais eficaz para a

ADH1B * 47Arg

operadoras para reduzir os riscos de se desenvolver em ESCC.

Gene-gene interação de ADH1B Arg47His com ALDH2 Glu504Lys

os dois genes,

ADH1B

e

ALDH2,

foram previamente identificados para a susceptibilidade no primeiro estudo de associação do genoma de ESCC [24]. Muitos estudos exploraram a interação entre o

ADH1B Arg /His Comprar e

ALDH2 * 504Lys

polimorfismos [18], [19], [22]. Nesta meta-análise, maiores grupos de risco CICAc são

ADH1B Arg + Comprar e

ALDH2 (CI OR = 13,46, 95%: 2,32-78,07) Lys +

, o que indica uma forte interação entre eles. Portanto transportadoras tendo ambos

ADH1B Arg + Comprar e

ALDH2 Lys +

suportar risco muito maior de ESCC.

Limitações

Embora o nosso resultado primário desta meta-análise é construtivo, algumas limitações ainda existem. Em primeiro lugar, não tínhamos os dados de genótipos de populações na Ásia Central, como Kazakhestan, Uzbequistão e Turkamanistan e os dados de Chaoshan chinês na China. Em segundo lugar, os critérios para categorizar níveis de consumo são diferentes entre os estudos. E o último, ou o valor foi obtido sem a correção sobre idade, sexo ou outros fatores ambientais. Ajustes ao longo destes co-variáveis ​​pode ajudar a melhor disect a associação entre o

ADH1B Arg47His

ea susceptibilidade do ESCC.

Conclusão

Nosso estudo demonstrou associação significativa entre o

ADH1B * 47Arg

alelo eo aumento do risco de ESCC em populações asiáticas de alta incidência. Juntamente com o consumo de álcool, beber álcool, especialmente pesada, o

Arg /Arg

genótipo pode aumentar significativamente o risco ESCC. Este efeito pode ser reforçada pela interação gene-gene entre as

ADH1B Arg47His Comprar e

ALDH2 Glu504Lys

polimorfismos. Uma meta-análise de associação sob uma perspectiva ancestralness comum fez fornecer pistas valiosas para esclarecer o enigma etiologia da ESCC.

Informações de Apoio

Figura S1.

Funil lote de viés de publicação em todos os estudos por Comprehensive software Meta-análise. Log ou de ESCC é representada em função de erro padrão para cada um dos 12 estudos nesta meta-análise. Cada ponto representa um estudo separado para a associação indicada pela Arg /Arg + Arg /His sobre Sua /Seu genótipo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0013679.s001

(1,31 MB TIF)

Figura S2. plot

Floresta das odds ratio e intervalos de confiança da associação de Arg /Arg His + /Arg sobre Sua /Seu genótipo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0013679.s002

(0.98 MB TIF )

Figura S3. plot

Floresta das odds ratio e intervalos de confiança da associação de Arg /Arg sobre Sua /Seu genótipo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0013679.s003

(1,33 MB TIF)

Figura S4. plot

Floresta das odds ratio e intervalos de confiança da interação entre Arg /Arg genótipo e beber pesado de álcool

doi:. 10.1371 /journal.pone.0013679.s004

(1,04 MB TIF)