Abstract
Fundo e Objective
A superexpressão da COX-2 está provado contribuir para a promoção do tumor e carcinogênese através de estimular a proliferação de células, inibindo a apoptose e melhorando a capacidade de invasão das células cancerosas. moléculas relacionadas à apoptose são potenciais marcadores preditivos de sobrevivência e toxicidade no tratamento de platina. Este estudo teve como objetivo investigar a associação entre a COX-2 polimorfismos ea ocorrência de grau 3 ou 4 toxicidade em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células avançado tratados com quimioterapia à base de platina.
Materiais e Métodos
duzentos e doze pacientes com estágio inoperável IIIB-IV NSCLC receberam quimioterapia de primeira linha, entre 2007 e 2009 foram recrutados neste estudo. Quatro funcionais COX-2 polimorfismos foram genotipados por baseada em PCR polimorfismo de fragmentos de restrição métodos (RFLP).
Resultados
A incidência de grau 3 ou 4 toxicidade hematológica foi significativamente maior nos portadores do alelo G das COX-2 rs689466 (-1195G /a) polimorfismo em comparação com o tipo selvagem homozigotos AA (valor de P = 0,008; odds ratio, 2,47; 95% de confiança interna, 1,26-4,84) e do significado ainda existia após a correção de Bonferroni. Diferença estatisticamente significante também foi encontrada em grau 3 ou 4 leucopenia (valor de P = 0,010; OR = 2,82; IC95% = 1,28-6,20). Não se observou qualquer outra associação significativa entre o genótipo e a toxicidade no estudo. A análise de haplótipos mostraram que AGG haplotipo foi associado com um risco reduzido de grau 3 ou 4 e a toxicidade hematológica leucopenia (valor de P = 0,009; OR = 0,59, IC 95% = 0,39-0,88 e valor de P = 0,025; OR = 0,61; IC 95% = 0,39-0,94, respectivamente) enquanto que o GGG haplotipo foi associada a um risco aumentado de grau 3 ou 4 e a toxicidade hematológica leucopenia (valor de P = 0,009; OR = 1,71, IC 95% = 1,14-2,56 e P = valor IC95% = 1,06-2,57, respectivamente)
Conclusão
Esta investigação, pela primeira vez sugerido que o polimorfismo em COX-2 rs689466 pode ser um bio- potente; 0,025; OR = 1,65. marcador na previsão de toxicidade hematológica grave em pacientes com NSCLC após a quimioterapia à base de platina
Citation:. Zhou F, Gao G, Ren S, Li X, Y Ele, Zhou C (2013) A associação entre COX-2 Polimorfismos e Hematológicas Toxicidade em pacientes com-Small-Cell não cancro do pulmão avançado tratados com quimioterapia à base de platina. PLoS ONE 8 (4): e61585. doi: 10.1371 /journal.pone.0061585
Autor: John D. Minna, Univesity of Texas Southwestern Medical Center em Dallas, Estados Unidos da América
Recebido: 14 de novembro de 2012; Aceito: 11 de março de 2013; Publicação: 19 de abril de 2013
Direitos de autor: © 2013 Zhou et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar
Conflito de interesses:.. os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o cancro do pulmão é o câncer e os mais comumente diagnosticado causa de morte relacionada ao câncer de liderança no mundo e NSCLC compreende a forma mais comum de que [1] – [2]. A maioria dos pacientes com NSCLC diagnosticados estão em estágios avançados, com a maioria dos quais se apresentam com estágio III ou IV da doença. sobrevivência destes doentes cinco anos ainda é extremamente reduzida em menos de 20% [2]
regimes à base de platina têm sido utilizados como a quimioterapia de primeira linha em pacientes com NSCLC padrão [3] – [4]. enquanto os efeitos colaterais imprevisíveis e, ocasionalmente graves, especialmente a toxicidade hematológica, continuam a ser um problema intratável. A incidência ea gravidade de toxicidade variam muito entre os indivíduos [5]. Assim, em busca de marcadores preditivos que podem identificar pacientes que irão beneficiar significativamente com a quimioterapia com toxicidade mínima é um trabalho necessário e promissora na pesquisa do câncer de pulmão.
