(VGCCs) estão bem documentados para desempenhar papéis na proliferação celular, migração , e a apoptose; no entanto, se VGCCs regular o aparecimento e progressão do câncer ainda está sob investigação. A família VGCC é composto por cinco membros, que são do tipo L, N-type, tipo T, tipo R e tipo P /Q. Até à data, nenhuma abordagem global tem sido utilizado para rastrear os genes da família VGCC em diferentes tipos de cancro. Analisamos a expressão transcrição de VGCCs em amostras de tecido de câncer clínicas, acessando Oncomine (www.oncomine.org), um banco de dados microarray baseado na web, para realizar uma análise sistemática. Cada membro das VGCCs foi examinado em 21 tipos diferentes de câncer, comparando a expressão do mRNA em câncer para que no tecido normal. Um estudo anterior demonstrou que a expressão alterada de ARNm em tecido de cancro pode desempenhar um papel oncogénica e promover o desenvolvimento do tumor; portanto, nas presentes conclusões, vamos nos concentrar apenas na superexpressão de VGCCs em diferentes tipos de câncer. Esta análise bioinformática revelou que diferentes subtipos de VGCCs (CACNA1C, CACNA1D, CACNA1B, CACNA1G e CACNA1I) estão implicados no desenvolvimento e progressão de diversos tipos de câncer e mostrar dramático aumento da regulação no cancro da mama. CACNA1F só mostrou alta expressão no câncer de testículo, enquanto CACNA1A, CACNA1C e CACNA1D foram altamente expresso na maioria dos tipos de câncer. A presente análise revelou que VGCCs específicas provavelmente desempenham papéis essenciais em tipos específicos de câncer. Coletivamente, nós identificamos vários alvos VGCC e classificou-os de acordo com diferentes subtipos de câncer de estudos prospectivos sobre os mecanismos subjacentes cancerígenas. Os achados sugerem que VGCCs são possíveis alvos para investigação prospectiva no tratamento do câncer

Citation:. Wang CY, Lai MD, Phan NN, Sun Z, Lin YC (2015) Meta-Análise de conjuntos de dados de microarrays Públicas revela tensão Assinaturas Gene cálcio -Gated em clínicas pacientes com câncer. PLoS ONE 10 (7): e0125766. doi: 10.1371 /journal.pone.0125766

editor: Jörg D. Hoheisel, Deutsches Krebsforschungszentrum, Alemanha |

Recebido: 01 de agosto de 2014; Aceito: 26 de março de 2015; Publicação: 06 de julho de 2015

Direitos de autor: © 2015 Wang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes pode ser acessado através do uso de Oncomine Research Edition (https://www.oncomine.org/resource/login.html). Todos os títulos do conjunto de dados Oncomine, bem como referência artigo original estão localizados em S2 Mesa da informação de apoio

Financiamento:. Análise computacional e mineração de dados foram realizadas utilizando o sistema fornecido pelo Bioinformatics Núcleo da Universidade Nacional Cheng Kung, apoiada pelo Conselho Nacional de Ciência, Taiwan. Os autores agradecem ao Conselho Nacional de Ciência (NSC) do Yuan Executivo, Taiwan [NSC 101-2320-B-034 -001] para a concessão. Os autores também agradecer ao Ministério da Ciência e Tecnologia para os subsídios MOST103-2325-B006-012 e 104-2917-I-006-002. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. Oncomine havia sido incorporada pela Thermo Fisher Scientific Inc. (Life Technologies). Os autores apenas utilizada Oncomine Research Edition para a sua análise, sem o benefício da Thermo Fisher Scientific Inc. Oncomine Research Edition oferece acesso gratuito às comunidades de pesquisa de câncer acadêmicas e sem fins lucrativos. A informação relevante pode ser encontrada em sua primeira página: https://www.oncomine.org/resource/login.html. Thermo Fisher Scientific Inc. não teve nenhum papel no desenho do estudo, recolha e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito. Isto não altera a adesão dos autores para PLOS ONE orientações sobre materiais e compartilhamento de dados.

