Abstract
Recentemente aprovado agentes quimioterápicos para o tratamento de câncer colorretal (CRC) fizeram algum impacto; no entanto, há uma necessidade urgente de agentes e estratégias mais recentes direcionados para contornar o crescimento CRC e metástase. CRC frequentemente exibe resistência natural a quimioterapia e aqueles que não respondem inicialmente mais tarde adquirir resistência aos medicamentos. Um mecanismo para sensibilizar células potencialmente CRC é através do bloqueio da β ADN polimerase (Pol-β) actividade. Temozolomida (TMZ), um agente alquilante, e outros agentes que interagem com ADN exercem danos no DNA reparado principalmente por uma via Pol-β-dirigida de reparação por excisão de bases (BER). Em estudos anteriores, utilizou-se ancoragem de base molecular da estrutura-Pol β e identificou um potente inibidor de molécula pequena (NSC666715). No presente estudo, foi determinado o mecanismo pelo qual NSC666715 e seus análogos bloqueiam Fen1 induzida actividade de deslocamento de cadeia de Pol-β-dirigida LP-BER, causar /apirimidinico (AP) acumulação sítio apurinico e induzir ciclo celular fase S prender. Indução da paragem do ciclo celular na fase S leva a senescência e a apoptose de células de CRC através da via de p53 /p21. Os nossos resultados iniciais mostram também uma redução de 10 vezes do IC
50 de TMZ quando combinado com NSC666715. Estes resultados fornecem um guia para o desenvolvimento de uma estratégia definida-alvo para a quimioterapia CRC que irá basear-se nos mecanismos de acção de NSC666715 e TMZ. Esta estratégia de combinação pode ser usada como um quadro para reduzir ainda mais as dosagens TMZ e resistência em pacientes com CCR
Citation:. Jaiswal AS, Panda H, Lei BK, Sharma J, Jani J, Hromas R, et al. (2015) NSC666715 e seus análogos Inibição Strand-Displacement Atividade de DNA polimerase β e danos DNA potenciar Temozolomida Induzida, senescência e apoptose em células de cancro colo-rectal. PLoS ONE 10 (5): e0123808. doi: 10.1371 /journal.pone.0123808
Editor do Academic: Robert W. Sobol, University of South Alabama Cancer Institute Mitchell, United States