Abstract

Fundo

Este estudo foi realizado para investigar se um painel de oito polimorfismos genéticos podem predizer o prognóstico de pacientes com não-pequenas células de pulmão estágio inicial (NSCLC) após a ressecção cirúrgica.

Materiais e Métodos

Foram selecionados oito polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs), que têm sido associados com o prognóstico dos doentes com cancro do pulmão após a cirurgia nos nossos estudos anteriores. Um total de 814 pacientes com estágio inicial NSCLC submetidos à ressecção cirúrgica curativa foram inscritos. Analisou-se a associação dos oito SNPs com a sobrevida global (OS) e sobrevida livre de doença (DFS).

Resultados

Os oito SNPs (

CD3EAP

rs967591,

TNFRSF10B

rs1047266,

AKT1

rs3803300,

C3

rs2287845,

Homer2

rs1256428,

GNB2L1

rs3756585,

ADAMTSL3

rs11259927, e

CD3D

rs3181259) foram significativamente associados com OS e /ou DFS. Combinando esses oito SNPs, foi elaborado um índice prognóstico para predizer o prognóstico dos pacientes. De acordo com o risco relativo de morte, um valor pontuação foi atribuída a cada genótipo do SNPs. A pior prognóstico correspondeu a um valor maior pontuação, e a soma dos valores de pontuação de oito SNPs definiu o índice prognóstico de um paciente. Quando categorizados os pacientes em dois grupos com base no índice prognóstico, grupo de alto risco foi significativamente associada com pior OS e DFS em comparação com baixo grupo de risco (AHR para OS = 2,21, 95% CI = 1,69-2,88,

P

= 8,0 x 10

-9, e Ahr para DFS = 1,58, 95% CI = 1,29-1,94,

P

= 1,0 x 10

-5).

Conclusões

índice prognóstico usando oito polimorfismos genéticos podem ser úteis para o prognóstico de pacientes com NSCLC cirurgicamente ressecado

Citation:. Lee SY, Choi JE, Jeon HS, Choi YY, Lee WK, Lee EB, et ai. (2015) Um Painel de polimorfismo genético para a predição de prognóstico em pacientes com início de carreira Non-Small Cell Lung Cancer após a ressecção cirúrgica. PLoS ONE 10 (10): e0140216. doi: 10.1371 /journal.pone.0140216

editor: Renato Franco, Istituto dei Tumori Fondazione Pascale, ITALY

Recebido: 11 de junho de 2015; Aceito: 23 de setembro de 2015; Publicação: 13 de outubro de 2015

Direitos de autor: © 2015 Lee et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. o trabalho foi financiado pela R programa D de MKE /KEIT (10040393, desenvolvimento e comercialização de tecnologias de diagnóstico molecular para câncer de pulmão através da validação clínica), http : //www.keit.re.kr/. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o cancro do pulmão, cancro do pulmão de células especificamente não-pequenas (NSCLC), é a principal causa de mortes por câncer em todo o mundo, com uma taxa de sobrevivência média de 5 anos de 16% [1]. Embora a cirurgia é a melhor modalidade de tratamento para uma cura potencial nas fases iniciais de NSCLC, uma grande proporção dos doentes morrem de recorrência da doença. A taxa de sobrevida em 5 anos dos pacientes submetidos à cirurgia curativa é de 73%, 58%, 46%, e 36% para as fases patológicas IA, IB, IIA e IIB, respectivamente [2]. estágio patológico é o mais importante preditor de prognóstico após a ressecção cirúrgica do NSCLC. No entanto, os pacientes com o mesmo estágio patológico tem um risco diferente de recorrência e morte [2]. Portanto, a investigação centra-se em biomarcadores de prognóstico para o prognóstico mais preciso dos pacientes após a cirurgia [3]. Dado que a quimioterapia adjuvante eficaz está disponível [4, 5], biomarcadores para prever a recorrência e prognóstico após a cirurgia de câncer de pulmão é ainda mais importante porque eles podem ajudar a selecionar subgrupos de pacientes que se beneficiarão do tratamento adjuvante.