Introdução

Nas últimas décadas, o câncer tornou-se uma causa focal de morte no mundo. Até recentemente, os métodos terapêuticos aplicados como tratamentos de câncer (principalmente cirurgia, quimioterapia, radioterapia) não tinha mudado muito desde há 40 anos. Apesar de diferentes abordagens de investigação tenham sido tomadas para melhorar a taxa de sobrevivência e qualidade de vida de pacientes com câncer, muito esforço e muitos mais estudos ainda são necessários para acelerar e facilitar o tratamento do câncer.

Os canais iônicos estão bem documentados como novo potencial terapêutico alvos no tratamento do câncer, devido à sua integração com muitas características de câncer, como a proliferação celular, apoptose, a capacidade metastática e migração [1]. O cálcio (Ca

2+) é o principal interveniente na proliferação de células, a activação ou inibição de várias enzimas intracelulares em numerosos compartimentos incluindo o citosol, organelos, e núcleo. Intracelulares Ca

2 + níveis, através da calmodulina, regular muitos diferentes quinases, fosfatases, guanilato, esterases e canais iônicos. Uma série de mecanismos envolvendo canais iônicos da membrana plasmática e permutadores de iões associados ao retículo endoplasmático e lojas de cálcio envelope nuclear controlar os níveis de livre Ca

2 + no protoplasma [2, 3]. O impacto das mudanças na Ca

2 + pode ser especificamente determinado pela localização, extensão, duração e tempo de Ca intracelular

2 + oscilações. Por exemplo, pequenas variações na Ca

2 + poderia regular funções celulares específicas, enquanto que uma alteração substancial de Ca

2 + poderia ser responsável pela proliferação celular e motilidade ou até mesmo celulares da apoptose [4].

Os canais de cálcio podem ser classificados em dois tipos principais: canais de cálcio dependentes da voltagem (VGCCs) e canais de cálcio dependentes de ligando. A L-tipo [5, 6], [7] N-Type, P-tipo [8-10], tipo T [11-13] e R-tipo [14, 15] canais de cálcio que constituem a família VGCC estão envolvidos no desenvolvimento de vários tipos de cancro (Tabela 1). Além disso, os canais de cálcio dependentes de ligandos regulam muitos processos que ocorrem no início do cancro, tais como a activação do receptor de IP3 [16] e rianodina [17].

tecnologia de microarray introduziu uma abordagem experimental, sem viés na seleção da amostra e coleta de dados, levando à criação de hipóteses [44]. Embora os dados destas análises precisam ser confirmados por estudos mais detalhados, que, no entanto, ajuda a prever alguma forma a tendência de informações. Genes são geralmente considerados para representar marcadores de câncer potenciais quando eles mostram a sobre-expressão diferencial de um cancro particular. A literatura existente contém milhares de estudos de perfil de expressão de mRNA de vários tipos de câncer, e um grande número de conjuntos de dados foram disponibilizados ao público. A utilização adequada e integral deste recurso enorme, portanto, acelerar a identificação de marcadores de câncer importantes, bem como facilitar o desenvolvimento de assinaturas moleculares melhoradas. Um estudo anterior mostrou que a expressão genética alterada no tecido canceroso pode desempenhar um papel oncogênico e promover o desenvolvimento do tumor; portanto, nas presentes conclusões, vamos nos concentrar apenas na superexpressão de VGCCs em diferentes tipos de câncer. Nossa hipótese, com base na nossa bioinformática triagem, que um aumento na expressão de mRNA de VGCCs reflete um certo grau de participação na progressão e desenvolvimento do câncer. Nós exploramos potenciais marcadores de VGCC superexpressão em câncer utilizando o banco de dados Oncomine microarray baseado na web [45, 46]. A investigação incidiu sobre a regulamentação novela de membros da família dos canais de cálcio em diferentes tipos de câncer, com a suposição de que estes dados clínicos iria fornecer dicas importantes que permitirão uma investigação mais aprofundada dos papéis desses canais de cálcio dependentes da voltagem na progressão e desenvolvimento de câncer.

