Abstract

Fundo

A redução da capacidade de exercício está associado com aumento da morbidade e mortalidade em pacientes com cancro do pulmão avançado de células não pequenas (NSCLC). exercícios terapêuticos pode ser a estimulação benéfica e elétrica neuromuscular (EENM) do quadríceps pode representar uma abordagem prática. O objetivo principal deste estudo foi determinar a aceitabilidade de EENM do quadríceps em pacientes com NSCLC usado juntamente com quimioterapia paliativa. Os objetivos secundários explorado aspectos de segurança e eficácia de NMES neste cenário.

Métodos

Os pacientes com NSCLC avançado devido ao receber quimioterapia de primeira linha paliativos foram randomizados para o tratamento usual com ou sem EENM. Eles foram convidados a realizar sessões de 30 minutos de EENM, de preferência diariamente, mas, no mínimo, três vezes por semana. Para EENM possa ser considerada aceitável, foi predeterminado que ≥80% dos pacientes deve atingir esse nível mínimo de adesão. entrevistas qualitativas foram realizadas com um subconjunto de pacientes para explorar os fatores que influenciam a adesão. A segurança foi avaliada de acordo com os Critérios de terminologia comum para eventos adversos. força muscular do quadríceps, coxa massa magra e nível de atividade física foram avaliados no início e após três ciclos de quimioterapia.

Resultados

49 pacientes (28 do sexo masculino, mediana (IQR) idade 69 (64 -75) anos) participaram. De 30 randomizados para NMES, 18 foram elegíveis para o objectivo primário, dos quais 9 (50% [IC 90%, de 29 a 71]) reuniu-se o nível mínimo de adesão. A adesão foi melhorada por sessões que incorporam em uma rotina diária e impedido por efeitos indesejáveis ​​da quimioterapia. Não houve eventos adversos graves relacionados com a EENM, nem diferenças significativas na força do quadríceps, Coxa massa magra ou nível de atividade física entre os grupos.

Conclusões

NMES não é aceitável neste cenário, nem houve uma sugestão de benefício. Permanece a necessidade de explorar EENM em pacientes com câncer em outras configurações

registo julgamento

Current Controlled Trials ISRCTN 42.944.026 www.controlled-trials.com/ISRCTN42944026

Citation.: Maddocks M, Halliday V, Chauhan A, Taylor V, Nelson A, Sampson C, et al. (2013) Neuromuscular estimulação elétrica do quadríceps em portadores de não-pequenas células do cancro do pulmão que recebe quimioterapia paliativa: A Randomized Phase II Study. PLoS ONE 8 (12): e86059. doi: 10.1371 /journal.pone.0086059

editor: Alejandro Lucia, Universidad Europea de Madrid, Espanha |

Recebido: 17 Agosto, 2013; Aceito: 28 de novembro de 2013; Publicação: 30 de dezembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Maddocks et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Esta pesquisa foi apoiado por uma concessão National Cancer Research Institute Lung Cancer Supportive e Cuidados Paliativos (LCSuPaC35), que não teve nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito. GG e AB são financiados pela subvenção do programa de investigação do cancro Reino Unido País de Gales Unidade Cancer Trial and AN a concessão programa Marie Curie Research Centre Cuidados Paliativos. MM é financiado pelo Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde (NIHR) prêmio de Pós-Doutoramento. As opiniões expressas nesta publicação são de responsabilidade dos autores e não necessariamente as do Serviço Nacional de Saúde, o NIHR ou o Departamento de Saúde

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Em pacientes com câncer de pulmão não-pequenas células avançado (CPNPC), a capacidade de exercício reduzida está associada com aumento da morbidade e mortalidade [1,2]. fatores causais incluem o cancro, através da síndrome da caquexia [3,4], e tratamentos de câncer, com pacientes que receberam quimioterapia paliativa experimentando uma deterioração global da força muscular, massa corporal magra e nível de atividade física [5,6]. Em parte, estes efeitos surgem de fadiga relacionada com a quimioterapia contribuindo para um ciclo negativo de atividade física reduzida e muscular descondicionamento [7].

