Abstract

Objetivos

Embora a incidência de câncer de próstata (PCA) está aumentando rapidamente na Coréia, há poucos modelos de previsão adequados para a recorrência da doença após a prostatectomia radical (RP). Nós estabelecemos nomograms pré e pós-operatórios estimativa recorrência bioquímica (BCR) -livre probabilidade após RP em homens coreanos com PCA clinicamente localizado.

Pacientes e Métodos

O nosso quadro de amostragem incluiu 3.034 homens consecutivos com PCA clinicamente localizado que foram submetidos a RP em nossos centros terciários de junho de 2004 a julho de 2011. Após inadequado de dados de exclusão, foram avaliados 2.867 pacientes para o desenvolvimento de nomograms. O modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox foi utilizado para desenvolver nomograms pré e pós-operatórios que predizem a probabilidade BCR-free. Finalmente, resampled do nosso estudo de coorte de 200 vezes para determinar a precisão dos nossos nomograms na validação interna, que foram designados com índice de concordância (c-index) e mais representadas por parcelas de calibração.

Resultados

sobre uma média de 47 meses de follow-up, a taxa livre de BCR foi estimada em 87,8% (1 ano), 83,8% (dois anos) e 72,5% (5 anos). No modelo pré-operatório, Antigénio Específico da Próstata (PSA), a proporção de núcleos de biópsia positiva, T3a clínica e biópsia Gleason (GS) foram fatores preditivos independentes para a BCR, enquanto todos os fatores preditivos relevantes (PSA, extensão extra-prostática , invasão da vesícula seminal, metástase linfonodal, a margem cirúrgica e GS patológicas) foram associados com BCR no modelo pós-operatório. O c-índice que representa precisão da previsão foi 0,792 (pré-) e 0,821 (pós-operatório), mostrando bom ajuste nas parcelas de calibração.

Conclusões

Em resumo, nós desenvolvemos pré e nomograms pós-operatórios que predizem a probabilidade BCR-livre após a RP em um grande grupo coreano com PCA clinicamente localizado. Estes nomograms será fornecido como o SNUH baseada em aplicativo móvel Calculadora do cancro da próstata. Nossos nomograms pode determinar pacientes com alto risco de recorrência da doença após RP que irão beneficiar da terapia adjuvante

Citation:. Kang M, Jeong CW, Choi WS, Parque YH, Cho SY, Lee S, et al. (2014) pré e pós-operatório Nomogramas para prever Probabilidade de recorrência-Free em coreano homens com Clinicamente câncer de próstata localizado. PLoS ONE 9 (6): e100053. doi: 10.1371 /journal.pone.0100053

editor: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, Áustria

Recebido: 24 Março, 2014; Aceito: 20 de maio de 2014; Publicação: 17 de junho de 2014

Direitos de autor: © 2014 Kang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Se o pedido de alguém para acessar nossos dados, vamos enviar todos os dados através de outros sistemas de entrega de e-mail ou

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. O os autores declararam que não existem interesses conflitantes.

Introdução

o câncer de próstata (PCA) é a neoplasia maligna mais comum entre os homens em todo o mundo, e é a principal causa primária da morte associada ao câncer em homens ocidentais [1]. Após a prostatectomia radical (RP), o atual padrão ouro de tratamento para CaP clinicamente localizado [2], cerca de 30% dos pacientes submetidos à RP desenvolvido recorrência bioquímica (BCR). Estes são pacientes que devem receber a terapia adjuvante com vigilância cuidadosa [3], [4]. previsão pré-operatório e pós-operatório de BCR é importante para o aconselhamento do paciente, bem como a tomada de decisão da estratégia terapêutica adjuvante adequado [5]. No passado, a determinação de alto risco de falha após RP dependia essencialmente no estágio final patológica [6]. No entanto, alguns pacientes com um baixo estágio patológico da APC mais tarde desenvolver recorrência, ao passo que muitos pacientes com um estágio patológico avançado de CaP permanecerá livre de doença [7]. Vários métodos validados, incluindo grupos de risco, tabelas de probabilidade, redes neurais artificiais e nomogramas foram desenvolvidos para prever com precisão BCR apesar da heterogeneidade do CaP [8].