A maioria dos compostos de platina induzir danos aos tumores através da indução de apoptose, enquanto a apoptose é responsável pela toxicidade hematológica característica, toxicidade gastrointestinal, ea maioria das outras toxicidades de drogas [6]. Também sugere que o desenvolvimento de resistência a compostos de platina podem ser o resultado de qualquer inibição de genes apoptóticos ou activação de genes anti-apoptóticos. Os tumores que são resistentes a cisplatina também podem tornar-se resistentes à indução da morte celular programada em consequência do desenvolvimento de mecanismos de sobrevivência durante a transformação maligna [7]. Portanto, as moléculas relacionadas à apoptose são potenciais marcadores preditivos de sobrevivência e toxicidade do tratamento à base de platina. Recentemente, a caspase-3 (CASP3), um gene relacionado com a apoptose, foi relatado para ser associada com risco de toxicidade hematológica severa [6].
ciclo-oxigenase-2 (COX-2), também conhecida como prostaglandina-endoperóxido sintase 2 (PTGS2), é uma enzima chave envolvida no desenvolvimento e progressão do cancro e desempenha um papel importante na modulação da apoptose, angiogénese, da resposta imune, e invasão tumoral [8] – [9]. mostras de COX-2 sobre-expressão reduzida susceptibilidade apoptose por sobre-regulação de Bcl-2 e a supressão de CASP3 e CASP9, duas importantes famílias de moléculas relacionadas com a apoptose [10] – [11] .É relatado que a COX-2 é sobre-expressa em vários doenças malignas como o carcinoma gástrico, carcinoma do esófago, incluindo NSCLC, sugerindo o seu envolvimento na tumorigénese pulmonar [12] – [14]. O aumento da expressão de COX-2 está também associado com o comportamento tumoral mais agressivo e pior prognóstico em doentes com NSCLC [15]. estudo pré-clínico mostra que os taxanos que podem estimular a expressão do gene COX-2 e diminuir a eficácia do anti-cancro e de explicar, pelo menos em parte, a toxicidade destas drogas [16]. Além disso, a sobre-expressão de ARNm de COX-2 está relacionada com a radiação (IR) induzida inflamação pulmonar ionizante e inibindo a expressão de COX-2 induzida por RI pode ser útil contra a lesão do tecido normal induzida por radiação [17].
várias polimorfismos funcionais simples (SNPs) que foram identificadas no gene da COX-2 podem contribuir para diferentes actividades de expressão do gene ou da enzima [18] – [19]. Um estudo recente mostra que a COX-2 polimorfismo do gene pode ser um potencial marcador preditivo para a sobrevivência em pacientes com NSCLC localmente avançados tratados com quimioradioterapia ou radioterapia sozinho [20]. Embora as associações entre polimorfismos genéticos de COX-2 e o risco de desenvolver certos tipos de câncer [14], [19], [21], [22] e os resultados de sobrevivência foram relatados [20], têm sido raramente relatada estudos semelhantes com toxicidade .
neste estudo, quatro SNPs funcionais putativos no gene COX-2 foram investigados. Estes SNPs incluem rs689465 (-1290A /g), rs689466 (-1195G /A), e rs20417 (-765G /C) na região promotora, que se demonstrou influenciar a expressão de COX-2 [14], [23] ; rs3218625 (-1759G /A) em exon10, que também foi associado com aumento do risco de adenocarcinoma cárdia [24]. Usando amostras de DNA obtidas a partir de uma série de pacientes com NSCLC avançado tratados com quimioterapia à base de platina, avaliou a associação entre essas COX-2 polimorfismos e os resultados de toxicidade.