Exercício terapêutico pode ajudar a atenuar esses efeitos [1,8] e programas de exercícios aeróbicos com e /ou treinamento de resistência têm sido exploradas em pacientes com NSCLC avançado [9-11]. No entanto, as limitações incluem taxas relativamente baixas de captação e adesão e benefício inconsistente, que podem ser limitados para selecionar pacientes bem motivados [9,11].

A estimulação elétrica neuromuscular (EENM) dos músculos dos membros inferiores é uma forma de exercício realizado enquanto se encontra sentado, o que exige menos motivação e mudança no estilo de vida do que o exercício tradicional. Pode fornecer uma alternativa pragmática, especialmente para aqueles pacientes com sintomas de limitação de exercício, por exemplo, falta de ar. Além disso, pacientes com câncer avançado expressaram uma preferência geral para EENM sobre as formas tradicionais de exercício [12]. Embora NMES não oferece treinamento aeróbio, as melhorias na força do quadríceps e capacidade de exercício foram alcançados em pacientes com doença avançada [13,14]. Um estudo piloto realizado pelo nosso grupo em pacientes com NSCLC avançado que haviam completado a quimioterapia, sugeriu NMES justifica um estudo mais aprofundado [15]. No entanto, dados os efeitos deletérios da quimioterapia paliativa, considerou-se oportuno para explorar formalmente a aceitabilidade da EENM neste cenário antes de tentar um grande estudo confirmatório. Assim, em conjunto com a Clínica Group UK National Cancer Research Institute Cuidados Paliativos Estudos desenvolvemos um ensaio clínico de fase II com o objectivo principal para determinar se EENM é uma intervenção exercício aceitável para pacientes com NSCLC que receberam quimioterapia de primeira linha paliativos. Os objetivos secundários foram analisar os aspectos de segurança e eficácia de NMES

Materiais e Métodos

O protocolo para este ensaio e apoiando lista de verificação CONSORT estão disponíveis como informação de apoio.; veja Checklist S1 e Protocolo S1.

Participantes

Os pacientes elegíveis foram identificados a partir de clínicas de oncologia torácica em um hospital grande ensinamento (Nottingham University Hospitals NHS Trust) e um hospital vizinhas menores (Sherwood Forest Hospitais NHS Foundation Trust) entre Setembro de 2010 – Maio de 2012 e Setembro de 2011 – Maio de 2012, respectivamente (Figura 1; estudo fluxograma). Os critérios de inclusão foram: adultos com avançado (estágio IV) NSCLC confirmado por histologia ou citologia, um status de 0-2 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) desempenho e programados para receber quimioterapia de primeira linha paliativos. Os critérios de exclusão foram compressão da medula espinhal, epilepsia ou marcapasso cardíaco. Os participantes deram seu consentimento informado e o estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética 1 Research Nottingham (ref. 09 /H0403 /24) e registrado com Controlled Trials atuais (ISRCTN 42944026).

Procedimentos

os pacientes foram randomizados por Trials Unit Cancer Wales usando blocos permutados 1: 1 em NMES ou controlo (sem EENM) grupos. Em Setembro de 2011, devido a mais lento do que o recrutamento antecipado, esta relação foi alterada para 2: 1 em favor de EENM, juntamente com a abertura de um segundo local de recrutamento. fatores de estratificação foram idade (≤ / 65), sexo e uso concomitante de corticosteróides orais a longo prazo. As avaliações ocorreu antes da quimioterapia iniciado e repetido durante a terceira semana do terceiro ciclo de quimioterapia (isto é, após 9 semanas). As avaliações foram realizadas no hospital, exceto para o nível de atividade física, que foi avaliado em condições de vida livre durante a semana antes da visita ao hospital. avaliadores de resultados não estavam cegos à alocação grupo de pacientes.