Nomogramas são ferramentas estatísticas que representam graficamente um algoritmo matemático do probabilidade contínua de um parâmetro específico. Nomogramas atualmente oferecem o desempenho mais precisas e exigentes para a previsão do desfecho em pacientes com PCA [9]. Porque estes modelos são baseados em características individuais dos pacientes, nomograms ter precisão da previsão limitado quando aplicado em populações diferentes daquelas em que o modelo foi desenvolvido pela primeira vez [10]. desempenho inadequado pode ser mais profunda quando existem outras diferenças significativas, como a variação étnica e geográfica [10]. Assim, nomogramas baseados em populações ocidentais não pode prever bem quando aplicado diretamente populações asiáticas, especialmente coreanos.

Embora a incidência de CaP está aumentando rapidamente na Coréia, há poucos modelos de previsão adequados otimizados para pacientes coreanos. Recentemente, desenvolveu um nomograma coreano para prever o estágio patológico do CaP clinicamente localizado após RP [11], e ainda analisada a sua generalização com um estudo multicêntrico coreana [12]. Outros nomograms coreano para o CaP prever variáveis ​​específicas, tais como estágio patológico, extensão extra-prostática (EPE), e metástases em linfonodos (LNM) [13] – [15]. No entanto, nomogramas para estimar os resultados oncológicos, como a probabilidade de BCR-livre após a RP, não foram desenvolvidos para pacientes com PCA na Coreia, desejável determinar estratégia terapêutica adjuvante. Assim, desenvolvemos nomograms pré e pós-operatório, que são capazes de prever BCR-livre probabilidade em 1, 2 e 5 anos após RP em um grande grupo coreano com PCA clinicamente localizado.

Pacientes e Métodos

Declaração de Ética

Os Institutional Review Boards (IRBs) de ambos Hospital da Universidade Nacional de Seul (SNUH) e Seoul National University Hospital Bundang (SNUBH) aprovou este estudo (número de aprovação: SNUH, J-1402-102 -560; SNUBH, B-1402-240-105). Porque este estudo foi realizado retrospectivamente, o IRB renunciado ao consentimento informado por escrito dos pacientes.

População de pacientes

Foram revisados ​​os registros médicos de 3.034 pacientes consecutivos com diagnóstico de estágio clínico T1c-T3a CaP que RP foram submetidos a SNUH e SNUBH de junho de 2004 a julho de 2011. cento e cinquenta e seis pacientes que receberam radioterapia ou hormonal antes de RP e aqueles cujo câncer regrediu espontaneamente foram excluídos. Onze outros pacientes que tinham falta de registros médicos também foram excluídos. Assim, 2.867 pacientes tornaram-se a coorte para o desenvolvimento e validação de nomograms neste estudo.

Exame de Fatores clínico-patológicas

variáveis ​​pré-operatórias consistem em estágio clínico, nível (PSA) no pré-operatório Prostate-Specific Antigen , biópsia Gleason (GS) ea proporção de núcleos de biópsia positiva (PPC) de resultados da biópsia foram revisados. Variáveis ​​pós-operatórias consistindo de PSA pré-operatório, GS dos resultados patológicos finais, EPE, seminal invasão de vesículas (SVI), LNM e status da margem cirúrgica (SM) também foram revistos. PPC foi definida como a percentagem de núcleos positivos a biópsia do total de núcleos de biópsia. estágios clínicos e patológicos foram determinados pelo 7

th edição do Comité Misto Americana do Câncer (AJCC) sistema de estadiamento. Todas as amostras de próstata após RP foram fixados em formalina a 10% tamponada neutra e incorporada num bloco de parafina. Após o corte em espessura de 4 mm utilizando um protocolo de processamento padronizado, as lâminas foram coradas com hematoxilina e eosina (H E) para exame patológico. patologistas geniturinárias experientes em cada hospital examinaram todas as amostras com um protocolo de relatórios padronizados. Todos os dados clinicopatológicos utilizados neste estudo são fornecidos como informação de apoio (Tabela S1).