Os polimorfismos genéticos foram investigadas para os biomarcadores de prognóstico /preditivos para orientar as decisões terapêuticas em cancros, incluindo o cancro do pulmão [6-8]. Por exemplo, pacientes com câncer de pulmão avançado podem ter melhor resultado por certos regimes de quimioterapia, dependendo genótipos específicos. Alternativamente, os pacientes com certos genótipos podem ter maior risco de mau prognóstico após a ressecção curativa e, assim, podem se beneficiar da quimioterapia adjuvante. Durante os últimos anos, a nossa investigação tem incidido sobre polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) para biomarcadores de prognóstico em pacientes com câncer de pulmão que se submeteram à ressecção cirúrgica curativa. Encontramos um número de SNPs nos genes potencialmente envolvidos no desenvolvimento e progressão do câncer a ser associado com o prognóstico de pacientes com NSCLC fase inicial após a cirurgia [9-15].

A carcinogênese é um processo de várias etapas caracterizada pelo acúmulo de múltiplas alterações genéticas e epigenéticas, o que resulta em alterações na fisiologia da célula que, coletivamente, ditam crescimento maligno: a auto-suficiência dos sinais de crescimento, insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento, evasão de apoptose, potencial replicativo ilimitado, angiogênese sustentado, e tecido invasão e metástase [16]. Assim, é improvável que qualquer polimorfismo única terá um efeito dramático sobre os resultados de sobrevivência. A análise combinada de um conjunto de polimorfismos em genes relacionados ao câncer podem amplificar os efeitos de polimorfismos individuais e fortalecer seu poder preditivo, porque eles podem desempenhar papéis importantes em certos estágios da carcinogênese, coletivamente tornando-se as características de câncer. Neste estudo, avaliou-se a associação de um painel de oito polimorfismos genéticos de nossos estudos anteriores que são potencialmente envolvidos no desenvolvimento e progressão do câncer, com o prognóstico de pacientes com câncer de pulmão após a cirurgia através da introdução de um índice prognóstico usando esses oito SNPs em combinação.

Materiais e Métodos

populações de estudo

o consentimento informado foi obtido de todos os pacientes antes da cirurgia em cada uma das instituições e pesquisa participante protocolo foi aprovado pelo institucional conselhos de revisão do Hospital Kyungpook National University (KNUH), Hospital Universidade Nacional de Seul (SNUH) e Seoul National Bundang Hospital Universitário (SNUBH). Oitocentos e catorze pacientes com estágios patológicos I, II, ou III (micro-invasiva N2) NSCLC submetidos à ressecção cirúrgica curativa foram inscritos. Entre os 814 pacientes, 334 casos foram obtidos a partir da KNUH, 307 casos de SNUH, e 173 casos de SNUBH. Todos os pacientes incluídos no estudo eram coreanos étnicos. Nenhum dos pacientes recebeu quimioterapia ou radioterapia antes da cirurgia. O estadiamento patológico dos tumores foi determinada de acordo com o Sistema Internacional de Estadiamento do Câncer de pulmão [2].

Seleção de SNPs e genotipagem

Foram selecionados oito SNPs a partir de nossos estudos anteriores encontrados para ser associado com o prognóstico dos pacientes com NSCLC fase inicial após a cirurgia. Cinco SNPs (molécula CD3e, epsilon proteína associada [

CD3EAP

] rs967591G A; tumor superfamília do receptor do factor de necrose, membro 10b [

TNFRSF10B

] rs1047266C T; e v-akt viral timoma murino oncogene homólogo 1 [

AKT1

] rs3803300A G; complementar componente 3 [

C3

] rs2287845T C; e proteína de ligação ao nucleótido guanina, polipeptídeo beta 2-like 1 [

GNB2L1

] rs3756585T G) foram selecionados de nossos trabalhos publicados de acordo com o potencial de função e significado [9-11, 15]. Outros três SNPs (homólogo de proteína Homer 2 [

Homer2

] rs1256428A G; um domínio desintegrina-like e metaloprotease com o tipo de trombospondina 1-like 3 [

ADAMTSL3

] rs11259927C T; e CD3d molécula, delta (CD3-TCR Complex) [

CD3D

] rs3181259T C) também foram incluídos, embora ainda não publicado. O

Homer2

rs1256428A G e

ADAMTSL3

rs11259927C T foram significativamente associados com o prognóstico de câncer de pulmão após a cirurgia, entre (258 potencialmente funcional) SNPs em 15q25 região que foi identificado como um pulmonar locus de susceptibilidade câncer em estudos de associação ampla de genoma.