Neuromuscular estimulação elétrica

entregue por um MicroStim Exercício Estimulador MS2v2 (Odstock Medical Ltd, Wiltshire, Reino Unido) com dois sete centímetros PALS redondas

® Platinum eletrodos auto-adesivos (Axelgaard Manufacturing Co Ltd, Dinamarca) colocados na coxa anterior ao longo dos quadríceps. Os parâmetros de estimulação foram escolhidos para minimizar a fadiga e irritação da pele, enquanto a produção de contração muscular significativa: (i) pulsos quadrados bifásicas simétricas em frequência 50Hz, (ii) de largura de pulso de 350 microssegundos, (iii) ciclo de trabalho aumentando em uma base semanal de 11% para 18 % a 25% e mantendo-se constante daí em diante [16]. A amplitude (saída do dispositivo 0-120mA, testado através 1000Ω) foi inicialmente definido para provocar uma contração muscular visível e confortável e os pacientes foram encorajados a aumentar a amplitude conforme tolerado. A equipa de investigação supervisionado a primeira sessão de treinamento, instrução escrita oferecido e feita semanalmente contato por telefone para fornecer feedback e ajustar parâmetros de estimulação. Os pacientes foram instruídos para realizar a estimulação coxa bilaterais durante 30 minutos, idealmente diárias, mas, no mínimo, três vezes por semana. Isto começou uma semana após o início da quimioterapia e continuou por 8 ou 11 semanas, dependendo pacientes que receberam 3 ou 4 ciclos de quimioterapia, respectivamente.

Assessments

aceitabilidade.

Avaliada pela adesão dos pacientes ao programa recomendado de NMES através de auto-relato diários diárias durante o período inicial de oito semanas. No final da intervenção EENM, um subgrupo de pacientes foi convidado a preencher entrevistas semi-estruturadas para explorar os fatores que influenciam a adesão usando análise temática indutiva [17].

quadríceps força muscular.

Avaliada usando um manual de dinamômetro Tester Muscle (Lafayette Instruments, EUA) montado sobre uma plataforma de custom-built. Os pacientes estavam sentados com os quadris e os joelhos a 90 ° e o dinamômetro colocado logo acima do tornozelo da perna dominante. Pacientes empurrou tão duro quanto possível contra o dinamômetro por três segundos, enquanto o assessor impedido qualquer movimento para garantir uma contração isométrica. Depois de um teste de familiarização, os pacientes empreendeu três tentativas com incentivo padronizado verbal e o pico de força (kg, kg) mantida por mais de meio segundo foi gravado.

Composição corporal.

coxa e corpo inteiro massa de tecido magro foram determinados utilizando absorciometria de dupla energia de raios-X (LUNAR Prodigy avançados, a GE Lunar, Madison, EUA) com software enCORE (versão 13.6) utilizando imagens padrão e protocolos de posicionamento [18].

a atividade física nível.

a média de contagem de passos diários e tempo gasto em uma postura ereta, ou seja, em pé ou andando, foram medidos ao longo de seis dias, utilizando um acelerômetro ActivPAL ™ (tecnologias PAL Ltd, Glasgow, Reino Unido). Este é usado no meio da coxa continuamente exceto quando regar ou tomar banho. É preciso sobre uma ampla gama de pé velocidades e atividade diária e não falsamente desencadeadas por viajar em um veículo a motor [19-21].

ingestão nutricional.

A média diária de proteína (g /d) e energia (kcal /d) ingestão foram calculados utilizando NetWISP (V3.0, Tinuviel Software, UK) com base em um estudo prospectivo diário de 3 dias que inclui um fim de semana e dois dias da semana.

Fadiga.

avaliada utilizando o Inventário Multidimensional Fatigue (MFI-20), uma escala de 20 itens, com cinco domínios (fadiga geral, física e mental, atividade reduzida e motivação reduzida) [22,23]. Uma mudança na pontuação da subescala de 3-4 é considerado clinicamente importante [24].