Análise Estatística

Foram construídos riscos proporcionais de Cox (PH) modelos de regressão utilizando variáveis ​​pré e pós-operatórios, e desenvolveu pré-final e nomograms pós-operatórias para prever BCR, definido como um valor de PSA de 0,4 ng /ml ou maior após RP.

para verificar a precisão de nossas nomograms pelo índice de concordância (c-index ), foi utilizado um método de reamostragem com 200 amostras de bootstrap. parcelas de calibração foram geradas para examinar a associação entre os valores preditivos e os dados reais. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando ‘rms’ o pacote em R for Windows, versão 3.0.1 (R Fundação para Statistical Computing, Viena, Áustria. https://www.r-project.org/) com o ‘ pacote ‘rms. hipóteses nulas de nenhuma diferença foram rejeitados se

p

-Valores eram menos than.05, ou, de forma equivalente, se o IC 95% de estimativas pontuais de risco excluídos 1.

Resultados

as características clínicas dos pacientes estão descritos na Tabela 1. a idade média foi de 65,9 ± 6,6 (IQR: 62-71) no momento da RP. O nível sérico de PSA pré-operatório médio foi de 11,6 ± 12,2 ng /mL (IQR: 5,1-12,7 ng /mL). É de notar, uma grande proporção de pacientes neste estudo tinham características clínicas não-agressivos, incluindo T1c clínica e T2a em 2.726 casos (95,4%), GS biópsia ≤6 em 1.394 casos (48,6%). Em contraste, as características patológicas foram virou-se para ser mais agressivo, incluindo EPE em 990 casos (34,5%), SVI em 298 (10,4%), patológica GS 7 (3 + 4) em 1.247 casos (43,5%), e GS 7 ( 4 + 3) em 547 casos (19,1%). O acompanhamento médio foi de 47 meses. sobrevivência BCR-livre do total de pacientes é mostrado na Figura 1. As taxas de sobrevivência de BCR-livres estimadas foram de 87,8% a 1 ano, 83,8% em dois anos, e 72,5% em 5 anos.

antes e modelos de regressão PH pós-operatórias multivariáveis ​​Cox aparecem na Tabela 2. no modelo pré-operatório, PSA pré-operatório (hazard ratio [HR] 2.802, 95% intervalo de confiança [IC] de 2,177-3,608,

P Art 0,001), PPC (HR 1.011, IC 95% 1,008-1,015,

P Art 0,001), T3a clínica (versus T1c) (HR 2,281, IC 95% 1,197-4,345,

P

= 0,012) e biópsia GS (GS 7-10 contra GS 6,

P Art 0,001) foram fatores preditivos independentes para a BCR. Notavelmente, todas as variáveis ​​entrou (PSA pré-operatório, EPE, SVI, LNM, SM e patológica GS) foram associados com BCR no modelo pós-operatório. Entre estes fatores prognósticos, patológica GS foi o preditor mais significativo de recorrência da doença, por exemplo, o HR multivariada de GS 10 foi 7,908 (95% CI 4,376-14,249,

P Art 0,001), quando comparado com GS6 .

com base nestes resultados, nós pré-estabelecida gráfica e nomograms pós-operatórias prever a probabilidade de BCR após RP (Figura 2-a e 2-B). Na validação interna, a precisão da previsão de nomograms pré e pós-operatórias foi de 0,792 e 0,821 de c-index, respectivamente. A curva de calibração para o pré (Figura 3-A) e nomograms pós-operatório (Figura 3-B) mostrou boa correspondência entre probabilidade prevista e real de BCR em dois anos, indicando estes nomograms foram bem calibrado.

painel (a) representa nomograma pré-operatório e no painel (B) mostra nomograma pós-operatório.

painel de (a) e (B) representam parcelas de calibração, respectivamente, para pré e pós-operatório nomograms. método de bootstrap foi usado para a validação interna desses nomograms. linha cinza indica o desempenho preditivo de um nomograma perfeito, ea linha preta representa a precisão da previsão dos nossos nomograms.