Materiais e Métodos

a expressão de mRNA VGCC em tecidos de câncer clínicos foi analisada através da realização de uma meta-análise de dados de microarranjos pública de acordo com as orientações PRISMA [47, 48] (S1 tabela S1 e Figura). Utilizou-se o banco de dados de microarray baseado na web chamado Oncomine (www.oncomine.org) para obter uma análise sistemática de todos os dados microarray câncer pública. O documento website “Oncomine Visão Geral da Plataforma Q1 2014” indica que esta base de dados contém mais de 700 conjuntos de dados independentes que compreendem cerca de 90.000 experiências microarray. A maioria expressão microarray analisa definir a cima e para baixo-expressão de genes em quase todos os tipos principais de câncer, bem como em uma série de subtipos clínicos e baseados em patologia de câncer.

Nós definir critérios de limite para rastrear potenciais oncogenes no que diz respeito a conjuntos de dados que regulam a expressão transcrição VGCC em tecidos de câncer [49, 50]. Os níveis estatísticos para os critérios de selecção utilizados neste estudo eram como se segue: a mudança de dobragem deve, acima de 1,5, o valor P deve ser inferior a 0,05, e a classificação percentual do gene deve ser inferior a 10%. P-valores e significância estatística em diferentes tipos de câncer de expressão diferencial de VGCCs foram calculados usando os algoritmos padrão Oncomine, que incluíram bicaudal de Student t-test e várias correções de teste. No presente relatório, um valor P 0,05 indicava uma diferença estatisticamente significativa entre as amostras. Utilizou-se um ponto de referência fold-base de troca para identificar correlação modelo linear entre os níveis de mRNA e expressão do gene VGCC em tecidos de câncer em relação aos níveis de expressão normais na mesma secção de tecido. Somente amostras com uma mudança dobra 1,5 foram escolhidos para inclusão no procedimento de investigação. O grau de expressão foi determinada a partir das percentil Ranking gene, que tipicamente classificadas os genes de interesse de acordo com os valores de p. O topo 10% dos genes VGCC alteradas foram usadas no processo analítico. Em última análise, mantivemos 50 estudos que integram 8174 amostras (S2 Tabela e S1 FIG).

Para apresentar os conjuntos de dados recolhidos, as amostras devem ser analisados ​​e agrupados em conjuntos de amostras lógicas. Os tipos de análise são combinados cancro tecido /normal e os numerosos subtipos moleculares, estado biomarcador, as respostas ao tratamento, e outros comparações variado. Após a classificação de análise lógica, cada gene foi avaliada utilizando diferentes análises estatísticas, tais como o t-teste de Student e correlação de Pearson, dependendo de como muitas classes de análises ordinais foram encontrados. Estes testes foram concluídas usando o pacote de computação estatística R (https://www.r-project.org). Os testes foram realizados como um lado ou dos dois lados com base no tipo de análise de expressão. Para racionalizar as diversas avaliações hipótese, foram calculados valores de Q usando a seguinte equação: Q = NP /R, onde P é o valor P, N é o número de genes analisados, e R é a classificação ordenada de o valor P [45 , 46]. A expressão do gene em CACNA1A ovário [51], da mama [52], do pulmão [53] e do cancro gástrico foram analisados ​​utilizando a base de dados de Kaplan-Meier da plotter (https://kmplot.com/analysis/), que consiste numa piscina de expressão do gene e de dados clínicos. Até o momento, esta base de dados abrange informações sobre 22,277 genes e sua influência sobre a sobrevivência em 4.142, 1.648, 765 e 2.437 pacientes com câncer de mama, ovário, gástrico e câncer de pulmão, respectivamente. Nós concentramos nossa análise sobre informações de sobrevida global dos pacientes. Existem dois grupos de amostras de pacientes, que são os níveis de expressão mais elevados e mais baixos. Um gráfico de sobrevida de Kaplan-Meier foi utilizado para comparar a expressão de CACNA1A nesses dois grupos. A taxa de risco com intervalo de confiança de 95% e classificação

valor p

também foi computado (S2 e S3 Figs).

Resultados e Discussão

1 log. família de canais de cálcio voltagem-promove o desenvolvimento do câncer

O equilíbrio dinâmico entre extracelular e intracelular Ca2 + geralmente regula sinais de cálcio [54]. Esta oscilação desempenha um papel crucial na capacidade de uma célula para recomeçar o ciclo celular, para estimular a síntese de ADN na transição G1 /S, e para entrar em mitose durante a fase M do ciclo celular [4]. O potencial da chamada subtipo T-tipo de canal de cálcio para moderar o Ca2 + intracelular nível fez este canal um foco para a regulamentação em células tumorais malignas [4].