Qualidade de vida.

avaliada usando a Organização Europeia multidimensional para a Investigação e Tratamento do Cancro do Quality of Life Questionnaire núcleo 30 (EORTC QLQ-C30) eo módulo de câncer de pulmão (LC-13) [25,26]. Uma mudança na pontuação da subescala de ≥10 é considerada clinicamente importante [27].

Segurança relativa a EENM.

As avaliações foram relatados em tempo real, de acordo com os Critérios de terminologia comum para Eventos Adversos (versão 4.0) do Instituto Nacional do Câncer [28].

resposta à quimioterapia.

avaliada pelo Critérios de Avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) orientações versão 1.1 [29].

a análise estatística

o objectivo primário para a aceitabilidade foi a proporção de pacientes no grupo NMES atingir o nível mínimo predeterminado de adesão ao programa recomendado, ou seja, três vezes por semana durante um período de 8 semanas. Seguindo o conselho da Clínica Grupo National Cancer Research Institute Cuidados Paliativos Estudos, determinou-se

a priori

que ≥80% dos pacientes devem aderir a este nível mínimo, a fim de justificar um estudo de fase III, nesse contexto e se ≤ 50% aderiram, isso daria motivos para rejeitar um estudo mais aprofundado. Usando o método de fase única de um Fleming (P1 = 0,5; p2 = 0,8; a = 0 · 05; 90% de energia), o que for necessário para recrutar 20 pacientes no grupo NMES e se ≥15 dos 20 pacientes aderem, este teria mandado uma investigação mais aprofundada [30]. Os participantes interromperam a intervenção ou de revogação do estudo por causa de um efeito indesejável relacionado com o EENM foram considerados na análise, mas classificados como não-aderente. Os dados contínuos foram expressos como mediana e inter-quartil intervalo [IQR]. As características dos pacientes foram comparados entre os grupos EENM utilizando o teste de Wilcoxon ou teste exato de qui-quadrado de Pearson e controle de. Os dados categóricos foram expressos como proporções. Mudanças nos resultados secundários foram comparados entre os grupos por diferenças médias com intervalos de confiança de 95% em uma pesquisa exploratória por análise de protocolo. Todos os cálculos foram realizados utilizando Stata versão 11. Os valores de P 0,05 foram considerados como estatisticamente significativos

Resultados

Participantes

De 85 pacientes elegíveis aproximou, 49 foram recrutados.. Quinze (50%) de 30 pacientes aleatorizados para o grupo EENM e 13 (68%) dos 19 pacientes no grupo de controle concluído três ciclos de quimioterapia (Figura 1). As avaliações foram concluídas na íntegra, exceto para composição corporal, faltando em oito pacientes, devido à incapacidade de obter uma varredura antes da quimioterapia iniciado (n = 5) ou por causa da escolha do paciente (n = 3); um diário auto-relato não foi devolvido em um paciente que deteriorou-se e morreu. Participantes (28 masculinos) tiveram uma mediana (IQR) idade de 69 (64-75) anos, índice de massa corporal de 25,3 (21,5-28,1) kg /m

2 e porcentagem de perda de peso a partir de uma pré-doença de base estável de 1 (0-1)%. Vinte e quatro (49%) preencheram os critérios para caquexia associada ao câncer com base em um ou mais dos seguintes: baixo índice de músculo esquelético apendicular (n = 17); 5% de perda de peso (n = 13), ou índice de massa corporal 20kg /m

2 (n = 4)

31. regimes de quimioterapia eram à base de platina (carboplatina ou cisplatina) geralmente combinado com qualquer vinorelbina ou pemetrexed. A partir de 01 de outubro de 2012, 33 pacientes morreram com uma mediana [IQR] sobrevivência de 23 [19-31] semanas. Não houve diferenças basais significativas entre os grupos EENM e controle, exceto que uma maior proporção de pacientes no grupo controle preencheram os critérios para caquexia (63% vs. 40%, p = 0,01) (Tabela 1).