Discussão

Os pacientes diagnosticados com CaP são comumente envolvidos na determinação de suas opções terapêuticas com base na probabilidade de controle oncológico, complicações e qualidade de vida relacionada a tratamentos, que pode ser predito por modelos estatísticos validados [16]. previsão precisa do risco individual de recorrência da doença é essencial para determinar a vigilância e estratégia terapêutica adjuvante após a terapia local definitiva [8]. No presente estudo, nós desenvolvemos nomogramas pré e pós-operatórios para prever 1, 2 e 5 anos de liberdade BCR após RP baseado em um grande coorte série clínica coreano com CaP localizada. Foram avaliados todos os dados clínico-patológicas com Cox riscos proporcionais e métodos de bootstrapping que são métodos padrões atuais para desenvolver um novo nomograma neste domínio [17]. Um nomograma deve ser calibrado com validação interna e externa como método padrão-ouro [18]. Para avaliar a precisão dos nossos nomograms, foi utilizado um bootstrapping (reamostragem), que é um método estatístico amplamente utilizado para a validação interna [19]. O c-index de nomograms pré e pós-operatórias foi de 0,792 e 0,821, validado por parcelas de calibração. Estes resultados indicam que os nossos nomogramas são altamente precisos e discriminar bem, semelhante ao nomograms ocidentais conhecidos, e pode ser útil para prever a probabilidade BCR em pacientes coreanos com PCA clinicamente localizado que foram submetidos a RP.

Kattan

et al.

relatada pela primeira vez um nomograma pré-operatório (c-index 0,79) para a recorrência da doença usando riscos proporcionais de Cox análise de regressão com base nos dados de 983 homens com PCA clinicamente localizado tratados com RP [20]. Eles também desenvolvido um nomograma pós-operatória (c Índice-0,89) para BCR após RP, com base em 996 homens com CaP tratados com RP [21]. Mais tarde, eles estenderam a previsão a 10 anos após a RP usando análise de regressão de Cox com base em dados 1.978 pacientes ‘, eo c-index desses nomograms atualizados foi de 0,76 no interno e 0,79 na validação externa [22]. Urologistas frequentemente usam esses nomograms ao aconselhar seus pacientes, pois estes modelos são considerados como ferramentas de previsão precisos e exigentes para BCR após RP. Apesar do bom desempenho destes nomograms ocidentais, é inferior a ideal para aplicar essas ferramentas diretamente para pacientes coreanos por causa de variações geográficas e étnicas /raciais e diferenças ambientais na prática clínica [11], [23]. homens asiáticos, particularmente os homens coreanos, têm uma menor incidência de CaP, e os tipos mais agressivos da ACP em comparação com populações ocidentais [24] – [26]. Da mesma forma, cerca de 45% dos pacientes em TRUS biópsia e 75% dos pacientes em exame patológico do espécime tinha GS ≥7 neste estudo, enquanto 30% dos casos na biópsia e 45% dos casos de patologia foram observados com GS ≥7 no Oeste nomograms pré e pós-operatório de base populacional [22]. Além disso, o PCA da Coreia não é detectada tão cedo quanto nos países ocidentais por causa de triagem CaP não é tão comumente realizada [27]. Estas discrepâncias podem prejudicar a precisão do nomograms ocidentais quando eles são recomendados para pacientes coreanos com PCA. Na verdade, o nomograma Kattan atualizada mostrou uma relativamente menor c-índice (0,76), com uma curva de calibração mal ajustados em pacientes coreanos de APC, enquanto foi observada uma maior c-índice (0,81) em uma população ocidental [28]. A calculadora estágio do câncer de próstata Universidade Nacional de Seul (SNU PC) proporcionou desempenho mais preciso para prever vários fatores patológicos (doença órgão-confinada, EPE, SVI e LNM) do que as 2013 tabelas Partin em uma coorte multicêntrico coreana [12]. Além disso, analisa curva de decisão, sugerida como uma nova abordagem para avaliar os modelos de previsão [29], também mostrou maiores benefícios líquidos da calculadora fase SNU PC em comparação com 2013 tabelas Partin [12]. Portanto, diferentes características patológicas e ambientes clínicos devem ser considerados no desenvolvimento de etnicidade adequado ou modelos de previsão específica do país para superar essas limitações.