O recrutamento dos doentes Materiais e Métodos
e acompanhamento
os pacientes com câncer em estágio avançado de pulmão recém-diagnosticados foram inscritos no estudo de Shanghai pulmonar Hospital, em Xangai, China, entre janeiro de 2007 e dezembro de 2009. os pacientes com confirmação histológica da fase III-B NSCLC e estágio IV foram selecionados. Outros critérios de elegibilidade incluíram estado desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0-2; idade acima de 18 anos; função adequada hematológica (hemoglobina 9 g /dl, contagem de neutrófilos 1500 /mm
3 e contagem de plaquetas 100 000 /mm
3); função renal adequada (taxa de depuração da creatinina 50 ml /seg); função hepática adequada (bilirrubina 1,5 vezes o limite superior normal, aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase 2 vezes o limite superior normal) e doença mensurável. Os pacientes com metástases cerebrais sintomáticos, compressão da medula espinhal, derrame pleural maciço descontrolado e aqueles que foram excluídos quimioterapia recebido anteriormente. O protocolo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinki e as diretrizes boas práticas clínicas e foi aprovado pelos comitês de ética da Universidade de Tongji Affiliated Shanghai Pulmonar Hospital. O consentimento informado foi escrito e obtida de cada paciente antes do início de qualquer procedimento relacionado estudo. Esta foi uma coleção de forma prospectiva de dados clínicos e amostras biológicas e, posteriormente, o estudo foi concebido.
Os dados clínicos foram sistematicamente registrados na entrada. Antes de iniciar qualquer tratamento, todos os pacientes foram submetidos a uma entrevista de história médica completa, exame físico e testes laboratoriais, incluindo hematologia de rotina e análise bioquímica, encenando com radiografias de tórax e tomografia computadorizada de tórax e abdome e ressonância magnética do cérebro e um osso digitalizar.
a incidência do grau 3 ou 4 toxicidade foi avaliada duas vezes por semana durante o ciclo 1 de quimioterapia, em seguida, a avaliação foi repetida uma vez no início de cada ciclo, ou antes da quimioterapia para o dia 8 de tratamento de acordo com o National Cancer Instituto Toxicidade Common Criteria versão 3.0 (CTCAE 3.0). prontuários foram revisados para extrair dados sobre toxicidade experimentados durante quimioterapia de primeira linha. O pior grau de toxicidade de cada paciente em todos os ciclos de quimioterapia foi gravado. Os investigadores eram cegos para o status de polimorfismo dos pacientes
A quimioterapia Regimes
Todos os 212 pacientes incluídos no estudo eram inoperáveis e receberam quimioterapia de primeira linha à base de platina:. Cisplatina na dose de 75 mg /m
2 ou carboplatina (AUC = 5) administrada no dia 1 combinado com gemcitabina a uma dose de 1000 mg /m
2 nos dias 1 e 8, ou vinorelbina 25 mg /m
2 nos dias 1 e 8, ou de paclitaxel de 175 mg /m
2 no dia 1, ou docetaxel 75 mg /m
2 no dia 1, durante um período máximo de seis ciclos, até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável . Os ciclos foram repetidos a cada três semanas e todos os medicamentos quimioterápicos foram administrados i.v.
modificação
Dose estava de acordo com a diretriz NCCN e foi feito pelo protocolo. Resumidamente, se toxicidade superior ao grau 3 de toxicidade não hematológica (excepto para as náuseas e vómitos) e toxicidade de Grau 4 hematológica, neutropenia sem febris com duração superior a 7 dias, ou neutropenia febril ou infecção e /ou trombocitopenia associada a hemorragia ocorre, a dose dos agentes citotóxicos no próximo ciclo foi reduzido em 25%. terapias de suporte concomitantes, tais como agentes eritropoiese ou granulócitos factores estimulantes de colónias, foram autorizados de acordo com a Sociedade Americana de Oncologia Clínica orientações [25].
coleta de DNA e genotipagem
DNA genômico foi extraído a partir de 5 mL amostra de sangue que foram coletadas de cada paciente no momento do recrutamento. Os genótipos foram determinados por polimorfismo de comprimento de fragmentos de restrição com base em PCR (RFLP-PCR). Os pares de iniciadores de PCR utilizados para amplificar a região do promotor de COX-2 que contém rs689465 (-1290A /L), rs689466 (-1195G /A), rs20417 (-765G /C) e rs3218625 (-1759G /A). As sequências dos iniciadores são como se segue: 1290F5′-caggttttatgctgtcattttcc-3 ‘/1290R5’ = -tagtgctcagggaggagcat-3 ‘, 1195F5′-ccctgagcactacccatgat-3 /1195R5′-gcccttcataggagatactgg-3’, 765F5′-tattatgaggagaatttacctttcgc-3′/765R5′-gctaagttgctttcaacagaagaaat-3′and1759F5′-tgttctcctgcctactggaagc-3′/1759R5′-ctgttgcggagaaaggagtcat-3′.
