Abstract
Fundo
A perda de peso é reconhecido como um marcador de mau prognóstico em pacientes com câncer, mas a etiologia da caquexia associada ao câncer permanece incerto. O objetivo do presente estudo foi examinar as relações entre os parâmetros medidos CT da composição corporal e da resposta inflamatória sistêmica em pacientes com câncer colorretal operacional primário.
Pacientes e Métodos
174 pacientes com primário câncer colorretal operável submetidos à ressecção com intenção curativa (2003-2010). análise de imagem da tomografia computadorizada foi utilizado para medir o índice de gordura total (cm
2 /m
2), índice de gordura subcutânea (cm
2 /m
2), índice de gordura visceral (cm
2 /m
2) e índice de músculo esquelético (cm
2 /m
2). resposta inflamatória sistêmica foi medida por contagem de células brancas do soro (CMI), neutrófilos:. proporção de linfócitos (NLR) e o Índice de Glasgow prognóstico (POP)
Resultados
Não houve relação entre qualquer parâmetro da composição corporal e WCC soro ou NLR. Houve uma relação significativa entre o baixo índice de músculo esquelético e uma resposta inflamatória sistêmica elevada, medida pelo POP (p = 0,001). Isto foi confirmado por relações lineares entre o índice de músculo esquelético e ambos proteína C-reactiva (r = -0,21, p = 0,005) e albumina (r = 0,31, p 0,001). Não houve associação entre o índice de músculo esquelético e estágio do tumor.
Conclusões
O presente estudo destaca uma relação direta entre os baixos níveis de músculo esquelético e a presença de uma resposta inflamatória sistêmica em pacientes com primário câncer colorretal operável
Citation:. Richards CH, Roxburgh CSD, MacMillan MT, Isswiasi S, Robertson EG, Guthrie GK, et al. (2012) As relações entre a composição corporal e a resposta inflamatória sistêmica em pacientes com primário Operable câncer colorretal. PLoS ONE 7 (8): e41883. doi: 10.1371 /journal.pone.0041883
editor: Mercedes Susan Mandell, University of Colorado, Estados Unidos da América
Recebido: 20 de fevereiro de 2012; Aceito: 29 de junho de 2012; Publicação: 03 de agosto de 2012
Direitos de autor: © Richards et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar
Conflito de interesses:.. os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
Cerca de 1 em cada 3 pessoas no Reino Unido vai desenvolver cancro durante a sua vida [1]. Destes, quase metade vai experimentar uma perda de peso involuntária progressiva com sua doença, denominada caquexia associada ao câncer. O grau de perda de peso varia de acordo com o tipo de tumor, mas tumores gastrointestinais têm uma prevalência particularmente elevada [2]. De fato, estima-se que até metade dos pacientes com câncer colorretal têm experimentado a perda de peso no momento da apresentação [3]
A caquexia tem sido reconhecida como um marcador de mau prognóstico em pacientes com câncer.; associada com um risco aumentado de complicações cirúrgicas [4], a resistência à quimioterapia [5], [6], qualidade de vida reduzida [2] e diminuiu a sobrevivência [7] – [9]. A relação clara entre a perda de peso, estado de desempenho reduzido, resposta inadequada a um tratamento e prognóstico pobre em tais pacientes pode ser devido à perda preferencial de músculo esquelético. Sugeriu-se que, embora a perda de contas de tecido adiposo para a maioria da perda de peso, que é a perda de massa muscular que impactos sobre a morbidade e mortalidade [10] – [12]. Isto levou alguns a descrever o fenômeno da perda de peso relacionada ao câncer como ‘sarcopenia’; um termo originalmente empregue para descrever a perda progressiva do músculo esquelético visto com o envelhecimento. Os fatores etiológicos responsáveis por essas mudanças na composição corporal não são claras, mas observações anteriores indicam que pode haver uma associação com a inflamação. Na verdade, existe agora evidência de que a resposta inflamatória sistêmica, já reconhecido como um marcador de mau prognóstico em pacientes com câncer gastrointestinal [13], está associada com as características principais da caquexia [14], [15]. Trabalhos anteriores demonstraram uma associação entre inflamação sistêmica e uma perda de tecido magro como medido usando um scanner de potássio corporal total [16], embora esses equipamentos não é rotineiramente disponível, é improvável que seja útil na prática clínica e foi substituído pelo advento da imagem transversal.
o objetivo do presente estudo, portanto, foi examinar as relações entre os parâmetros medidos CT da composição corporal e da resposta inflamatória sistêmica em pacientes com câncer colorretal operacional primário.
