Abstract
MRI nem sempre reflete a resposta do tumor após a quimioterapia. Portanto, é necessário explorar os parâmetros adicionais para avaliar melhor resposta do tumor para a determinação clínica subsequente sobre a radioterapia ou a cirurgia radical. Uma coorte de treinamento e uma coorte de validação externa foram usadas para analisar o desempenho preditivo da SCC-ag para avaliar a resposta do tumor a partir de hospital de ensino da Universidade Médica Harbin. O estudo incluiu 397 mulheres com SCC (idade: 28-73 anos). Os pacientes inscritos consecutivamente entre agosto de 2008 e janeiro de 2010 (n = 205) foram utilizados como coorte de treinamento. Os pacientes selecionados consecutivamente entre fevereiro de 2010 e maio de 2011 (n = 192) foram utilizados como coorte de validação. A análise de regressão multivariada dos dados da coorte de formação indicado que o nível SCC-ag soro é um fator independente para neo-adjuvante quimioterapia resposta (Nact). Análise dos dados da coorte de validação sugeriram que a resposta a quimioterapia pode ser previsto de forma mais precisa por CEC-ag do que por imagiologia por ressonância magnética (IRM) (sensibilidade (S): 0,944 vs 0,794; especificidade (Sp): 0,727 vs 0,636; valor preditivo positivo (PPV): 0,869 vs 0,806; valor preditivo negativo (VPN): 0,873 contra 0,618, a área sob a curva ROC (AUC): 0,898 vs 0,734). Combinando SCC-ag com MRI era mais poderoso do que MRI sozinho (Se: 0,952 vs 0,794; Sp: 0,833 vs 0,636; PPV: 0,916 vs 0,806; NPV: 0,902 vs 0,618; AUC: 0,950 vs 0,734). Nosso estudo indica que o nível SCC-ag soro é uma medida sensível e confiável para avaliar a resposta do câncer do colo do útero à quimioterapia. Usando SCC-ag em combinação com os resultados de MRI melhora ainda mais o poder preditivo
Citation:. Yin M, Hou Y, Zhang T, Cui C, Zhou X, Sun F, et al. (2013) Avaliação da resposta à quimioterapia com soro de células escamosas Carcinoma Antigen Nível segundo cervicais pacientes com câncer: um estudo de coorte prospectivo. PLoS ONE 8 (1): e54969. doi: 10.1371 /journal.pone.0054969
editor: Rui Medeiros, IPO, Inst Porto Oncology, Portugal |
Recebido: 27 de agosto de 2012; Aceite: 18 de dezembro de 2012; Publicação: 22 de janeiro de 2013
Direitos de autor: © 2013 Yin et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. O estudo foi apoiada por doações do National Science Foundation Natural da China (NSFC 81172453 e 81172767), Fundo de Inovação Wu Liande Juventude (WLD-QN1105) eo Tumor Hospital do Fundo University Medical Harbin (JJZ2011-08).
competindo interesses: Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
A quimioterapia neoadjuvante (nact) poderia criar chances para ressecção curativa de tumores inicialmente não-ressecáveis [1] – [4]. . No entanto, aproximadamente 30% dos pacientes com cancro do colo do útero escamosas (SCC), não respondem à quimioterapia [5], [6]. Para pacientes que não respondem à quimioterapia neoadjuvante, tentativa de remover o tumor com a cirurgia poderia ser desastroso.
A ressonância magnética é o padrão ouro para avaliar a resposta do tumor à quimioterapia. Para pacientes com câncer cervical submetidos a quimioterapia neoadjuvante, achados da ressonância magnética são utilizados para determinar a elegibilidade dos pacientes para ressecção subsequente [7] – [9]. MRI é propenso a resultados falso-positivos, ou seja, tumor parece estar diminuíram de tamanho em cima de imagens de ressonância magnética, mas na verdade não mudou, ou mesmo ter aumentado de tamanho com base no exame patológico pós-cirúrgica ou resultados falso-negativos, por exemplo, em pacientes com “nenhuma doença residual”, tal como avaliado por imagem de ressonância magnética, o exame histológico detectadas lesões que medidos 1 cm de 8% do caso [10]. Integrado
18F-fluorodeoxyglucose tomografia por emissão de pósitrons /tomografia computadorizada (PET /CT) melhora a precisão de avaliação do volume do tumor após a quimioterapia [11]. A despesa, no entanto, tem limitado seu uso, especialmente nos países em desenvolvimento.