NMES (n = 30

)

Controle (n = 19)

Sex

(m /f) 16/1412/7

Age

(anos) 70 (64-74) 68 (63-73)

performance status ECOG

(0/1/2) 4/19/74/12/3

adenocarcinoma159squamous cell118large cell01undifferentiated41

quimioterapia

carboplatina + vinorelbine169carboplatin + pemetrexed128Cisplatin21cisplatin + pemetrexed01

Medication

antihypertensiveACE inhibitor35β-blocker32Other1813Antiplatelet510Diuretic22low peso molecular heparin30Statin114inhaled broncodilatador /corticosteroid1911analgesicnon-opioid136weak opioid135strong opioid75antidepressant (dor neuropática) 11anti-epiléptico (dor neuropática ) 21antidepressant23anxiolytic sedative42long prazo corticosteroid52 oral,

Peso

(kg) 66,9 (59.9-76.0) 69,8 (61.1-80.1)

índice de massa corporal

(kg /m

2) 27,0 (21,4 -28,8) 25,1 (22,8-27,2)

perda de peso%

0 (0-5.7) 0 (0-4.4)

ingestão nutricional

diária de proteína (g /dia) 73 (64-88 ) 80 (65-100) ingestão calórica diária (kcal /dia) 1796 (1536-2179) 2077 (1708-2509)

A composição corporal

massa magra do corpo inteiro (kg) 47,5 (35,6-52,1)

a49.6 (36,2-53,1)

b

critérios TEM para caquexia (n,%)

(12, 40) (12, 63) de baixo índice de músculo esquelético apendicular

c895% de peso loss85body índice de massa 20kg /m

231

do músculo quadríceps força

(kg) 16,4 (11.7-20.9) 20,5 (16.5-23.1)

A média diária física nível de atividade

count3146 etapa (2040-3831) 3193 (1740-4644) tempo vertical (min) 232 (159-308) 194 (165-264) para cima /baixo transitions47 (35-60) 43 (33-58)

sobrevivência

(semanas)

27 [19-35] 23 [5-41] Tabela 1. características dos pacientes. Os dados são mediana (IQR) ou n,%.

a base em 22 pacientes

b baseado em 15 pacientes

c machos 7,26 kg /m

2; fêmeas 5,45 kg /m

2 CSV Baixar CSV

Dois dos 30 pacientes randomizados para NMES deteriorou-se rapidamente e morreu antes de receber a quimioterapia ou a intervenção. Dos 28 doentes restantes, 10 não completaram três ciclos de quimioterapia, quer devido a deterioração clínica isolada (n = 2) ou toxicidades clínicas de deterioração e quimioterapia (n = 8) o que resultou em mais três mortes. Três pacientes interromperam devido a mais desconforto muscular relacionada com a EENM (Figura 1). Em comparação, dos 19 pacientes randomizados para o grupo controle, 6 não completar três ciclos de quimioterapia, devido à deterioração clínica, que resultou na morte (n = 2) ou cessação antecipada de quimioterapia (n = 4).

a aceitabilidade

dos 28 pacientes que iniciaram EENM, sete relataram desconforto muscular inicial (CTC de grau I) com três pacientes se retirar do estudo; os quatro restantes prosseguiu com a EENM eo desconforto aliviou dentro de uma semana.

Dezoito pacientes foram elegíveis para o objectivo primário, ou seja, 15 de completar três ciclos de quimioterapia em conjunto com os três que retirou secundária a desconforto muscular relacionada com a EENM. No geral, nove (50% [IC 90%, de 29 a 71]) preencheram o critério mínimo de adesão de empreender NMES três vezes por semana. Apesar de dois pacientes curta dos necessários 20 pacientes no cálculo da potência original, para NMES para justificar um estudo mais aprofundado exigiria ≥13 de 18 para aderir (85% de energia).

As entrevistas qualitativas revelaram que a adesão foi melhorada por pacientes que incorporam sessões de NMES em uma rotina diária. Por outro lado, a adesão foi prejudicada por efeitos indesejáveis ​​da quimioterapia, incluindo a hospitalização, ou quando as sessões EENM foram percebidos como não faz parte da vida ‘normal’ ou interferiu com a atividade social.