Métodos
os doentes com cancro colorectal que, com base em resultados laparotomia e varredura de preparo CT pré-operatória, foram consideradas como tendo sido submetidos a ressecção potencialmente curativa para o cancro colorectal (Fase I – III) entre janeiro 1
st 2003 e 31 de Dezembro
st 2010 no Glasgow Royal Infirmary foram identificados a partir de uma base de dados prospectivamente mantida. Destes, apenas os pacientes com dados de altura gravadas e imagens CT tomadas no pré-operatório para fins de diagnóstico ou de paragem e armazenados em formato electrónico adequado para análise de imagem foram incluídos no estudo.
altura eo peso do paciente foi gravado a partir de avaliação pré-operatória registos de saúde e incluído apenas se documentado no prazo de 30 dias de tomografia computadorizada. Os pacientes foram classificados pelo índice de massa corporal (IMC) como abaixo do peso (IMC 18,5), peso normal (IMC 18,5-24,9), sobrepeso (IMC 25,0-29,9) ou obesidade (IMC 30) de acordo com critérios da Organização Mundial de Saúde (OMS) . Os tumores foram classificados de acordo com a 5
th edição do tumor, Nó e classificação metástases (TNM) [17]. dados patológicos adicionais foram retirados de relatórios emitidos no momento da ressecção.
A resposta inflamatória sistêmica, como definido por um número de escores prognósticos baseados em inflamação, tem-se revelado um importante indicador de resultados em pacientes com câncer [18] . Em particular, o Índice de Glasgow prognóstico modificado (POP) tem sido mostrado para reflectir alterações clinicamente relevantes na produção de proteínas de fase aguda (PCR) e albumina e é um marcador de prognóstico no cancro colorectal estabelecida [19]. resposta inflamatória sistêmica pré-operatório no presente estudo foi assim avaliado utilizando três medidas diferentes (Tabela 1); (1) contagem de células brancas do soro (CMI) [20], (2) de neutrófilos à relação de linfócitos (NLR) [21] e (3) o escore prognóstico Glasgow modificado (POP) [22].
A análise de imagem da tomografia computadorizada foi realizada usando software de imagens médicas. Para testar a confiabilidade dos diferentes pacotes de software, um programa disponível comercialmente (Slice-O-Matic, versão 4.3, Tomovision) e um programa livre-ware governamental (NIH ImageJ, versão 1.44, http: //rsbweb.nih.gov.ij /), foram comparados. Dois investigadores treinados (CSDR e MTM) analisou uma amostra aleatória de 50 casos usando cada um dos pacotes de software com os seguintes resultados. (1) CSDR contra MTM usando Slice-O-Matic software, diferença de 4,51 cm significa
2, limites de concordância -1.67 cm
2 a 10,69 cm
2, o coeficiente de correlação interclasses (ICC) = 0,977 , (2) CSDR contra MTM usando software ImageJ, diferença média de 1,52 cm
2, limites de concordância -8.81 cm
2 a 11,85 cm
2, ICC = 0,987, (3) Fatia-O- Matic contra software ImageJ, diferença média de 7,50 cm
2, limites de concordância -13.63 cm
2 a 28,64 cm
2 ICC = 0,953. Depois de estabelecer que ambos os pacotes de software fornecida medições confiáveis, ImageJ foi usado para toda a coorte. A Figura 1 apresenta um exemplo de análise de imagem CT usando o software NIH ImageJ (Figura 1).