Cho

et al

. informou recentemente um nomograma pós-operatório predição da sobrevivência BCR-livre, com base em 723 homens coreanos com PCA clinicamente localizado que foram submetidos a RP [28]. Quando realizada a comparação head-to-head com o nomograma Kattan atualizado, seu modelo deu previsões superiores de sobrevivência BCR-free. Curiosamente, eles mostraram que o nível de PSA pré-operatório foi o mais forte fator preditivo na análise multivariada. No entanto, GS foi o preditor independente de chave de recorrência da doença em nosso nomograma pós-operatório. Este resultado é consistente com os diretores atuais da considerando GS o indicador mais significativo de recorrência da doença entre os três factores de prognóstico padrão (GS, PSA pré-operatório e estádio T patológica) [30], [31]. Porque o nomograma elaborado por Cho

et al

. foi baseado em dados recolhidos a partir de dezenove instituições, a variabilidade inter-individual para patológica interpretação pontuação Gleason pode ocorrer entre os patologistas. Em contraste, organizamos Seoul National University Uro-Oncologia Group, e dois patologistas experientes geniturinárias comunicadas-se periodicamente. Esta diferença melhora a qualidade da interpretação patológicas neste estudo, o aumento da fiabilidade das nossas nomogramas. Outra distinção importante dos nossos modelos de previsão é que incluímos LNM em análise multivariada, hoje amplamente aceita como um fator de risco significativo para a recorrência da doença [31], enquanto Cho

et al

. não integrou LNM em seu nomograma coreano.

Existem várias limitações para o nosso pré e nomograms pós-operatórias. Primeiro, nós recolhidos e analisados ​​os dados utilizando metodologia retrospectiva. Em segundo lugar, o período de tempo cinco anos não pode ser um ponto final definitivo para prever BCR porque o câncer de próstata clinicamente significativa pode ocorrer após cinco anos de tratamento [32]. Devemos estender a previsão dos nossos modelos para mais de 10 anos após a RP. No entanto, a maioria dos BCR são detectados nos primeiros três anos após a RP, e os pacientes com uma duração mais curta para a BCR (3 anos ou menos) está em um alto risco de morte específica da doença [33]. Assim, nossos nomograms prevendo BCR pode ser útil para identificar esses pacientes de alto risco de recorrência da doença após a RP. Finalmente, temos desenvolvido e validado esses nomograms usando pacientes tratados no ramo de centros acadêmicos usando uma única prática set-up. Para determinar a generalização desses nomograms, validação externa será necessária usando populações de outros hospitais universitários ou centros de base comunitária.

Conclusões

Em suma, nós estabelecemos pré e pós-operatório nomograms que predizem a probabilidade BCR-livre com alta precisão e confiabilidade após RP em um grande grupo coreano com PCA clinicamente localizado. Estes nomograms serão integrados na calculadora baseada em aplicativo móvel (SNUH Prostate Cancer Calculator), e, assim, pode ser facilmente utilizado para identificar pacientes com alto risco de recorrência da doença que irão beneficiar da terapia adjuvante ou de resgate.

Apoiando informações

Tabela S1.

Os dados clínico-patológicos utilizados para o desenvolvimento de nomograms no presente estudo

doi: 10.1371. /journal.pone.0100053.s001

(XLSX)