Os canais de cálcio são jogadores-chave na proliferação celular processo. canais de cálcio do tipo T têm atraído recentemente a atenção como potenciais alvos terapêuticos no tratamento do câncer. Um tipo T inibidor dos canais de cálcio leva à inibição do crescimento celular e a apoptose em células HCT116 [55]. Também está bem documentado que a T do tipo propriedades selectivos têm efeitos anti-proliferativos em células tumorais malignas [56]. canais do tipo T são bem documentada para ser envolvido no crescimento e diferenciação de células, a ser sobre-expressos em vários estágios de tumores, e a participar no crescimento celular mediada por cálcio [55-58]. Além disso, os canais de cálcio do tipo T são largamente expressas em diferentes tipos de cancro e desempenham um papel fundamental na proliferação celular [57, 59]. Vários bloqueadores dos canais de cálcio, tais como verapamil [60], nifedipina [61], HT-1177 [62], 2-APB [63], e SK F 96365 [64], foram confirmados para inibir canais de cálcio dependentes dos receptores , mas os subtipos particulares de canal de cálcio não foi investigada. Em vez disso, o envolvimento de canais de cálcio no crescimento celular foi destacada. Nossa hipótese é que concentrando-se em subtipos específicos de canais de cálcio podem identificar aqueles que estão controlando a proliferação de diferentes tipos de células.

Migração

celular desempenha um papel vital em vários processos fisiológicos, tais como a imigração de células da crista neural, descarga de leucócitos a partir do vasculatura, e à deslocalização de fibroblastos durante a cicatrização de feridas. A migração celular é também extremamente central em doenças metastáticas e o desenvolvimento de doenças malignas. O mecanismo fundamental que promove a migração de células é indistinguível em relação a diferentes tipos de células. tipos de canais de cálcio correlacionam-se com vários tipos de câncer, por exemplo, de mama [65], de próstata [66], e do cancro do ovário [67]. atividade Ca2 + canal também desencadeia a fosforilação oxidativa, morte celular programada, e alterações na via de sinalização da apoptose [68].

O /Q do tipo P, T-tipo, do tipo N, R-tipo e L tipo VGCCs todos contêm a subunidade α1 responsável pela montagem do poro de cálcio selectivo [41, 69]. Esta subunidade é codificada por vários genes que espalham a partir do tipo L (CACNA1S, CACNA1C, CACNA1D e CACNA1F) para o tipo T (CACNA1G, CACNA1H e CACNA1I) [70]. No entanto, até à data, nenhuma abordagem holística foi levado para a triagem genes da família VGCC em diferentes tipos de câncer. O presente estudo utilizou uma abordagem holística para explorar expressão VGCC em diferentes tipos de câncer através da utilização do banco de dados Oncomine microarray baseado na web para analisar a expressão de mRNA VGCC alterada em 21 tipos de câncer. Nós comparamos o tecido de câncer aos controles de tecido normal e definir critérios de limite para o rastreio de um conjunto de dados apropriado do banco de dados Oncomine. A inclusão de um conjunto de dados adequados para análise posterior necessário que as comparações da expressão de genes entre o cancro e tecidos normais obedeceram critérios de limiar específicos: a mudança de dobragem deve ser acima de 1,5, o valor de p deve ser inferior a 0,05, e o percentil escalão gene deve ser menos do que 10%. A mudança vezes, p-valor, e o topo do ranking percentil gene são apresentados na Figura 1 para diferentes genes VGCC em diferentes tipos de tecidos de câncer.

expressão de canais de cálcio voltagem-genes (VGCC) em 21 tipos de cancros, em comparação com controlos de tecido normal. O nome do gene de cada canal é mostrado. Cada gene foi encontrado em seu tecido de origem, eo gradiente de cor correlacionada com a diminuição da classificação gene percentil. O limiar de critérios de pesquisa foi fixada em valor de p 0,05 com a mudança vezes 1,5 e classificar gene percentil 10% para o rastreio de conjuntos de dados de microarranjos de câncer contra casos normais