The iniciadores e condições de reacção foram descritos no nosso relatório anterior [26]. Os genótipos foram confirmadas por sequenciação de ADN directa dos produtos de PCR. A 10% da amostra cega, aleatória de sujeitos do estudo foi genotipados duas vezes por pessoas diferentes e a reprodutibilidade foi de 100%.
Estatísticas análise
resultado Toxicidade em cada grupo foi dicotomizada pela presença ou ausência de grau 3 ou 4 de toxicidade durante o tratamento de primeira linha. As associações entre cada polimorfismo genético e de grau 3 ou 4 toxicidade foram estimados pelo odds ratio (OR) e seus intervalos de confiança de 95% (IC 95%), que foram calculados por regressão logística incondicional. co-variáveis de ajuste foram performance status, sexo, tabagismo, histologia, estágio, radioterapia, o número de ciclos de quimioterapia recebida durante o tratamento de primeira linha, o recebimento de taxanos e do tipo de platina de agente (cisplatina versus carboplatina). Os testes de tendência foram feitas por incluindo genótipos como uma variável ordinal em modelos de regressão. Hardy-Weinberg foi testado pelo teste de Pearson Chi-Square (
X
2). Freqüências alélicas e genotípicas, Hardy-Weinberg, análise de desequilíbrio de ligação, haplótipos e as suas frequências foram realizadas on-line usando SHEsis plataforma de software, que está disponível em https://analysis.bio-x.cn [27], [28]. Para cada gene, a correcção de Bonferroni foi feito para o valor de P. Todos os valores P relatadas foram em frente e verso, e um nível de 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Todas as análises estatísticas utilizadas SPSS, versão 17.0.
Resultados
As características dos pacientes e toxicidade resultados
Um total de 212 pacientes com estágio avançado NSCLC foram incluídos neste estudo. A idade média ao diagnóstico foi de 60 anos (variação, 33-77 anos). Dos sujeitos, 153 (72,1%) eram do sexo masculino. Todos os pacientes tinham avançado tumores inoperáveis, em que 73 (34,4%), com estágio IIIB, e 139 (65,6%) com doença em estágio IV. De acordo com os tipos de células cancerígenas, o adenocarcinoma foi a histologia mais comuns (n = 117, 55,2%), seguido de 62 (29,2%) de carcinoma de células escamosas e 33 (15,6%) adenosquamocarcinoma. Todos os pacientes tinham um status de 1 ou 0. Foram 120 (56,6%) fumantes e 92 (43,4%) não-fumantes desempenho ECOG. Nenhum paciente recebeu radioterapia torácica definitiva, enquanto 38 (17,9%) pacientes foram irradiados como tratamento paliativo para aliviar os sintomas causados pela obstrução das vias aéreas ou dor de metástases ósseas. A maioria dos doentes (n = 146, 68,9%) receberam 3 ou mais ciclos de quimioterapia durante o tratamento de primeira linha, enquanto que 66 (31,1%) pacientes receberam 2 ou menos ciclos de quimioterapia. A Tabela 1 mostra as características clínicas e patológicas de pacientes.
Para a COX-2 A /G polimorfismo no rs689465, 178 (84,0%) pacientes eram homozigotos do A /A genótipo, enquanto que 31 ( 14,6%) eram heterozigotos variantes homozigotos A /G e 3 (1,4%) foram G /L. Para o polimorfismo COX-2 rs689466, 67 (31,6%) pacientes eram homozigotos do A /A genótipo, enquanto 99 (46,7%) eram heterozigotos A /G e 46 (21,7%) eram homozigotos variante G /L. Para o polimorfismo COX-2 rs3218625, 207 (97,6%) pacientes apresentavam a referência genótipo G /G, enquanto que 5 (2,4%) foram A /G. Para o polimorfismo rs20417 COX-2, 195 (92,0%) dos pacientes eram homozigotos do genótipo L /L, enquanto que 16 (7,5%) eram heterozigóticos A /G e 1 (0,5%) eram homozigotos variante C /C. Todas as distribuições genotípicas estavam em equilíbrio de Hardy-Weinberg (P 0,05).