(a) a imagem CT original no formato JPEG, (b) a escala é definida usando uma distância conhecida (10 cm) da imagem original CT, (c) os limiares de músculo esquelético (-29 a + 150 HU) são aplicados, (d) o conteúdo abdominal e L3 vértebras são cortadas e músculo esquelético área da secção transversal calculada em cm
2
gordura total, gordura subcutânea, gordura visceral e músculo esquelético áreas transversais (cm
2) foram medidos no nível de L3 usando faixas de unidades Hounsfield padrão (tecido adiposo: -190 a – 30; músculo esquelético: -29 a +150) [23]. Cada parâmetro foi então normalizado para a estatura do paciente, como é convencional para o IMC, e designado como índice de gordura total (cm
2 /m
2), índice de gordura subcutânea (cm
2 /m
2 ), índice de gordura visceral (cm
2 /m
2), o índice de músculo esquelético (cm
2 /m
2). Para testar novo acordo inter-observador, cada parâmetro foi novamente medido de forma independente por dois investigadores em uma amostra aleatória de 50 casos (índice de gordura total, ICC = 0,982; subcutânea índice de gordura, ICC = 0,992; visceral índice de gordura, ICC = 0,955; esquelético índice muscular, ICC = 0,987).
os autores confirmam que este estudo foi aprovado pelo Ocidente do Comitê de Ética em Pesquisa Escócia, Glasgow, com o consentimento informado de todos os participantes.
parâmetros da composição do corpo são apresentados como valores médios com desvio padrão (SD) e são classificados em tercis específicas do sexo (baixo /médio /alto). Agrupamento de outras variáveis foi realizada utilizando os limiares padrão ou previamente publicados. As relações entre as variáveis contínuas e categóricas foram examinadas usando
X
2 análise linear-by-linear, testes não paramétricos e coeficientes de correlação de Pearson (r), conforme apropriado.
foram considerados estatisticamente significativos valores de P
de menos de 0,05. A análise estatística foi realizada utilizando o software SPSS (versão 18.0. SPSS Inc., Chicago, IL, EUA).
Resultados
Um total de 548 pacientes foram submetidos a ressecção potencialmente curativa de câncer colorretal durante o estudo período. Destes, 374 pacientes foram excluídos (314 pacientes não têm uma versão eletrônica de seus scans CT disponíveis para análise de imagem e 60 pacientes não tem nenhum dados de altura gravados) e 174 pacientes foram incluídos. A Figura 2 resume o processo de selecção de estudo. características clínico-patológicos de linha de base da coorte incluídos são mostrados na Tabela 2. Cerca de um terço dos pacientes tinham 75 anos de idade ou mais com um número semelhante de machos e fêmeas. A maioria dos doentes tinha qualquer evidência de uma resposta inflamatória sistémica antes da cirurgia. De acordo com a classificação da OMS IMC, 3% dos pacientes estavam abaixo do peso, 36% de peso normal, 33% acima do peso e 28% obesos. As operações foram realizadas para câncer de cólon em 66% dos casos e câncer retal em 34%. relatórios de patologia classificada 16% dos tumores em estágio I, 44% como fase II e 40% em estágio III (Tabela 2).
* Todos os pacientes submetidos à ressecção potencialmente curativa de câncer colorretal Janueary 1
st 2003 e dezembro de 31
st 2010.
† Sem tomografia computadorizada armazenados em formato electrónico adequado para análise de imagem.
os parâmetros de composição corporal dos pacientes são apresentados na Tabela 3. Não houve diferenças entre os sexos no IMC. As fêmeas tinham significativamente mais gordura total (150,3 cm
2 /m
2 versus 124,1 cm
2 /m
2, p 0,001) e de gordura subcutânea (104,4 cm
2 /m
2 versus 73,7 cm
2 /m
2, p 0,001), enquanto os machos tinham muscular significativamente mais esquelético (46,2 cm
2 /m
2 versus 36,9 cm
2 /m
2, p 0,001). Estas diferenças justificam os tercis específicas do sexo uso na dados do estudo ou seja, relativas à composição do corpo é, assim, corrigida para o sexo (Tabela 3).
As relações entre os parâmetros de composição corporal e medidas do inflamatória sistêmica resposta em pacientes com cancro operável primária são apresentados na Tabela 4. Não houve relação entre qualquer parâmetro de composição corporal e CMI soro ou NLR. No entanto, houve uma relação significativa entre um POP elevadas e um baixo índice de músculo esquelético (p = 0,001) (Tabela 4).