O antígeno carcinoma de células escamosas (SCC-ag), que serve como um marcador sorológico para o câncer cervical de células escamosas, é um sub-fração o antigénio do tumor AT-4, que é uma glicoproteína de 48 kDa que foi isolado pela primeira vez por Kato e Torigoe [12]. Este antigénio é relatado para ser estreitamente relacionado ao estádio da doença ou a disseminação do tumor, bem como a resposta do tumor de doença epidermóide avançado à radiação ou quimioterapia [13] – [15] e pode ser utilizado para prever a sobrevivência e recorrência tumoral durante o acompanhamento -up período [16] – [20].
no presente estudo, nós examinamos a sensibilidade e confiabilidade do uso de nível SCC-ag soro para avaliar a resposta à quimioterapia em pacientes com câncer cervical. O estudo incluiu uma coorte de treinamento de 205 indivíduos e um coorte de validação externa de 192 indivíduos. Um modelo de floresta aleatório foi utilizado para testar a hipótese de que o nível SCC-ag em combinação com MRI melhora a avaliação da resposta à quimioterapia.
Materiais e Métodos
Critérios de Inclusão
os pacientes foram incluídos neste estudo se satisfez todos os seguintes critérios de inclusão: 1) um diagnóstico de estágio IB2-IIB SCC (classificação FIGO); 2) não histerectomia prévia, radioterapia pélvica, quimioterapia sistêmica ou contra-indicações médicas para a quimioterapia. Todos os pacientes assinaram o consentimento informado por escrito. O estudo foi aprovado pelo Institutional Review Board. Todos os pacientes receberam tratamento Nact seguinte dissecção radical, e foi submetido a ressonância magnética e exames SCC-AG. Nact regime consistiu de três ciclos de paclitaxel e carboplatina tratamento. No primeiro dia de cada ciclo, os pacientes receberam paclitaxel a 150 mg /m
2 por via intravenosa (IV) durante um período de 3 horas, mais carboplatina (área sob a curva de concentração plasmática-tempo: 5) durante um período de 30 minutos, . pressão arterial, ECG e de oxigênio no sangue de saturação foram monitorados durante a infusão. Os ciclos são separados por 3 semanas.
Formação e validação coortes
A coorte de treinamento inclui todos os pacientes com diagnóstico de estágio IB2-IIB SCC entre agosto de 2008 e janeiro de 2010. A coorte de validação incluiu todos pacientes com diagnóstico de estágio IB2-IIB SCC entre Fevereiro de 2010 e Maio de 2011.
Imagem por ressonância magnética
Todos os pacientes foram submetidos a exames de ressonância magnética na visita inicial usando uma máquina de ressonância magnética de 1.5 T nVI /CVI (GE, Waukesha, Wisconsin, EUA) com uma bobina matriz torso padrão faseado. Uma ressonância magnética, foi efectuada após a conclusão do Nact. Resumidamente, um T1 e fast spin ponderada em T2 aquisição de eco sagital foi obtido com um campo de 24 × 24 cm de visão (FOV), um tempo de eco (TE) de 97,6 cm, e um tempo de repetição (TR) de 1600 ms. Fatias (4 mm) foram adquiridas com um intervalo de 1 mm utilizando uma matriz de 256 x 256. A varredura variou entre as cristas ilíacas até a sínfise púbica. Com base na visão sagital, cortes axiais foram obtidos através do tumor usando uma recuperação rápida rotação rápida sequência de eco ponderada em T2 com um FOV de 32 × 32 cm, um TE /TR de 83,6 /4520 ms, fatias de 3 mm (sem gap ) e um 256 × 256 matriz.
uma vez que o tumor foi totalmente visualizada, imagens ponderadas em difusão (DWIs) foram adquiridas em axial reta e sagital (prevista na varredura sagital ponderada em T2) e centrado através do meio do tumor usando uma seqüência tensor de difusão de imagens baseada em epi. A sequência baseada em epi limitou-se a cortes axiais em linha reta. Todas as fatias foram adquiridas com um 40 × 40 cm FOV, uma espessura de 2 mm, a TR /TE de 6800 ms /70 ms, e uma matriz de 160 × 256. Os dados foram adquiridos com um
b
valor de 1000. O valor de ADC foi obtido a partir de imagens do tensor de difusão em cada fatia.