Segurança

Não houve eventos adversos graves relacionados com a EENM. Seis pacientes (21%) randomizados para EENM foram admitidos no hospital durante o período de estudo. Fatores precipitantes foram progressão da doença (n = 2), infecção, apreensão e toxicidade relacionada com quimioterapia (um de cada dos sépsis neutropénica, anemia) (função de metástases cerebrais anteriormente desconhecidos apresentação). Em comparação, três pacientes (18%) no grupo de controle foram admitidos no hospital por causa de coagulação relacionada ao câncer intravascular disseminada, infecção ou sépsis neutropénica.

O desempenho físico

Quinze pacientes na EENM grupo e 13 pacientes no grupo de controlo completando três ciclos de quimioterapia estavam disponíveis para análise das medidas do resultado secundária (Tabela 2). A proporção de pacientes em cada grupo com doença estável (47% vs 54%) ou de uma resposta parcial (33% vs 38%) após a quimioterapia foi semelhante. A maior proporção de pacientes no grupo NMES tinham doença progressiva (20% vs. 8%), mas esta diferença não foi significativa (p = 0,76).

NMES (n = 13)

a

Controle (n=12)

a

p

Baseline

Post-chemo

Change

Baseline

Post-chemo

Change

Quadriceps força muscular (kg)

16,4 (11.7-20.9) 17 (13.1-19.3) -0,1 (-1.9-2.7) 22 (18.4-23.1) 22 (19.2-25.4) -2,1 (-3.4-2.7) 0,29

A composição corporal

Coxa massa magra (kg) 6,1 (4.7-6.5) 6 (3.9-6.9) 0 (-0.4-0.6) 6,3 (4.2-6.4) 6,3 (4-6.6) -0,2 (-0.3- 0.2) a massa magra do corpo inteiro 0,44 (kg) 48,9 (34.6,50.9) 45,4 (35.7,48.3) -0,4 (-2.6-0.8) 49 (36.2-53.1) 51,2 (34-62.2) -0,3 (-1.5-3.5) 0,31

A média diária nível de atividade física

Passo count3163 (2267-3855) 2766 (2053-4482) -246 (-431-503) 3362 (2818-4644) 3332 (2636-4429) 51 (-1736- 238) 1.00 Tempo vertical (min) 268 (184-331) 208 (124-297) -42 (-68-17) 190 (165-228) 160 (142-262) -7 (-48-26) 0,38 Up /down transition56 (45-73) 54 (42-65) -5 (-13-5) 41 (33-61) 43 (37-59) 1 (-17-8) 0,66

Fadiga (menor melhor)

General13 (12-15) 13 (13-14) -1 (-2-2) 11 (8-12) 13 (9-15) 1 (0-2) 0,14 Physical13 (10-15) 13 ( 12-15) 0 (-1-2) 9 (5-14) 13 (11-15) 2 (0-7) 0,16 activity16 reduzida (9-17) 12 (9-15) 0 (-1-1) 10 (5-16) 13 (10-14) 2 (-3-6) 0,26 motivation10 reduzida (8-12) 8 (6-10) -1 (-2-1) 10 (5-12) 10 (8 -14) 2 (1-2) 0,08 fatigue9 Mental (6-11) 8 (5-11) 0 (-4-2) 4 (4-7) 9 (5-12) 3 (0-6) 0,03

Qualidade de vida (maior melhor)

score58 geral de saúde (42-67) 50 (50-67) 8 (-8-17) 67 (67-92) 67 (58-75) -8 (-33 -8) 0,22 Física 73 (40-87) 67 (67-80) 0 (-7-13) 87 (73-93) 80 (60-87) 0 (-13-13) 0,47 Role67 (50-83) 83 (66-100) 17 (0-17) 83 (67-100) 66 (66-83) 0 (-33-0) 0,06 Emotional83 (75-92) 92 (67-100) 0 (0-8) 92 (92-100) 100 (75-100) 0 (-8-8) 0,71 Cognitive83 (67-100) 83 (83-100) 0 (0-0) 100 (83-100) 83 (67-100) 0 (-17-0) 0,18 Social83 (50-100) 100 (50-100) 0 (0-17) 100 (83-100) 100 (50-100) 0 (-33-0) 0.21Table 2. secundária resultados expressos em mediana (IQR) (exploratória análise por protocolo).