2.. L-tipo de família dos canais de cálcio

As do tipo L genes de canais de cálcio aqui investigados incluem Cav1.1 (CACNA1S), Cav1.2 (CACNA1C), Cav1.3 (CACNA1D) e Cav1.4 (CACNA1F) , geralmente localizada no músculo liso, músculo esquelético, os miócitos ventriculares, e osso (osteoblastos). Estudos anteriores sobre o papel do canal de cálcio do tipo L foram focado principalmente na fisiológico e aspectos farmacológicos [71, 72]; portanto, sua função é desconhecida em termos de doenças cancerosas. Os dados revelaram que CACNA1S foi sobre-expresso em relação a amostras de tecidos normais de leucemia mielóide aguda (com uma mudança de 2,42 vezes), em cérebro de meduloblastoma desmoplásica (com uma mudança de 1,89 vezes), e em tumores neuroectodérmicos primitivos (com uma mudança de 1,81 vezes ) (Mesa 2). CACNA1S também classificado no top 5% dos genes upregulated em ambos leucemia e cancro cerebral (Fig 1).

Uma pesquisa anterior mostrou que CACNA1C poderia causar fisiopatologia da doença psiquiátrica [100], e CACNA1C tem alta actividade de transcrição no estroma da próstata [101]. Encontrámos expressão elevada no carcinoma da próstata CACNA1C em comparação com o tecido normal na Cancer Research 2002/08/01 [86] de banco de dados (Tabela 2). Estes dados são consistentes com aqueles de um estudo anterior [101]. Nós também descobrimos alta expressão de CACNA1C na maioria dos tipos de cancro, incluindo rectal, gástrico, pâncreas, cérebro, mama, útero, pele, e próstata e leucemia (Tabela 2). Descobrimos ainda que 10 dos 21 diferentes tecidos tumorais mostrou regulação positiva, com CACNA1C aparecer no top 10% dos genes mais aumentada (Fig 1). Por exemplo, os cancros colo-rectais, tais como o adenoma do cólon, adenocarcinoma, adenoma e rectal mostraram regulação positiva significativa de CACNA1C quando comparado com os tecidos de controlo normais, com valores que variam de p-2.58E-5 7.33E-14 para CACNA1C e classificação a partir de 2% a 8 %. CACNA1C expressão foi também elevada no carcinoma pancreático em comparação com tecido normal, com um aumento de 13,118 vezes, um valor de p de 4.07E-4, e o gene de classificação em 7%.

é acreditado para regular CACNA1D disparo das células [102] e tem uma alta correlação com o câncer de próstata [17]; no entanto, a sua expressão em outros tipos de câncer ainda é em grande parte não estudado. A nossa análise da bioinformática verificado que CACNA1D foi altamente expressa na maioria dos tipos de cancro, incluindo cancro da mama e da próstata (Tabela 2). Estes dados são consistentes com os resultados de um estudo anterior [17]. Nós também descobrimos que 9 das secções 21 de tecido de pacientes com câncer mostrou superexpressão, com CACNA1D classificados no top 10% dos genes mais elevada (figura 1). cancros da próstata, tais como o carcinoma da próstata, neoplasia intra-epitelial, adenocarcinoma e todas mostraram a sobre-expressão dramática de CACNA1D em relação aos tecidos normais. Regulação positiva variou de 1.747- para 17,129 vezes em termos de expressão transcrição CACNA1D, com valores de pa variar entre 0,015 a 3.31E-11 e rankings de genes que variam de 1% do topo para o topo 4%. cancros da mama, tais como carcinoma invasivo lobular da mama, ductal invasivo e carcinoma lobular, lobular misto e carcinoma ductal de mama e carcinoma de mama invasivo mista exibiram todos superexpressão substancial de CACNA1D relativamente ao controlo de amostras. Regulação positiva variou de 2.99- para 4,84 vezes em termos de expressão transcrição CACNA1D, com valores de pa variar entre 0,025 a 2.52E-10 e rankings de genes que variam de 5% superior ao topo 7%. Uma descoberta particularmente nova era que CACNA1D foi altamente expressa no cancro da próstata, mas também em cancro da mama, colorectal, da bexiga, gástrico, do pulmão, cérebro, útero, e tumores esofágicos. Nosso

in silico

análise sugere que CACNA1D pode ser um oncogene romance no desenvolvimento do câncer, mas mais experimentos são necessários para explorar os detalhes do papel da CACNA1D na progressão do cancro.