Para examinar melhor esta relação, os valores absolutos de proteína C-reativa e albumina foram correlacionados com cada parâmetro da composição corporal. No que diz respeito à proteína C-reativa, não havia relações com índice de gordura total, índice de gordura subcutânea ou índice de gordura visceral, mas houve uma significativa correlação negativa com o índice de músculo esquelético (r = -0,21, p = 0,005). No que diz respeito à albumina, não havia relações com índice de gordura total ou índice de gordura subcutânea, mas houve correlações positivas significativas com índice de gordura visceral (r = 0,18, p = 0,02) e índice de músculo esquelético (r = 0,31, p 0,001). Scatterplots demonstrando essas correlações são mostrados na Figura 3.
Linhas de ajuste são mostrados para o sexo masculino (
____) e os pacientes do sexo feminino (—). r = coeficiente de correlação de Pearson para todos os pacientes.
As relações entre o índice de músculo esquelético e características clinicopatológicas dos pacientes são apresentados na Tabela 5. Houve associações significativas entre um baixo índice de músculo esquelético e aumento da idade ( p 0,001) e na presença de anemia (p = 0,029). Não houve associação entre o índice de músculo esquelético e nenhuma das variáveis relacionadas ao tumor (Tabela 5).
As relações entre a classificação do IMC e índice de músculo esquelético estão ilustrados na Figura 4. Pelo menos alguns pacientes de todas as categorias de IMC caiu dentro do tercil mais baixo do índice de músculo esquelético. Nas mulheres, isso significava um total de 24 pacientes (30%) com um IMC normal, com sobrepeso ou obesos estavam dentro do tercil mais baixo do índice de músculo esquelético. No sexo masculino, 31 pacientes (33%) com um IMC normal, com sobrepeso ou obesos estavam dentro do tercil mais baixo do índice de músculo esquelético (Figura 4).
As linhas tracejadas representam valores de corte dos tercis específicas do sexo.
Discussão
os resultados do presente estudo demonstram uma forte associação entre a baixa massa muscular esquelética ea presença de uma resposta inflamatória sistêmica, medida pelo POP, em pacientes com colorectal operável primária Câncer. Além disso, não houve relação direta entre massa muscular esquelética e quaisquer variáveis relacionadas ao tumor, incluindo o estágio do tumor ou o status nodal. Tomados em conjunto, estes resultados sugerem que a perda de tecido magro em caquexia associada ao câncer pode ser impulsionada pela resposta inflamatória sistêmica de acolhimento
O impacto negativo da inflamação sistêmica sobre o resultado do câncer tem sido relatado anteriormente.; associada com um risco aumentado de complicações sépticas [24], declínio funcional e diminuiu a sobrevivência [25]. O presente estudo confirma que, usando uma abordagem metodológica diferente, inflamação sistémica desempenha um papel no desenvolvimento de perda de massa muscular em pacientes com cancro colo-rectal. Isto é suportado por modelos experimentais em que as citocinas pró-inflamatórias, incluindo a interleucina-1 (IL-1), IL-6 e factor de necrose tumoral-ά (TNF), têm sido relatados como mediadores de ambos anorexia e a proteólise do músculo esquelético [15] , os principais componentes de perda de peso em pacientes com câncer. Além disso, o presente estudo aponta para tais mediadores inflamatórios que têm um efeito sobre o fígado, a chave para a elaboração da resposta inflamatória sistémica [26]. Em adição à produção hepática de proteínas de fase aguda e a sua influência sobre o metabolismo do músculo esquelético, há também um aumento na actividade da enzima hepática associada com um POP elevadas [27], [28]. No geral, estes resultados destacam a importância potencial de uma resposta inflamatória sistêmica derivados de fígado no declínio nutricional e funcional progressiva de pacientes com câncer colorretal. Deve-se ressaltar que estes resultados também podem ser aplicáveis à doença benigna. Com efeito, as observações semelhantes no que respeita à depleção de músculo esquelético a ser associada com a activação da resposta inflamatória sistémica foram feitas em coortes não-cancerosas, incluindo doentes com insuficiência renal e doença das vias respiratórias obstrutiva crónica [11], [12].