um Somente os pacientes com dados tanto da linha de base e pós-quimioterapia incluídos. CSV Baixar CSV

Em comparação com o valor basal, após três ciclos de quimioterapia, não houve diferenças significativas entre a EENM e grupos de controle em mudanças no músculo quadríceps força de pico, coxa massa magra ou aspectos da atividade física (Tabela 2). Embora a fadiga em geral aumentou em ambos os grupos, houve uma diferença significativa na subescala fadiga mental (alteração mediana 0 vs. 3; p = 0,03) em favor do grupo EENM, que seria considerado clinicamente importante (Tabela 2) [24]

em geral, a qualidade de vida se deteriorou no grupo controle e permaneceu inalterada no grupo EENM. No entanto, nenhuma das alterações foram estatisticamente significativas entre os grupos (Tabela 2).

estudo Discussão

A principal conclusão desta fase II randomizado e controlado é que NMES, com base em nossos critérios, não é suficientemente aceitável ao lado de primeira linha quimioterapia paliativa em pacientes com NSCLC para justificar um estudo de fase III com essa configuração. Além disso, um estudo exploratório por análise de protocolo não encontraram diferenças significativas entre os NMES e grupos de controlo no que diz respeito à força do músculo quadríceps, coxa massa magra ou nível de atividade física. Na ausência do acima exposto, é pouco provável que a diferença estatisticamente significativa encontrada na análise exploratória de fadiga representa um efeito específico de EENM.

pontos fortes do estudo incluem uma amostra de tamanho adequado para explorar o objectivo primário com potência suficiente, a utilização de um programa de EENM mostrado ser eficaz em outras configurações [13], e uma definição de aderência concordou

a priori. A alta absorção para o estudo por aqueles abordado (58%) aumenta a generalização dos resultados para esta população de pacientes. A nossa experiência fornece dados úteis no que diz respeito ao recrutamento e as taxas de desgaste para aqueles que planejam estudos de tratamento de apoio semelhantes ao lado de quimioterapia paliativa. Os dados de avaliação final secundário eo trabalho qualitativo incorporado também pode ser usado para informar os ensaios futuros.

O principal ponto fraco do estudo é a dependência de relatos de pacientes de frequência e duração do uso da EENM. Geralmente, relatos de pacientes de exercício realizados tendem a superestimar que realmente feito [32]. Assim, pode ser que mesmo aqueles aderindo ao programa superestimado seu uso da EENM e é uma possível explicação por que não encontraram nenhum benefício global ao contrário de outros que utilizam um programa semelhante [13].

Pode-se argumentar que a nossa critérios de adesão foram muito rígida, por exemplo, um mínimo de três sessões de NMES por semana, todas as semanas, e que o nosso ponto de corte para justificar um estudo mais aprofundado foi muito alto, ou seja, ≥80% dos pacientes que aderem. Certamente, três pacientes que não conseguiram cumprir o critério mínimo adesão fê-lo por falta apenas uma sessão de EENM em uma semana. Um mínimo critério mais flexível global ‘doses’ pode ser mais apropriado para estudos futuros. A alta corte off reflete o nível de adesão visto em nosso estudo piloto, onde o uso diário foi recomendado [15], e assegurou que NMES estaria executando semelhante ou melhor a este respeito em relação a programas de exercícios tradicionais [33].

Outras limitações potenciais incluem os métodos utilizados para avaliar a força do músculo quadríceps e em massa, ou seja, dinamometria de mão e DEXA [13]. Apesar de avaliações mais precisas estão disponíveis, por exemplo, dinamometria fixa [34] e ressonância magnética [35], a nossa selecção foi baseada no pragmatismo, com um futuro estudo multicêntrico em mente. A falta de paciente e assessor de cegueira poderia ter introduzido viés, embora possível evidência para esta limita-se a diferenças não significativas na qualidade de domínios da vida no grupo EENM.