Todos os pacientes receberam quimioterapia baseada em platina. 150 (70,8%) receberam gemcitabina e cisplatina /regimes carboplatina (GP ou GC), 42 (19,8%) receberam vinorelbina mais cisplatina /carboplatina (NP ou NC) e 20 (9,4%) receberam docetaxel /taxel mais cisplatina /carboplatina ( DP ou DC; PP ou PC). Não houve associação significativa entre a distribuição dos regimes de tratamento e grupo polimorfismo. A Tabela 2 mostra a distribuição detalhada do regime de tratamento por grupo de polimorfismo.
Todas as toxicidades relacionadas com a quimioterapia foram registados em cada ciclo de tratamento. Incidências de todas as toxicidades de grau 3 e 4 são apresentados na tabela 3. Oitenta e duas pacientes (38,7%) sofria de grau 3 ou 4 a toxicidade hematológica, dos quais 58 (27,4%) tiveram grau 3 ou 4 leucopenia, 26 (12,3%) grau 3 ou 4 trombocitopenia, 8 (3,8%) de grau 3 ou 4 anemia. Vinte e oito (13,0%) pacientes tiveram grau 3 ou 4 a toxicidade gastrointestinal. Além disso, Vinte e três pacientes (10,8%) e dez pacientes (4,6%) sofriam de alopecia (qualquer grau) e 3 ou 4 toxicidade cardíaca, respectivamente. Não houve pacientes que apresentaram mais de uma categoria das toxicidades.
Associação entre COX-2 polimorfismos e de grau 3 ou 4 toxicidade
A regressão logística foi realizada para revelar a associação entre COX-2 polimorfismos e os resultados dos pacientes. A associação entre polimorfismos e toxicidade foi mostrada na Tabela 4.
A incidência de grau 3 ou 4 toxicidade hematológica (44,8%) foi significativamente maior nos portadores do alelo G do polimorfismo COX-2 rs689466 (P = 0,008; OR = 2,47; IC95% = 1,26-4,84; o significado permaneceu após a correção de Bonferroni (P = 0,024); negrito na tabela 4.) em comparação com aqueles com o tipo selvagem homozigotos AA (25,4%). Quando apenas toxicidade leucopenia grave foi considerada, houve diferença estatisticamente significante também foi encontrada em polimorfismo rs689466 realizada com a frequência dos diferentes genótipos e ocorrência de grau 3 ou 4 leucopenia (P = 0,010; OR = 2,82; IC95% = 1,28-6,20; o significância permaneceu após a correcção de Bonferroni (P = 0,030); negrito na Tabela 4). Análise de grau 3 ou 4 trombocitopenia ou anemia toxicidade não revelaram qualquer associação estatisticamente significativa com o polimorfismo rs689466. Nenhuma outra associação significativa entre o genótipo e a toxicidade não hematológica foi observado no presente polimorfismo.
Deve notar-se que a variante de AG e AA genótipos de polimorfismo rs3218625 mostrou uma tendência para ser associada a um risco elevado de anemia em comparação com o genótipo GG (P = 0,045; OR = 16,55; IC95% = 0,67-86,75), no entanto, o significado perdido após a correção de Bonferroni (P = 0,135, Tabela 4). Não havia nenhuma outra associação significativa entre o risco de qualquer grau 3 ou 4 toxicidade e polimorfismos rs689465 e rs20417 (Tabela 4).
análise de haplótipos
desequilíbrios de ligação aos pares para os quatro SNPs são apresentados, respectivamente, . rs689466, rs3218625 e rs20417 polimorfismos estavam em forte desequilíbrio de ligação entre si e, por conseguinte, formado um bloco de haplótipo. Os dois haplótipos mais comuns, e AGG GGG (na ordem de rs689466, rs3218625 e rs20417), foram encontrados para representam 94,6% da população do estudo. teste escore global mostrou diferenças estatisticamente significativas na distribuição de frequência de haplótipos ea ocorrência de grau 3 ou 4 toxicidade hematológica e leucopenia (global X
2 = 6,74, df = 1, P = 0,009, ea Global X
2 = 5,02 , df = 1, p = 0,025, respectivamente, em negrito na Tabela 5). A AGG haplótipo foi associado com um risco reduzido de grau 3 ou 4 toxicidade hematológica e leucopenia (P = 0,009; OR = 0,59; IC95% = 0,39-0,88 e P = 0,025; OR = 0,61; IC95% = 0,39-0,94 , respectivamente), enquanto que o GGG haplotipo foi associada a um risco aumentado de grau 3 ou 4 e a toxicidade hematológica leucopenia (P = 0,009; OR = 1,71, IC 95% = 1,14-2,56 e P = 0,025; OR = 1,65; 95% IC = 1,06-2,57, respectivamente). Não houve associação significativa entre outros haplótipos e 3 ou 4 toxicidades (Tabela 5).