CD3D

rs3181259T C, foi identificado no nosso estudo investigar os SNPs em genes que codificam aglomerado de diferenciação 3 (CD3) subunidades do receptor de células T (TCR), o que é vital para o desenvolvimento de células T e peças um papel importante no reconhecimento de antigénios, incluindo antigénios tumorais. Entre quatro SNPs em

CD3D

e

CD3e

promotores, apenas a

CD3D

rs381259T C mostrou ser preditivo do prognóstico de câncer de pulmão. No presente estudo, cinco SNPs (

CD3EAP

rs967591G A,

TNFRSF10B

rs1047266C T,

AKT1

rs3803300A G,

C3

rs2287845T C, e

GNB2L1

rs3756585T L) foram testados num aumento do número de pacientes em comparação com os seus estudos originais que incluíam 811, 310, 310, 792 e 792, respectivamente, [9-11, 15]. Os outros três SNPs não publicados foram identificados usando a mesma população de pacientes do presente estudo. A genotipagem foi realizada utilizando MassARRAY de SEQUENOM

® ensaio Iplex (SEQUENOM Inc., San Diego, CA) ou um ensaio de polimorfismo de fragmentos de restrição. O SNP números de identificação, mudança de base, as freqüências alélicas menores e p-valor para Hardy-Weinberg, e log-rank

P

valores para a sobrevida global (OS) e sobrevida livre de doença (DFS) dos oito SNPs são apresentados na Tabela S1.

a análise estatística

as diferenças na distribuição dos genótipos de acordo com os fatores clínico-patológicas de pacientes foram comparados usando χ

2 testes. OS foi medido a partir da data da cirurgia até a data de morte por qualquer causa ou à data do último follow-up. DFS foi calculada a partir do dia da operação até recorrência ou morte. As estimativas de sobrevivência foram calculadas pelo método de Kaplan-Meier. As diferenças de OS e DFS em diferentes genótipos foram comparadas pelo teste de log-rank. taxas de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (IC) foram estimados utilizando multivariada modelos de riscos proporcionais de Cox, com ajuste para idade, sexo, tabagismo, histologia do tumor, estágio patológico, e quimioterapia adjuvante. Nós projetamos um índice prognóstico para prever o prognóstico de pacientes utilizando uma combinação de oito SNPs. De acordo com o risco relativo de morte, um valor pontuação foi atribuída a cada genótipo do SNPs. A pior prognóstico correspondeu a um valor de pontuação mais elevada: no modelo aditivo, 1 foi designado para baixo risco, 2 para risco intermediário, e 3 em alta genótipo de risco; nos modelos dominantes e recessivos, 1 para baixo risco, e 3 para o genótipo de alto risco. A soma dos valores de pontuação de oito SNPs definiu o índice prognóstico de cada paciente, que variou de 8-20. Usando 15 como o valor de corte, classificamos os pacientes com maior tertile aproximado de índice prognóstico em um grupo de alto risco. Em seguida, comparamos OS e DFS entre a alta (índice prognóstico ≥15) e baixa (índice prognóstico 15) grupos de risco. Todas as análises foram realizadas utilizando o Statistical Analysis System para Windows, versão 9.2 (SAS Institute, Cary, NC, EUA).

Resultados

características do paciente e preditores clínicos

A clínica e as características patológicas dos pacientes e a associação com oS e DFS são apresentados na Tabela 1. Após a análise univariada, idade (log-rank

P

[

P

LR] para oS = 3,0 x 10

5 e

P

LR para DFS = 0,01) e estágio patológico (

P

LR para OS = 7,0 x 10

-7 e

P

LR para DFS = 4,0 x 10

-12) foram significativamente associados com OS e DFS. Sex (

P

L-R para OS = 0,005) e tabagismo status (

P

L-R para OS = 0,04) foram associados com OS. histologia do tumor foi associada com DFS (

P

LR para DFS = 0,04).