Para o nosso conhecimento, este é o primeiro estudo a examinar o uso da EENM juntamente com quimioterapia paliativa e não existem estudos directamente comparáveis. Em nosso estudo piloto randomizado (n = 16), quando os pacientes com NSCLC avançado que haviam completado a quimioterapia foram convidados a usar NMES 30 minutos por dia, durante um mês, a mediana (intervalo) relataram adesão foi superior a 80% (69-100). Há também foi mais de uma sugestão de benefício global de EENM com mudanças favoráveis ​​na força do quadríceps, exercícios de resistência e atividade física, ainda que estatisticamente não significativo [15]. Possíveis explicações para a diferença de resultados incluem as populações estudadas e o tratamento ‘de dose “de EENM. Embora no presente estudo, exploramos o uso de NMES mais cedo na jornada dos pacientes, paradoxalmente, este grupo tinha um pior prognóstico do que aqueles no estudo piloto (ou seja, sobrevida média de 23 vs 40 semanas) e, portanto, potencialmente menos margem para beneficiar EENM [15]. Os pacientes receberam uma “dose de ‘inferior de EENM do que no estudo piloto. Embora aconselhados a usar NMES idealmente diária, em uma tentativa de garantir a adesão razoável durante um período mais longo, nós especificado o cronograma mínimo associado benefício, ou seja, três tratamentos por semana [13]. Nossos dados sugerem que involuntariamente, muitos pacientes viram isso como o alvo a aspirar e que o sintoma e cronograma encargo adicional de quimioterapia, juntamente com períodos de hospitalização, contribuiu para um menor nível de uso.

Apesar de um maior tratamento ‘de dose “de NMES teoricamente deveria ser mais benéfico, este é provável que seja impraticável dados os desafios esta face grupo em relação à morbidade relacionada à sua doença e quimioterapia. A este respeito, é improvável EENM para oferecer qualquer vantagem distinta em relação a outras formas tradicionais de exercício. Além disso, dado que encontramos pouco declínio em nossas medidas de desfecho secundárias nos pacientes que completaram três ciclos de tratamento, a justificativa para o uso da EENM juntamente com a quimioterapia, pelo menos para este grupo de doentes a receber estes regimes de tratamento, poderia ser questionada.

no entanto, permanece a necessidade de alimentado adequadamente estudos para examinar se a EENM pode proporcionar benefícios significativos para pacientes com NSCLC em outros ambientes, seja administrado sozinho ou como parte de uma abordagem combinada, por exemplo, com apoio nutricional, fármaco anti-inflamatório ou tratamento anti-caquexia mais específica [36]. Com base em nossos resultados, sugerimos pacientes são recrutados após a conclusão da quimioterapia e que o tratamento diário é aconselhável, em vez de um mínimo.

Em conclusão, com base em nossos critérios, NMES não é uma intervenção de exercícios aceitável ao lado primeiro- linha de quimioterapia paliativa em pacientes com NSCLC. Baixa adesão e as altas taxas de desgaste contribuir para a falta de benefício global neste cenário. A necessidade continua de identificar se EENM é benéfica para pacientes com câncer em outros ambientes.

Informações de Apoio

Checklist S1.

CONSORT Checklist.

doi: 10.1371 /journal.pone.0086059.s001

(DOCX)

Protocolo S1.

protocolo de ensaio.

doi: 10.1371 /journal.pone.0086059.s002

(PDF)

Reconhecimentos

Agradecemos colegas pelo seu apoio, em particular Cathann Manderson, Sonja Zadora-Chrzastowska, Louisa Scothern, Dr Ruth Inglaterra e Dr Sim Koon para obter ajuda com o recrutamento, gerentes Julgamento Sarah Pontes e Kirsty Roberts, Data Manager Terri Kitson e estatístico Peter Dutton.