Avaliação da resposta clínica e análise de imagem
A resposta clínica foi avaliadas usando os critérios RECISR para tumores sólidos (versão 1.1) 0,9 resposta completa (RC) foi definida como o desaparecimento completo de todas as lesões; resposta parcial (PR) foi definida como pelo menos uma redução de 30% na soma do diâmetro maior (LD) das lesões alvo; doença estável (SD) foi definida como nem o encolhimento que qualificou como aumento PR nem suficiente que qualificou como doença progressiva (PD); e PD foi definida como pelo menos um aumento de 20% na soma do LD das lesões alvo. A resposta global foi definida como CR além PR. A resposta clínica foi avaliada com base em apenas imagem. As imagens foram avaliadas por dois radiologistas experientes conscientes do diagnóstico do paciente e tratamento, mas não os resultados de outras modalidades de imagem. Após a discrepância entre as duas leituras, um terceiro, radiologista experiente independente serviu como o árbitro final. Representativas de ressonância magnética e DWI de um paciente de 55 anos de idade são mostrados na Figura 1.
(A) – (C): axial pré-tratamento (A) e sagital (B) MR convencional e as imagens de RM ponderadas em difusão imagem (C). (D) – (F): axial pré-operatória (D) e sagital (E) imagens de RM convencionais e imagem MR ponderada em difusão (F). Os círculos vermelhos em (b) – (f) Indicar a maior pré-tratamento e lesão pré-operatório, conforme medido em planos diferentes e utilizando diferentes técnicas de ressonância magnética
SCC-ag Ensaio
soro jejum. as amostras foram coletadas em duplicata na visita inicial e após a conclusão de nact. nível SCC-AG foi medida utilizando um kit enzimático de micropartículas imunoensaio IMx SCC-AG (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL).
Pathological Avaliação
Todos os espécimes retirados por cirurgia foram submetidos para análise patológica que incluiu a medição macroscópica do tamanho da lesão e determinação microscópica da fronteira lesão baseado em tecido congelado.
Análise estatística
os dados categóricos são descritos como contagens e porcentagens de frequência e os dados quantitativos foram apresentados ± como desvio padrão (). As comparações entre as características clinopathological, por exemplo, estadiamento FIGO, metástases em linfonodos e diferenciação em pacientes responsivos e não-responsivos, foram realizadas utilizando
Pearson ‘s
teste do qui-quadrado. análise de Bland-Altman foi utilizado para avaliar a concordância entre os exames de ressonância magnética e achados patológicos eo gráfico de Bland-Altman foi utilizado para visualizar este acordo [21] – [23]. As análises de regressão logística univariada e multivariada foram realizadas para determinar se o nível de SCC-AG foi um factor independente na avaliação da floresta aleatório resposta Nact análise (RF) [24] – [27] foi levada a cabo na coorte de validação para verificar a preditivo desempenho e comparar a precisão de avaliação de resultados de MRI em combinação com SCC-ag vs. resultados de MRI ou nível de SCC sozinho. Sensibilidade (Se), especificidade (SP), valor preditivo positivo (VPP), valor preditivo negativo (VPN), ea área sob a curva de funcionamento do receptor (AUC) foram calculados utilizando resultados patológicos como padrão de referência.
Todos análises estatísticas foram realizadas utilizando SAS versão 9.1.3 (SAS, Cary, NC), com exceção da análise de floresta aleatório (R versão 2.12).