Um papel maior na fisiologia humana para além da sua função em fotorreceptores foi sugerido para CACNA1F [102]; No entanto, o papel de CACNA1F no cancro permanece obscura. Apenas um estudo satisfez o benchmark seleção com uma mudança 1,89 vezes na expressão CACNA1F no teratoma testicular [103], em que CACNA1F classificado no top 6% do gene muda de teratoma testicular e o valor p era 0,018 (Tabela 2).

3. P /Q-tipo da família de canais de cálcio

Cav2.1 (CACNA1A) é o único gene pertencente ao P /Q-tipo da família de canais de cálcio, e é muitas vezes localizada nas células de Purkinje ou células de grânulos de cerebelo. Este canal desempenha um papel na neurotransmissão e transientes de cálcio dendríticas [19]. Do tipo P e tipo Q correntes são diferentes no local. De tipo P estão localizadas nos neurónios de Purkinje do cerebelo Considerando Q-tipo têm sido identificados em neurónios de grânulos de cerebelo [104, 105]. Ambos os tipos de correntes são produzidos por canais iónicos codificados pelo canal de cálcio,, tipo P /Q, subunidade alfa 1A (CACNA1A) de genes dependente de voltagem. Eles são fenotipicamente distingue-se por uma variação de emenda do RNA [106, 107]. Diferentes mutações em subunidade alfa 1A levar a certas doenças de degradação neuronais tais como o tipo-2 ataxia episódica, a enxaqueca hemiplégica familial e tipo-6 ataxia espinocerebelar [108-112]. No presente estudo, descobrimos que CACNA1A foi altamente expressa na maioria dos cânceres, incluindo leucemia e câncer de ovário (Tabela 3). Nós também descobrimos que 7 em cada 21 tecidos de câncer mostrou alta expressão de CACNA1A, e foi categorizada no top 10% dos mais aumentaram genes (Fig 1). Leucemias tais como leucemia linfocitica crónica, gamopatia monoclonal de significado indeterminado, carcinoma de células escamosas da pele, e linfoma de células b zona marginal todos apresentados sobre-expressão significativa de CACNA1A relativa para controlar amostras. O

in silico

análise mostrou aumento da expressão variando de 1.77- a 2,27 vezes para CACNA1A com valores de pa variar entre 0,003 a 3.56E-80 e rankings de genes que vão desde a parte superior 2% a 5%. células de carcinoma de pulmão mostrou os aumentos mais significativos na expressão relativa para controlar amostras com 15,568 vezes sobre-regulação, um valor de p de 0,001, e um gene escalão no topo 4%. No geral, nossa análise bioinformática indicaram que CACNA1A pode ser um potencial alvo terapêutico para a leucemia, pulmão, ovário, cérebro, útero e cânceres cervicais.

Ao aplicar a análise plotter Kaplan-Meier, as correlações entre a superexpressão de CACNA1A e as taxas de sobrevivência geral mais baixos no câncer de pulmão [53] e do ovário (S2 Fig) foram mostrados usando o banco de dados GSE9891 [51, 113]. Este resultado é consistente com os nossos dados na Tabela 3. A elevada expressão de CACNA1A mostra que este gene é possivelmente envolvidos no aparecimento e progressão do cancro do pulmão e do ovário (mau prognóstico). Em contraste, uma tendência oposta foi observada no câncer gástrico mama e estágio IV com baixa expressão de CACNA1A [52]. Estes dados mostram a consistência com a figura 1. Em outras palavras, CACNA1A foi regulada para baixo na mama e cancro gástrico (S3 Fig). Estes estudos mostraram que a expressão CACNA1 desempenha um papel essencial na progressão do cancro do ovário e do pulmão.