Associações entre SNPs e sobrevivência resultados

Os 8 SNPs (

CD3EAP

rs967591,

TNFRSF10B

rs1047266,

AKT1

rs3803300,

C3

rs2287845,

Homer2

rs1256428,

GNB2L1

rs3756585,

ADAMTSL3

rs11259927, e

CD3D

rs3181259) foram encontrados para ser significativamente associada com o sistema operacional e /ou DFS (Tabela 2 e S1 Fig) quando ajustado para idade, sexo, tabagismo , histologia do tumor, estágio patológico. RHs Ajustadas (AHRS) para OS e DFS foram 1,68 e 1,32 (

P

= 1,0 x 10

-4 e 0,01) para

CD3EAP

rs967591 sob o modelo recessivo, 1,77 e 1,62 (

P

= 0,006 e 0,004) para a

TNFRSF10B

rs1047266 sob recessivo modelo, 1,35 e 1,17 (

P

= 0,03 e 0,14) para o

AKT1

rs3803300 sob o modelo dominante, 1,44 e 1,39 (

P

= 0,004 e 0,006) para a

C3

rs2287845 sob aditivo modelo, 1,25 e 1,11 (

P

= 0,02 e 0,15) para

Homer2

rs1256428 sob aditivo modelo, 1,33 e 1,15 (

P

= 0,004 e 0,08) para o

GNB2L1

rs3756585 sob aditivo modelo, 1,52 e 1,35 (

P

= 0,006 e 0,02) para o

ADAMTSL3

rs11259927 sob o modelo recessivo, e 1,45 e 1,24 (

P

= 0,006 e 0,05) para

CD3D

rs3181259 sob modelo recessivo, respectivamente.

a análise combinada de vários SNPs

Foi realizada uma análise exploratória investigar os efeitos combinados de oito SNPs no oS e DFS. Nós projetamos um índice prognóstico, conforme descrito na seção de análise estatística. Quando categorizados os pacientes em alta (índice prognóstico ≥ 15) e baixa (índice prognóstico 15) grupo de risco, os pacientes de alto risco foram significativamente associados com pior OS e DFS em relação ao grupo de baixo risco em uma significância estatística muito maior em comparação com o indivíduo análise de SNP (AHR para OS = 2,21, 95% CI = 1,69-2,88,

P

= 8,0 x 10

-9, e Ahr para DFS = 1,58, 95% CI = 1,29-1,94,

P

= 1,0 x 10

-5, Tabela 3 e Fig 1).

valores P

no modelo de riscos proporcionais de Cox multivariada.

Discussão

Este estudo foi realizado para investigar se um painel de oito polimorfismos genéticos poderiam predizer o prognóstico de pacientes com NSCLC fase inicial após a ressecção cirúrgica. Foram selecionados oito SNPs que foram associados ao prognóstico de pacientes com câncer de pulmão após a cirurgia de nossos estudos anteriores, e avaliou esses SNPs em 814 pacientes. Os oito SNPs (

CD3EAP

rs967591,

TNFRSF10B

rs1047266,

AKT1

rs3803300,

C3

rs2287845,

Homer2

rs1256428,

GNB2L1

rs3756585,

ADAMTSL3

rs11259927, e

CD3D

rs3181259) foram significativamente associados com OS e /ou DFS. Combinando esses oito SNPs, foi elaborado um índice prognóstico para predizer o prognóstico dos pacientes. Depois de categorizar os pacientes em grupos de alto e baixo risco pelo índice prognóstico, encontramos o grupo de alto risco foi significativamente associada com pior OS e DFS do que o grupo de baixo risco. análise combinada usando o índice prognóstico tinha uma resolução muito melhor em predizer o prognóstico dos pacientes em comparação com análise de SNP individual. O índice prognóstico usando esses oito polimorfismos genéticos podem ser úteis para identificar pacientes com maior risco de recorrência da doença e da morte após a ressecção cirúrgica das NSCLC e, assim, ajudar a selecionar pacientes para quimioterapia adjuvante.

A descoberta mais importante de do presente estudo é que o índice prognóstico com base nos oito polimorfismos genéticos podem levar a um significativamente melhor previsão da sobrevivência em comparação com análise de SNP indivíduo em fase inicial NSCLC após a cirurgia. Dado que a carcinogénese é um processo multi-passo caracterizado pela acumulação de múltiplas alterações genéticas e epigenética que determinam colectivamente fenótipo maligno, é improvável que qualquer polimorfismo poderia ser um poderoso indicador do prognóstico de sobrevivência. Além disso, utilizando um número relativamente grande de doentes, que, em parte, replicado nossos estudos anteriores dos SNPs individuais e associação a sobrevivência do paciente. consequências funcionais do SNPs de nossos estudos anteriores suporta ainda a plausibilidade dos resultados atuais.