Discussão
No presente estudo, nós investigamos se polimorfismos de COX-2 foram associados com aumento da toxicidade em doentes com NSCLC avançado tratados com quimioterapia à base de platina. Descobrimos que os pacientes portadores de, pelo menos, uma variante da COX-2 rs689466 alelo G (AG ou GG) foram associadas com um risco significativamente acrescido de grau 3 ou 4 hematológica e leucopenia toxicidade.
COX-2 é uma forma indutível da enzima e expressa principalmente em resposta a estímulos inflamatórios tais como citoquinas ou factores de crescimento e medeia a produção de prostaglandinas que suportam o processo inflamatório [13]. Em relação a mucosite induzida por radiação orais, tem-se demonstrado que a expressão de COX-2 em hamsters aumentaram a sua resposta à radiação alvo após lesão por radiação [29]. A expressão da COX-2 está também associada com lesão induzida por radiação intestino delgado [30], e a inflamação pulmonar [17]. Além disso, o inibidor selectivo de Cox-2 pode proteger os tecidos normais, reduzindo a inflamação aguda e fibrose quando administrado com radiação [31], [32]. No entanto, a associação entre a expressão de COX-2 e a toxicidade induzida pela quimioterapia não foi ainda relatado.
estudos recentes sugerem que os SNPs no promotor de COX-2 pode alterar a função da enzima de COX-2 por regulação diferencial de COX-2. O polimorfismo rs689466 localiza na região do promotor de COX-2, que contém vários elementos reguladores chave de actuação cis e tem um papel decisivo na regulação da COX-2 transcrição [23], [33]. COX-2 poderia rs689466 afectar a transcrição do gene e a estabilidade do mRNA, modular a resposta inflamatória e, por conseguinte, contribuir para a variação individual na susceptibilidade a cancro. Zhang et al. relataram que a mudança rs689466 criado um factor de transcrição de c-mieloblastose (C-MYB) local de ligação e apresentou uma actividade promotora maior. O genótipo AA rs689466 aumentou significativamente a expressão de níveis de ARNm de COX-2 em comparação com o genótipo GG [14].
C-MYB é um factor de transcrição envolvidos no sistema hematopoiético e desempenha um papel regulador importante no crescimento celular , diferenciação, sobrevivência e transformação maligna por direccionamento de uma variedade de genes [34]. Estudos mostram que a diferenciação de células eritróides directiva, mielóide, progenitores megacariocíticos está relacionado com o nível de expressão de C-MYB [35] – [37].
Portanto, sugere-se que a variação da sequência que cria o local de ligação C-MYB, tais como COX-2 rs689466 polimorfismo, podem alterar o nível de especificidade e de transcrição do gene. Supomos que a associação de COX-2 genótipos com um risco aumentado de grau 3 ou 4 e a toxicidade hematológica leucopenia pode ser atribuído ao ganho de função do gene resultante a partir do promotor de SNPs. Outra explicação razoável é que rs689466 homozigoto AA aumenta a expressão de COX-2 mRNA e aumenta a actividade transcricional de COX-2, assim causando a redução da apoptose e reduz ainda mais o risco de toxicidade grave, o que foi confirmado por outro estudo [6] . Embora a etiologia e o mecanismo destes resultados são desconhecidos, novas experiências ainda precisa revelar os mecanismos moleculares detalhados.