Vários estudos anteriores que investigam o impacto clínico da caquexia associada ao câncer têm-se centrado especificamente sobre a perda de tecido magro [4], [29]. No entanto, em doentes com cancro, perda de massa muscular pode ocorrer com ou sem a perda de tecido adiposo enquanto que em pacientes sem cancro, há evidências de que a obesidade e tecido adiposo visceral, em particular, estão associados com um estado inflamatório de baixa qualidade [30], [31] . A fim de examinar essas relações em detalhe que incluíram medidas de ambos os tecidos adiposo e no músculo esquelético e agora pode relatar que uma resposta inflamatória sistémica em doentes com cancro colorectal está associada com uma redução no músculo esquelético, por oposição a um aumento da adiposidade visceral.
é evidente a partir do presente estudo que uma simples medida de IMC é insuficiente para detectar as alterações na composição corporal associados à doença maligna. Isto é particularmente verdadeiro em populações com uma prevalência crescente da obesidade; é de interesse que apenas 3% dos pacientes no estudo foram classificadas como abaixo do peso de acordo com a classificação da OMS. Mesmo a aplicação de um valor de corte de 20, como sugerido por Fearon e colaboradores [10] como um indicador mais sensível da caquexia, aumentou essa figura apenas a 5%. É evidente que os descritores tradicionais de composição corporal, tais como IMC, não têm a capacidade de identificar adequadamente os pacientes com níveis reduzidos músculo esquelético [32]. O presente estudo, portanto, suporta o uso de imagens de corte transversal para avaliar a composição corporal de pacientes com doenças malignas [33]. Ao comparar dois pacotes de software amplamente disponível, nós têm demonstrado que essa análise da tomografia computadorizada é um método reprodutível de quantificar a composição corporal objetiva e.
No presente estudo, optamos por utilizar tertiles específicas do sexo em vez de específica valores de corte para definir os níveis de adiposidade e sarcopenia. A actual definição mais comum de sarcopenia é um índice apendicular músculo esquelético mais de dois desvios-padrão abaixo da dos adultos saudáveis (5,45 kg /m2 para mulheres e 7,26 kg /m2 para o sexo masculino) [34]. Esses valores referem-se a dupla energia de raios-x (DEXA) digitalização e não pode ser facilmente aplicada a imagem transversal. Prado e colegas de trabalho, usando análise de imagem CT, definiu um índice de músculo esquelético de 52,4 cm
2 /m
2 em homens e 38,5 cm
2 /m
2 em mulheres como associado com a mortalidade [35]. No entanto, a população em que foram desenvolvidos esses valores de corte foi altamente seletivo, constituído de 250 pacientes com um IMC obesos (≥30) e uma seleção heterogênea de trato respiratório e cancros gastrointestinais. A aplicação destes valores de corte para o presente coorte teria resultado em mais de 70% dos pacientes que estão sendo classificados como “sarcopênica ‘; uma figura que destaca a necessidade de valores de referência adicionais para modalidades de imagens transversais. Na verdade, um grupo de consenso internacional sobre os critérios de diagnóstico de câncer caquexia concluiu que cortes definitivos para o diagnóstico da sarcopenia ainda precisam ser determinadas a partir de grandes conjuntos de dados contemporâneos [10].
Este estudo tem uma série de limitações. os dados de peso e altura foram principalmente com base em valores relatados pelo paciente, embora estes provaram confiáveis em estudos anteriores [36], [37]. registros eletrônicos de imagens de CT foram de difícil acesso antes de 2006 e apenas disponível rotineiramente depois de 2008, ou seja, resultados a longo prazo não pôde ser avaliado. Além disso, embora a perda de peso relacionada com o cancro é um processo contínuo, este estudo apenas avaliada composição do corpo em um único ponto no tempo. As alterações no tecido adiposo e massa muscular esquelética que ocorrem ao longo do tempo e as relações com a sobrevivência ao câncer são de considerável interesse e será objecto de trabalho futuro.
O presente estudo acrescenta evidências objetivas importante que é muitas vezes empiricamente aceitaram; que os pacientes com câncer preferencialmente perder massa magra durante o processo caquético. Além disso, estes resultados destacam uma relação direta entre os baixos níveis de músculo esquelético e a presença de uma resposta inflamatória sistêmica em pacientes com câncer colorretal operacional primário.