O

CD3EAP

codifica uma nucleoproteína, e está posicionado em uma orientação anti-sentido, e coincide com ,

ERCC1

. Embora a função biológica da CD3EAP é claro, a proteína pode ser um membro do complexo I da transcrição de ARN polimerase que sintetizar precursores de ARN ribossomal, implicando assim CD3EAP na proliferação de células [17]. Além disso, CD3EAP isoforma 2 interage com a molécula CD3 da subunidade epsilon do complexo TCR-CD3. Em nosso estudo anterior, análise funcional sugeriu que o rs967591G A afeta

CD3EAP

expressão [9]. TNFRSF10B (DR5) é um dos receptores TNFSF10 (rasto) e inicia a apoptose mediada por TRAIL. DR5 é expresso numa variedade de cancros, incluindo NSCLC, e a sua expressão tem sido associada a resultados de sobrevivência em muitos tipos de cancro [18-20]. AKT desempenha um papel fundamental no fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) relacionados com via de sinalização, que regula a sobrevivência celular, a proliferação, e anti-apoptose [21, 22]. Além disso, AKT está implicado na regulação da angiogênese e metástase, dois processos importantes no desenvolvimento e progressão do câncer [23, 24]. expressão AKT anormalmente ativados foi relatado e relacionado com o prognóstico dos pacientes com câncer de pulmão [22, 25, 26].

O sistema do complemento tem um papel importante na imunidade inata e adaptativa. O

C3

proteína é essencial para a ativação de todas as três vias do complemento, a clássica, alternativa e via da lectina de ligação a manose [27, 28]. Tem sido relatado que o sistema do complemento é activada em vários tipos de cancro, incluindo cancro do pulmão [28-30]. Embora complementos foram pensados ​​para participar na vigilância imunológica contra tumores [28], existe evidência crescente de que complementa desempenham um papel na tumorigénese oncogénicos [31, 32]. As proteínas da família Homer são conhecidos como proteínas adaptadoras pós-sinápticos que interagem com várias proteínas, tais como os receptores de glutamato metabotrópicos, inositol receptores 1,4,5-trifosfato, e modulam a via de sinalização de Ca2 + nos neurónios [33]. Homer2 interage com a região C-terminal da MYO18B, um gene supressor de tumores candidatos envolvidos na patogénese de cancros humanos incluindo cancro do pulmão [33]. Foi relatado que o gene MYO18B é hemizygously suprimido em 60% e mutado em 15% dos cancros do pulmão, e que a expressão reduzida de MYO18B, muitas vezes acompanhada de metilação do DNA promotor e desacetilação da histona, foi observada em 70% dos cancros do pulmão [34, 35]. Tem sido relatado que a co-expressão de Homer2 com MYO18B melhorada a capacidade de MYO18B para suprimir o crescimento independente de ancoragem de uma linha celular de cancro de pulmão humano, sugerindo que Homer2 e MYO18B cooperar na supressão de tumores [33].

GNB2L1

, aliás

RACK1

, pertence a uma família de proteínas WD40 que inclui a subunidade β de proteínas-G. Como uma proteína andaime, GNB2L1 interage com moléculas de sinalização, tais como o AMP cíclico específico da fosfodiesterase 4D isoforma 5 (PDE4D5), a família Src de tirosina-cinases, e integrinas p, bem como a PKC, e assim desempenha um papel central num grande variedade de respostas biológicas, incluindo o crescimento celular, a adesão e migração de [36-38]. Estudos têm indicado que GNB2L1 desempenha um papel importante na progressão do cancro e que a sua expressão é sobre-regulada durante a angiogénese, em alguns tipos de cancros, incluindo cancro do pulmão [39-41]. Além disso,

GNB2L1

sobre-expressão tem sido fortemente associado com resultados clínicos pobres de pacientes com câncer [41, 42]. De acordo com nossos dados não publicados,

in vitro

promotor ensaio ensaio e mobilidade eletroforética shift (EMSA) revelou que a mudança T-to-G rs3756585 aumento do fator de transcrição de ligação e atividade do promotor de

GNB2L1

.

