Abstract

terapias alvo molecular têm sido o foco de recentes ensaios clínicos para o tratamento de pacientes com câncer epitelial de ovário recorrente (EOC). A maioria não se saíram bem como monoterapias para melhorar a sobrevida desses pacientes. Fraca biodisponibilidade, a falta de biomarcadores preditivos, e a presença de múltiplos percursos de sobrevivência podem diminuir o sucesso de um agente alvo. O dasatinib é um inibidor da tirosina quinase das quinases Src-familiares (SFK) e em estudos pré-clínicos demonstraram ter uma actividade substancial na EOC. No entanto, quando avaliado num ensaio clínico de fase 2 para pacientes com recorrentes ou persistentes EOC, verificou-se ter uma actividade mínima. Trabalhamos com a hipótese de que as telas de letalidade sintética realizada utilizando uma biblioteca de siRNA convincentemente concebido seria identificar alvos moleculares de segunda sites que poderia criar sinergias com a inibição SFK e melhorar a eficácia dasatinib. Usando uma abordagem sistemática, foi realizada siRNA primária rastreio utilizando uma biblioteca focada em 638 genes correspondentes a uma rede centrada em EGFR, HER2, e as proteínas SFK-andaimes BCAR1, NEDD9, e EFS para rastrear células EOC em combinação com dasatinib. Nós seguido com estudos de validação, incluindo triagem deconvolução, PCR quantitativo para confirmar o silenciamento eficaz gene, a correlação da expressão do gene com a sensibilidade dasatinib, e avaliação da relevância clínica de visitas usando dados de câncer de ovário TCGA. A lista refinada de cinco candidatos (

CSNK2A1

,

DAG1

,

GRB2

,

PRKCE

, e

VAV1

) foi identificado como mostrando o maior potencial para melhorar a sensibilidade para dasatinib em EOC. Destes,

CSNK2A1

, que codifica para a subunidade alfa catalítica de cinase CK2 proteína, foi seleccionado para uma avaliação adicional. foi observada actividade sinergística do inibidor clinicamente relevante de CK2, CX-4945, com dasatinib em reduzir a proliferação de células e aumento da apoptose em várias linhas celulares de AOE. Esta abordagem geral para melhorar a eficácia do fármaco pode ser aplicada a outros agentes alvo que têm actividade semelhante mostrados clínico pobre

citação:. Pathak HB, Zhou Y, L Sethi, Hirst J, Schilder RJ, Golemis EA, et ai . (2015) A tela letalidade sintética usando uma biblioteca de siRNA Focused identificar sensibilizadores à terapia Dasatinib para o Tratamento de epitelial cancro do ovário. PLoS ONE 10 (12): e0144126. doi: 10.1371 /journal.pone.0144126

editor: Sandra Orsulic, Cedars-Sinai Medical Center, United States