estudos clínicos anteriores sugeriram a expressão de COX-2 como um fator preditivo para a sobrevivência em pacientes com NSCLC [ ,,,0],15], [38]. No estudo de Edelman et al, os pacientes com NSCLC avançado expressando níveis moderados a elevados de proteína COX-2 tiveram pior sobrevida do que aqueles com níveis de expressão mais baixos [38]. Groen et ai. informou que a alta expressão de COX-2 com melhor PS e adenocarcinoma foi associada com melhor sobrevida [39]. Poucos estudos têm sido relatados até agora em relação à associação entre COX-2 polimorfismo rs689466 e os resultados clínicos em pacientes com NSCLC. Nan Bi et ai. examinaram cinco funcionais COX-2 polimorfismos e sugeriu que apenas COX-2 rs689466 polimorfismo era um potencial marcador preditivo para a sobrevivência em pacientes com NSCLC localmente avançados tratados com quimioradioterapia ou radioterapia sozinho e os genótipos AG e GG foram significativamente correlacionados com uma melhor sobrevida global e com mais sobrevida livre de progresso em comparação com o genótipo rs689466 AA [20]. Além disso, um estudo recente, que incluiu 231 pacientes com câncer de pulmão também sugeriu que a COX-2 rs689466 pode ser um fator de risco para o desenvolvimento de câncer de pulmão [40].
Todos os estudos apresentados acima, incluindo o nosso, sugerem que a COX-2 rs689466 polimorfismo desempenha um papel importante no desenvolvimento do cancro e pode ser um indicador útil molecular de risco de cancro, prognóstico da resposta ao tratamento e toxicidade.
no entanto, o nosso estudo tem várias limitações. Em primeiro lugar, a heterogeneidade de tratamento, isto é, diferentes regimes de combinação e a duração da terapia pode influenciar o resultado. No entanto, todas as RUP e 95% CIs foram ajustados por tipos de regimes de tratamento, incluindo cisplatina versus carboplatina, taxanos versus não-taxanos e o número de ciclos de quimioterapia recebidas durante o tratamento de primeira linha em modelo de regressão logística, assim, a confusão potencial factores foram minimizados. Em segundo lugar, em nosso estudo, descobrimos que COX-2 rs689466 variante a freqüência do alelo foi semelhante aos dados que foram publicados na população chinesa [14], [20], mas este SNP é étnico específico em comparação com o Europeu [21], [40], assim, nossos resultados devem ser validados entre as diferentes populações étnicas. Finalmente, os estudos anteriores não mostraram qualquer associação significativa entre a expressão de COX-2 e toxicidade. Depois de analisar esses artigos cuidadosamente, consideramos que eles se concentraram principalmente sobre o papel da COX-2 no desenvolvimento do câncer, epidemiologia e papel preditivo de sobrevivência [12], [13], [15], [38], [39]. Em vez disso, nosso estudo escolheu para se concentrar apenas sobre a toxicidade relacionada com a droga, a toxicidade hematológica, principalmente, ea associação entre toxicidade e COX-2 polimorfismos, não COX-2 expressão. Mais estudos de validação prospectivos devem ser realizados para replicar as descobertas.
O nosso estudo também tem vários pontos fortes. Avaliamos a classificação de toxicidade de acordo com o National Cancer Institute Common Toxicity Criteria versão 3.0 entre os médicos de forma abrangente. Um número relativamente grande de pacientes com NSCLC avançado que receberam quimioterapia à base de platina foram realizados de forma independente, sem o conhecimento do estado polimorfismo incluídos neste estudo. Todos os pacientes foram tratados no mesmo hospital. Parece que a nossa conclusão não é provável que tenha sido obtida por acaso.
Para o melhor de nosso conhecimento, este é o primeiro estudo que mostra que o polimorfismo COX-2 poderia prever resultados de toxicidade em pacientes com NSCLC fase avançada tratados com quimioterapia à base de platina. Descobrimos que o polimorfismo rs689466 foi associada com hematológica grave e risco de toxicidade leucopenia.
Conclusão
Esta investigação, pela primeira vez sugerido que o polimorfismo em COX-2 rs689466 pode ser um potente bio-marcador na previsão de toxicidade hematológica grave em pacientes com NSCLC após a quimioterapia à base de platina.
Reconhecimentos
Agradecemos aos nossos voluntários para doar seu sangue e colaboradores para a coleta da amostra de sangue e informação.