Resultados
características demográficas e clínicas
Entre agosto de 2008 e outubro de 2010, 446 indivíduos foram incluídos. Entre estes, 397 pacientes receberam Nact seguido por cirurgia radical (Figura 2). Os dados demográficos e clínicos foram resumidos na Tabela 1. As características da linha de base foram comparáveis entre os conjuntos de dados, com a excepção da fase FIGO na coorte de validação. Embora a coorte treinamento teve muitas metástases positivos mais nódulos linfáticos, não há diferença foi estatisticamente significativa (
p
= 0,0515).
Acordo entre dados de MRI e do pós-cirúrgica Patológica achados
o gráfico de Bland-Altman foi utilizado para visualizar o acordo entre o pré-tratamento ou pós-tratamento MRI eo achado patológico pós-cirúrgico. No gráfico de Bland-Altman, o limite de concordância era a diferença aceitável máximo de ressonância magnética e os resultados patológicos pós-cirúrgicas, conhecido a partir do ponto de vista clínico, a cerca de 10 mm. A análise de Bland-Altman mostrou que o tamanho do tumor medido por pré-tratamento de MRI e patologia pós-cirúrgico exibiu boa concordância (Figura 3A), já que 95% lotes encontra-se nos limites, enquanto que aproximadamente 40% dos lotes estavam fora do limite de concordância (Figura 3B ), indicando um mau acordo do tamanho do tumor medido pelo pós-tratamento resultados de MRI e exames patológicos pós-cirúrgicas
(a) Bland-Altman do tamanho do tumor medido pelo exame pré-tratamento MRI e os resultados patológicos pós-cirúrgicas.; 95% de parcelas estão dentro do limite de concordância (0 ± 10 mm), indicando uma boa concordância entre os resultados de pré-tratamento de ressonância magnética e medição patológica pós-cirúrgico. (B) de Bland-Altman do tamanho do tumor medido por MRI pós-tratamento e patologia pós-cirúrgico; Quase 40% parcelas estão fora do limite de concordância (0 ± 10 mm), o que indica um mau acordo entre pós-tratamento MRI e patologia pós-cirúrgico, ou seja, os resultados pós-tratamento de ressonância magnética pode não ser no lugar de medida patológica pós-cirúrgico.
Nível SCC-AG e a resposta à nact
como acima mencionado (ver introdução), SCC-AG está intimamente relacionado com a extensão da doença, bem como da resposta ao tratamento e pode ser usado para prever a sobrevivência e recorrência do tumor durante o período de acompanhamento. No entanto, a nosso conhecimento, foram realizados poucos estudos para investigar o papel do SCC-ag no desempenho de avaliação para resposta à quimioterapia. Portanto, tentamos avaliar se o nível sérico SCC-ag medidos antes e depois Nact pode ser um parâmetro para avaliação da resposta tumoral. Neste estudo, os decréscimos% 30, 50 e 70 nos níveis de SCC-AG foram escolhidas como pontos de corte para categorizar os níveis pré-contínua e pós-tratamento SCC-AG e descobrir a correlação entre o nível SCC-AG e resposta à quimioterapia em uma forma mais clara. regressão logística univariada e multivariada da avaliação resposta à quimioterapia com base nos resultados de MRI ou níveis SCC-AG só foram apresentados na Tabela 2. A média ea mediana de pré-tratamento e tamanhos tumorais pós-tratamento, assim como faixa com o percentual de diminuição SCC-ag foram apresentados na Tabela 3. Ambos os achados da ressonância magnética e nível de SCC-AG são fatores independentes para a resposta à quimioterapia e a percentagem de MRI exame e diminuir o nível de SCC-ag positivamente correlacionada com a resposta à quimioterapia. A partir da regressão logística múltipla, descobriu-se que a percentagem de ressonância magnética superior a 30% aumenta a probabilidade de resposta à quimioterapia para doentes por 10,28 vezes em comparação com 30% ou menos. A percentagem de SCC-ag diminuir após a quimioterapia superior a 30, 50, 70% de aumento a possibilidade de resposta à quimioterapia por 3,62, 31,70, 75,26 vezes em comparação com a diminuição por cento abaixo dos 30%, respectivamente.