4. N-tipo de família dos canais de cálcio

O N-tipo de família dos canais de cálcio contém apenas Cav2.2 (CACNA1B), que está localizado ao longo do cérebro e do sistema nervoso periférico. Estudos anteriores demonstraram que CACNA1B é importante para o disparo neuronal sustentada e libertação de neurotransmissores em dor neuropática [25, 29]; No entanto, até agora, CACNA1B não foi implicado no cancro. Nossos bioinformática resultados indicaram thatCACNA1B estava entre os top 9% e superior 6% dos genes sobre-expressos em câncer de próstata e de mama, respectivamente. Nestes cancros, aumentos na expressão variou de CACNA1B 1.53- a 1,56 vezes, com valores de p de 3.25E-4 6.22E-4 para em relação a amostras de controlo (Tabela 4). Nossos dados sugerem que CACNA1B tem alta expressão especificamente nos tecidos da próstata e câncer de mama clínicos. Identificação do papel subjacente de CACNA1B no desenvolvimento do câncer também pode ajudar na descoberta de novos alvos terapêuticos para o tratamento de câncer de próstata e de mama.

5. T-tipo de família dos canais de cálcio

Cav3.1 (CACNA1G), Cav3.2 (CACNA1H) e Cav3.3 (CACNA1I) são todos classificados para o tipo T da família de canais de cálcio, que está localizada em neuronal células, células marcapasso e osteócitos (células ósseas maduras). Além disso, outro estudo usando Oncomine mostrou que a expressão de isoformas de canais do tipo T em uma matriz de células de tumor maligno foi significativamente elevada em relação ao tecido circundante normal, [118]. Este resultado é consistente com os presentes resultados (Tabela 5). O aumento da expressão CACNA1G foi detectado em uma ampla gama de doenças cancerosas, com CACNA1G no top 1% dos genes sobre-expressos em sarcoma sinovial e no top 2% no carcinoma da próstata. As alterações de dobragem variou 1,737-6,376 e os valores de p de 8.70E-4 1.71E-a 7 (Tabela 5). Alta expressão de CACNA1G também foi observado em outros tipos de tumores, tais como colorrectal, útero, próstata, e cancro da mama.

CACNA1H mostraram expressão alterada em cancro renal, sarcoma, e tumores do estroma gastrointestinal (Fig 1) . CACNA1H foi localizado no topo 1% dos genes sobre-expressos em sarcoma de células claras do rim e no top 8% dos genes regulados positivamente em sarcoma sinovial e tumores estromais gastrointestinais. Em comparação com o tecido normal, a mudança vezes variou 5,19-9,29 e p-valores variaram de 1.51E-6 para 0,005.

CACNA1I mostrou expressão alterada no cancro invasivo da mama, mixóide /round lipossarcoma celular e adenocarcinoma esofágico (Figura 1). CACNA1I foi encontrado no top 4% a 7% dos genes regulados positivamente em invasivo estroma carcinoma da mama e carcinoma ductal de mama

in situ

epitélios, com valores de p de 3.04E-16 e 0,002 e dobre mudanças que vão desde 1.586 para 2,35, respectivamente. Alta expressão de CACNA1I também foi encontrada em sarcoma e câncer de esôfago (Tabela 5).

canais de cálcio do tipo T têm atraído recentemente a atenção dos pesquisadores como potenciais alvos terapêuticos no tratamento do câncer. canais do tipo T são bem documentada para ser envolvido no crescimento e diferenciação celular, para ser re-expressos em várias fases de tumor, e para ser envolvido na morte celular mediada pelo cálcio. canais de cálcio do tipo T são altamente expresso na maioria dos tipos de cancro [121, 122]. Por conseguinte, o desenvolvimento de um fármaco inibidor ou antagonista específico pode servir como uma abordagem potencial para o tratamento do cancro.

6. R-tipo de família dos canais de cálcio

O R-tipo da família de canais de cálcio contém apenas Cav2.3 (CACNA1E), que é mais frequentemente encontrada em células de grânulos de cerebelo e de outros neurônios. CACNA1E estava entre os top 6% e 10% dos genes sobre-expressos em cânceres de esôfago e uterina, respectivamente. Nestas cancros, expressão CACNA1E aumentos variou de 2.09- a 9,19 vezes, com valores de p de 1.91E-4-0,001 em relação às amostras de controlo (Tabela 6). Assim, CACNA1E também pode servir como um novo alvo terapêutico para o esôfago e uterina cancros.