ADAMTSL3

codifica uma glicoproteína secretada com uma forte semelhança com os membros das ADAMTS (Proteína Adam com motivo de trombospondina) família. A família ADAMTS tem sido envolvido em vários processos humanos biológicos (normais ou patológicos), incluindo a estrutura do tecido conjuntivo, o cancro, a coagulação, artrite, angiogênese e migração celular [43]. Eles estão envolvidos em processos relacionados com o cancro, tais como a proliferação (por exemplo, a clivagem do factor de crescimento epitelial (EGF) precursores de proteína sinal da família, incluindo o EGF e o crescimento tumoral-α), apoptose, angiogénese, e na destruição de componentes do extracelular matriz, o que facilita a invasão e metástase [44]. proteínas ADAMTS-like, incluindo ADAMTSL3, actividade proteolítica falta típico para as proteínas da família da ADAMTS, mas parecem ter funções reguladoras importantes na matriz extracelular [43]. Recentemente, mutações frequentes em

ADAMTSL3

foram identificados recentemente em câncer colorretal [45]. As células T desempenham um papel importante na resposta imunitária. O TCR é responsável pelo reconhecimento de antigénios, incluindo antigénios tumorais ligados a moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC). complexos de TCR contém um heterodímero de TCR e quatro subunidades CD3: CD3-gama, -delta, -epsilon e -zeta. O complexo CD3 é vital para o desenvolvimento de células T, bem como a função da célula T [46]. Acumulando evidências indicam que as células imunes desempenham um papel importante no desenvolvimento e progressão do cancro, dependendo do seu modo de diferenciação e citoquina de sinalização no microambiente tumoral. linfócitos T citotóxicos CD8 +, CD4 + T auxiliares (Th) 1 células e células assassinas naturais (NK) funcionar como células grandes antitumoral efectoras, ao passo que as células T CD4 + Th2, células supressoras derivadas de mielóides (MDSCs) parecem promover a progressão tumoral [47].

neste estudo, nós mostramos que o índice prognóstico baseado em oito polimorfismos genéticos foi um fator preditivo independente para a sobrevida de pacientes com NSCLC após a cirurgia. O índice prognóstico pode ajudar a prever o prognóstico dos pacientes com mais precisão quando usado em conjunto com estágio patológico, o único preditor mais poderoso do prognóstico após a ressecção cirúrgica de NSCLC, portanto, sendo particularmente útil na seleção de pacientes que podem se beneficiar da quimioterapia adjuvante. Porque o estudo atual replicado parcialmente nossos estudos anteriores sobre a associação entre os oito SNPs e sobrevida do paciente usando um número relativamente grande de pacientes, reduziu a chance de associações de falsos positivos é esperado. No entanto, o índice prognóstico precisa ser mais testado em estudos prospectivos futuros, incluindo ensaios clínicos. Além disso, são necessários mais estudos para compreender os papéis desses genes no cancro do pulmão e esclarecer a associação entre os SNPs e prognóstico.

Em conclusão, este estudo mostra que um painel de oito SNPs poderia ser útil para identificar pacientes com maior risco de recorrência da doença e da morte após a ressecção cirúrgica das NSCLC e, assim, ajudar a selecionar pacientes para quimioterapia adjuvante. Mais estudos são necessários para confirmar a validade desses SNPs em outras populações étnicas.

Informações de Apoio

Tabela S1. Resumo dos SNPs seleccionados e genotipados e os resultados de sobrevivência

doi:. 10.1371 /journal.pone.0140216.s001

(DOCX)

S1 Fig. Kaplan-Meier de sobrevida global ea sobrevida livre de doença de acordo com genótipos

CD3EAP

rs967591G . A, A);

TNFRSF10B

rs1047266 C T, B);

AKT1

rs3803300 A G, C);

C3

rs2287845T C, D);

Homer2

rs1256428 G A, E);

GNB2L1

rs3756585 T G, F);

ADAMTSL3

rs11259927 C T, G); e

CD3D

rs3181259 C T, H).

P

valores pelo teste Log-rank

doi:. 10.1371 /journal.pone.0140216.s002

(PPTX)

Reconhecimentos

Este estudo é suportado pelo R D programa de MKE /KEIT (10040393, desenvolvimento e comercialização de tecnologias de diagnóstico molecular para câncer de pulmão através de validação clínica)

.