validação
Análise dos dados da coorte de validação usando um modelo aleatório floresta demonstraram que a resposta à quimioterapia pode ser previsto de forma mais precisa por CEC-ag do que por MRI na Tabela 4 (sE: 0,944 vs 0,794; Sp: 0,727 vs 0,636; PPV: 0,869 vs 0,806; NPV: 0,873 vs 0,618; AUC: 0,898 vs 0,734). Combinando SCC-ag com MRI era mais poderoso do que MRI sozinho (Se: 0,952 vs 0,794; Sp: 0,833 vs 0,636; PPV: 0,916 vs 0,806; NPV: 0,902 vs 0,618; AUC: 0,950 vs 0,734). A Figura 4 apresenta as AUC empíricos e suave para a coorte de validação externa com MRI além SCC-ag, ressonância magnética e SCC-ag sozinho.
MRI em combinação com soro SCC-ag vs. ressonância magnética ou SCC-ag sozinho, respectivamente.
Discussão
O presente estudo revelou boa concordância dos achados patológicos pós-cirúrgicas, com resultados de MRI antes, mas não depois nact. Possíveis fatores que contribuíram para a baixa concordância após a quimioterapia incluem necrose, formação de granulomas, degeneração hialina, pequenas lesões e inflamação nas lesões alvo após o tratamento. -Difusão ponderada MRI (DW-MRI) poderia melhorar a precisão, mas apenas para grau limitado [28], [29].
Serum SCC-AG, que é um dos biomarcadores mais comuns de câncer cervical, foi utilizado para monitorizar a recorrência da doença. Poucos estudos, no entanto, têm investigado o papel dos níveis de SCC-AG na avaliação da resposta Nact em pacientes SCC. Hashimoto et al investigaram o papel da SCC-AG como um biomarcador da resposta à quimioterapia em doentes com cancro cervical metastático e relatou que os pacientes com a redução dos níveis de SCC-AG soro pode ser responsiva à quimioterapia [30] e Kim et al demonstram que há uma correlação linear entre o cento diminuição na SCC-ag e que de volume tumoral em doentes com cancro do colo do útero [31], que são consistentes com os nossos resultados. Além disso, também demonstra que a precisão do por cento do SCC-ag diminuir sozinho na avaliação da resposta a quimioterapia é melhor do que a MRI sozinho, e nível SCC-ag juntamente com exame de ressonância magnética é mais poderoso do que sozinho MRI. Além disso, Reesink-Peter et al. informou recentemente que no câncer de colo uterino em estágio inicial, o nível SCC-ag soro é a estimativa pré-operatória mais refinada da probabilidade de adjuvante raditotherapy [32]. nível SCC pode ser útil na avaliação da SCC primária e recorrente do colo do útero à radiação e quimioterapia [15], Ohara et ai descobriram que postradiotherapy SCC-AG pode ser utilizada para prever a taxa de recidiva tumoral e não é útil para a resposta à radioterapia avaliação [33]. No presente estudo, nós não mencionou a relação entre a resposta à radioterapia ou metástase e diminuir por cento do nível de SCC-AG, que precisa ser mais bem estudada.
Os valores de ADC a partir dos dados DW-MRI em cada avaliação (Tabela 5) não foi diferente entre pacientes não-responsivos e sensíveis, o que sugere o valor limitado de DW-MRI.
Em teoria, as conclusões do estudo atual pode ser razoavelmente extrapolados para todos os tumores malignos que se originam a partir de tecido escamoso. Tal especulação, no entanto, requer extensos estudos no futuro.
Em conclusão, nosso estudo indica que o nível SCC-ag soro é uma medida sensível e confiável para avaliar a resposta do câncer do colo do útero à quimioterapia. Usando SCC-ag em combinação com os resultados de MRI melhora ainda mais o poder preditivo. avaliação da resposta a quimioterapia podem beneficiar deste biomarcador de soro e ajudar os oncologistas para tomar a decisão ideal para pacientes com câncer cervical.
Reconhecimentos
Nós gostaríamos de agradecer a todos os colaboradores pela sua contribuição valiosa e feedback construtivo .