7. VGCCs e sua relação com células câncer metastático do câncer

são capazes de metástase ou se espalhar para outros tecidos ou órgãos durante o crescimento do tumor [123]. À medida que o tumor original progride através de angiogénese [124], que supostamente promove a circulação de células cancerosas no sangue periférico sistema [125] ou o sistema linfático [126] e a sua migração para outros tecidos ou órgãos [127]. Estas células começam a crescer, em seguida, nos órgãos hospedeiras. No entanto, estes tumores metastáticos não são fáceis de detectar e frequentemente conduzir à morte do paciente. perfil de expressão gênica de tumores da mama primários humanos pode prever risco de metástase e câncer metastático é também muitas vezes correlacionada com mau prognóstico [128]. Portanto, compreender a associação entre VGCCs e câncer metastático representa uma faceta importante da pesquisa do câncer. No entanto, a correlação entre VGCCs e câncer metastático permanece obscura. Assim, a exploração dos perfis de expressão gênica VGCC em pacientes com câncer clínicos pode ser útil para predizer o risco de metástase.

carcinoma de mama lobular invasivo tem sido frequentemente encontrado para metástases para o trato gastrointestinal, peritônio, retroperitônio, e os órgãos ginecológicos [ ,,,0],129-131]. A base de dados BMC Cancer [83] revelou expressão CACNA1C no carcinoma de mama lobular invasivo /tecido normal com uma alteração de 1,9 vezes (Tabela 2); Assim, especulamos que os doentes com carcinoma de mama lobular invasivo com elevada expressão de CACNA1C em relação ao tecido normal estavam em risco de metástase para o tracto gastrointestinal, peritoneu, retroperitôneo e órgãos ginecológicos.

As bases de dados e TCGA PNAS [ ,,,0],96] indicaram que CACNA1D foi significativamente sobre-expresso em relação ao tecido normal, em carcinoma de mama lobular invasivo com ductal invasivo e carcinoma lobular (Tabela 2), o que implica mais uma vez que os pacientes com elevada expressão de CACNA1D eram propensos a desenvolver essas doenças.

a base de dados BMC Cancer [83] revelou que a expressão CACNA1G em amostras de carcinoma de mama lobular invasivo foram submetidos a uma mudança de 2,0 vezes relativamente a amostras normais (Tabela 5). Isto também implica que os pacientes com CACNA1G superexpressão em relação ao tecido normal eram propensos a experiência do trato gastrointestinal, peritônio, retroperitônio, ou transferência de órgãos ginecológicos. Além disso, a expressão abundante de JMJD2C foi observado no invasiva estroma carcinoma da mama, o que também conduziria a doença metastática [132]. O banco de dados Nat Med [13] apresentou uma variação de 2,3 vezes da CACNA1I no invasiva estroma carcinoma de mama, mais uma vez o que implica que os pacientes com expressão alta CACNA1G provavelmente desenvolver câncer.

A maioria dos tipos de cancro, incluindo o cancro do sangue e linfáticos cancros do sistema (ou seja, leucemia, mieloma múltiplo e linfoma), são capazes de provocar tumores metastáticos. Apesar do cancro rara, do sangue e do sistema linfático foram relatados para metastizar para outros órgãos tais como os pulmões, coração, sistema nervoso central e outros tecidos [133-136]. metástases cardíacas foram encontrados em 53 de 247 pacientes necropsiados com leucemia ou linfoma [137]. A base de dados Nat Genet indicaram que os canais de cálcio tipo-L, tal como CACNA1S, foram sobre-expressos em tecidos de leucemia /normal com uma mudança de 2,42 vezes [6] (Tabela 2). A base de dados de sangue indicou expressão elevada de CACNA1C na leucemia relativamente a amostras normais [79] (Tabela 2). Nós também descobrimos que o gene do canal CACNA1A de cálcio do tipo P foi altamente expresso na leucemia em comparação com amostras normais [8, 9, 115, 116] (Tabela 3). Assim, nós especulamos que os pacientes de leucemia com alta expressão de CACNA1S, CACNA1C ou CACNA1A relativamente a amostras normais são propensos a experimentar a metástase das células cancerosas para os pulmões, coração, sistema nervoso central e outros tecidos.

8. canais de cálcio dependentes da voltagem para aplicações clínicas

In silico

análise bioinformática está a desempenhar um papel importante na ligação entre a expressão do gene do câncer de perfil com potenciais marcadores de câncer clínicos. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito.