Abstract
Fundo
A glutationa S-transferase M3 (GSTM3) é um membro importante das GSTs que desempenha um papel crítico no desenvolvimento de câncer de cabeça e pescoço (CCP). Diversos estudos têm investigado entre o polimorfismo eo risco de HNC GSTM3 A /B, no entanto, os resultados ainda são controversos. O objetivo desta meta-análise é avaliar a associação entre o GSTM3 Um polimorfismo /B eo risco de HNC.
Métodos
Todos os estudos de caso-controle elegíveis publicados até julho de 2013, foram identificados através de pesquisa PubMed e web of Science. O risco HNC associado com o polimorfismo GSTM3 A /B foi estimada para cada estudo de odds ratio (OR), juntamente com o seu intervalo de confiança de 95% (CI), respectivamente.
Resultados
Quatorze estudos de dez publicações foram incluídos com 2110 pacientes e 2259 controlos. No geral, o polimorfismo GSTM3 A /B foi associada com um risco diminuído de HNC usando o modelo dominante, modelo de comparação e homozigoto modelo de comparação heterozigoto (OR = 0,82, 95% CI: 0,71-0,94; OU Cl = 0,67, 95%: 0,49 Cl e OR = 0,84, 95%; -0,94: 0,73-0,97, respectivamente); Além disso, nas análises estratificação por etnia, foram observados resultados semelhantes em populações caucasianas. Estratificação por local do tumor indicaram que o polimorfismo GSTM3 foi associada a uma diminuição do risco de câncer de laringe sob o modelo recessivo e comparação homozigoto (OR = 0,52, 95% CI: ,30-,89; e OR = 0,50, 95% CI: 0,29-0,87, respectivamente); Estratificando fonte de controle, diminuição do risco de câncer foi observado na população com base em hospital, sob todos os modelos genéticos (OR = 0,67 IC 95%: 0,56-,81 para o modelo dominante; OR IC = 0,66, 95%: 0,46-0,95 para o modelo recessivo; OR = 0,55, 95% CI: 0,37-0,83 para o modelo de comparação homozigoto e OR = 0,70, 95% CI: 0,58-0,84 para o modelo de comparação heterozigoto)
Conclusões
Esta meta-análise sugere que o polimorfismo GSTM3 a /B pode ser um importante fator de proteção para HNC, especialmente do câncer de laringe e populações caucasianas
Citation:. Xu Y, Wang J, Dong W (2014) GSTM3 a /B Polimorfismo e Risco para Câncer de Cabeça e Pescoço: a Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (1): e83851. doi: 10.1371 /journal.pone.0083851
editor: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japão
Recebido: 23 de julho de 2013; Aceito: 17 de novembro de 2013; Publicação: 08 de janeiro de 2014
Direitos de autor: © 2014 Xu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Esses autores não têm apoio ou financiamento para relatar
Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
câncer de cabeça e pescoço (CCP), incluindo cancros da cavidade oral, faringe e laringe, é o sexto tipo de câncer mais comum em todo o mundo [1]. HNC tem sido associada com o uso de alto consumo de tabaco e álcool [2]. Existe também evidência de que o vírus do papiloma humano (HPV) é responsável por HNC [3]. No entanto, nem todos os indivíduos que estão fumando ou bebendo desenvolver este grupo de doenças fatais em sua vida normal, sugerindo que o indivíduo genética make-up também podem estar envolvidos na etiologia da doença.
glutationa S-transferases (GSTs, enzima Comissão 2.5.1.18) são uma grande família de isoenzimas de fase II que catalisam a desintoxicação de compostos electrófilos reactivos, incluindo diversos carcinogénios ambientais (por exemplo, benzo [a] pireno e outros hidrocarbonetos aromáticos policíclicos) [4].
Os genes GST são altamente polimórficos e frequentemente inducible. Entre os numerosos genes de GST (compreendendo tipos M1 a M5), o gene GSTM3 está localizado no cromossoma 1q13.3 e tem 2 alelos identificados até agora: GSTM3 A e B GSTM3, dos quais o último tem uma deleção de 3 pb no intrão 6, conhecido como um motivo de reconhecimento para o factor de transcrição YY1 [5]. GSTM3 B alelo, tendo maior potencial de transcrição, aumenta a actividade de desintoxicação de proteína GSTM3 codificado [6] – [7]. . Este alelo também tem sido associada a uma diminuição do risco de carcinoma da laringe [8]
Até à data, GSTM3 Um polimorfismo do gene /B tem sido extensivamente examinado em associação com o risco de HNC [9] – [22]. No entanto, os resultados foram inconclusivos ou inconsistente. Então, realizamos uma primeira meta-análise para avaliar a associação entre GSTM3 Um polimorfismo /B e HNC susceptibilidade.
Métodos
Estratégia de busca
A pesquisa bibliográfica foi realizada utilizando PubMed e web of Science até julho 2013, sem restrições de linguagem. estudos relevantes foram identificados utilizando os termos: [ ‘A glutationa S-transferase M3 ou GSTM3’] e [ ‘genéticos de polimorfismo ou polimorfismos ou variante ou SNP’] e [ ‘câncer de cabeça e pescoço ou HNC ou câncer ou faringe câncer oral ou câncer de laringe ou câncer de hipofaringe ou câncer de orofaringe ou câncer de nasofaringe ‘]. A pesquisa foi restrita aos seres humanos. Estudos adicionais foram identificados por uma busca de mão de referências de artigos originais ou de revisão sobre este tema. Se mais de um grupo heterogêneo geográfica ou étnica foi relatado em um relatório, cada um foi extraído separadamente
Os critérios de inclusão e critérios de exclusão
Os estudos foram incluídos se eles preencheram os seguintes critérios: (1). estudos que avaliaram a associação entre o polimorfismo /B GSTM3 a e HNC, (2) em um desenho de estudo de caso-controle, e (3) teve freqüência do genótipo detalhada de casos e controles, ou pode ser calculado a partir do texto do artigo. Enquanto os principais critérios de exclusão foram: (1) caso somente estudar, relatos de caso e artigos de revisão, (2) estudos sem os dados brutos do GSTM3 um genótipo /B, e (3) estudos que compararam as variantes GSTM3 A /B em lesões pré-cancerosas e outros tipos de câncer.
extração de dados e qualidade de avaliação
Dois pesquisadores extraíram independentemente os dados e chegaram a um consenso em todos os itens. Se eles geraram resultados diferentes, eles iriam verificar os dados novamente e ter uma discussão para chegar a um acordo. Se eles não poderiam chegar a um acordo, um perito foi convidado para a discussão. Dados extraídos dos artigos selecionados incluiu o nome do primeiro autor, ano de publicação, país de origem, etnia, local do tumor, métodos de genotipagem, fonte de controle, número de casos e controles. locais de tumor foram classificados como oral, faringe, laringe e HNC mista.
A análise estatística
Meta-análise foi realizada por meio da Colaboração Cochrane RevMan 5.1 e STATA pacote da versão 12.0. O risco de HNC associado com o polimorfismo GSTM3 A /B foi estimada para cada estudo de odds ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (IC 95%). Quatro RUP diferentes foram calculados: o modelo dominante, o modelo recessivo, a comparação heterozigoto (AB
vs (AB + BB
vs
AA.) (BB
vs
AB + AA). .
AA), e comparação homozigoto (BB
vs.
AA). A χ
2-baseado-teste teste estatístico Q foi realizada para avaliar a heterogeneidade entre os estudos [23]. Nós também quantificou o efeito da heterogeneidade pelo
I
2 de teste. Quando um teste Q significativa (
P Art 0,05) ou
I
2 50% indicaram heterogeneidade entre os estudos, o modelo de efeitos aleatórios foi utilizado [24], ou então o modelo de efeitos fixos foi utilizado [25]. Antes de a estimativa efeito da GSTM3 Um polimorfismo /B em HNC, foi testado se freqüências genotípicas dos controles estavam em HWE usando χ
2 de teste. Foram realizadas análises de estratificação na etnia, local do tumor e fonte de controle. Análise de sensibilidade foi realizada para avaliar a estabilidade dos resultados. Finalmente, o viés de publicação potencial foi investigado usando trama Begg ‘funil e testes de regressão de Egger [26] – [27].
P Art 0,05 foi considerado estatisticamente significativo
Resultados
características do estudo
A estratégia de busca recuperados 51 estudos potencialmente relevantes.. De acordo com os critérios de inclusão, 14 estudos [9] – [22] com o texto completo foram incluídos nesta meta-análise e 37 estudos foram excluídos. O diagrama de fluxo da selecção em estudo resumidos na Figura 1. Como mostrado na Tabela 1, porque os estudos [11], [13], [14] incluídos dois tipos de tumor, respectivamente, e o estudo por Park et al [16] incluídas duas populações , que tratou-os separadamente neste meta-análise. Além disso, removemos 4 estudos porque as suas distribuições dos genótipos entre os controlos desviado HWE [19] – [22]. Portanto, havia 14 estudos de caso-controle de 10 publicações com 2110 casos de câncer e 2259 controlos relativos GSTM3 Um polimorfismo /B. Dos 14 estudos elegíveis, duas etnias foram abordados: 13 estudos em populações caucasianas e um estudo [16] sobre Africano-Americano. Quatro locais de tumor foram abordados: 6 estudos focados em câncer de laringe [9], [10], [12], [13], [14], [18], três estudos sobre o câncer oral [11], [16], 2 estudos sobre câncer de faringe [11], [13] e 3 estudos sobre HNC mista [14], [15], [17].
síntese de dados quantitativos
Como se mostra no Quadro 2, em geral, o polimorfismo GSTM3 a /B foi associada com um risco diminuído de HNC em três modelos genéticos (OR = 0,82, IC 95%: 0,71-0,94 para o modelo dominante; OU = 0,67, 95% CI: 0,49-0,94 para o modelo de comparação homozigoto; OR = 0,84, 95% CI: 0,73-0,97 para o modelo de comparação heterozigoto) (Figura 2), mas nenhuma associação significativa foi observada no modelo recessivo (OR IC = 0,74, 95% : 0,54-1,00)
(A modelo dominante; B BB
vs
AA; C AB
vs
AA)
…
na análise estratificada por etnia, descobrimos que esse polimorfismo desempenharam papéis diferentes em caucasianos e Africano-americano. Na população caucasiana, o polimorfismo GSTM3 A /B tiveram efeitos protectores significativos sobre o risco de HNC em três modelos genéticos (OR = 0,83, 95% CI: 0,72-0,95 para o modelo dominante; OR = 0,69, 95% CI: 0,49 -0,99 para o modelo de comparação homozigoto; CI OR = 0,85, 95%: 0,73-0,98 para o modelo de comparação heterozigoto), mas nenhuma associação significativa foi observada no modelo recessivo (OR = 0,73, 95% CI: 0,51-1,03); enquanto apenas um estudo incidiu sobre Africano-Americano, descobriram que o polimorfismo GSTM3A /B desempenham um papel importante no risco de câncer oral (Tabela 2).
Na análise estratificada com base no local do tumor, foram encontradas associações significativas no modelo de comparação recessivo e homozigoto para o câncer de laringe (OR = 0,52, 95% CI: 0,30-0,89; OR = 0,50, 95% CI: 0,29-0,87, respectivamente); No entanto, nenhuma associação significativa foi encontrada para qualquer câncer de boca e faringe ou HNC misto (Tabela 2, Figura 3)
(A modelo recessivo;. B BB
vs
AA)..
a estratificação com base na fonte de controles mostraram associações significativas entre o GSTM3 Um polimorfismo /B e risco de HNC no subgrupo de base hospitalar (OR = 0,67, 95% CI: 0,56-0,81 para o modelo dominante ; OR = 0,66, 95% CI: 0,46-0,95 para o modelo recessivo; OR = 0,55, 95% CI: 0,37-0,83 para o modelo de comparação homozigoto e OR = 0,70, 95% CI: 0,58-0,84 para a comparação heterozigoto modelo). No entanto, nenhuma associação significativa foi encontrada no subgrupo de base populacional (OR = 1,06 IC 95%: 0,86-1,31 para o modelo dominante; OR IC = 0,96, 95%: 0,55-1,69 para o modelo recessivo; OR = 0,98, IC 95%: 0,56-1,73 para o modelo de comparação homozigoto; OR = 1,07, 95% CI: 0,86-1,34 para o modelo de comparação heterozigoto) (Tabela 2)
heterogeneidade e análise de sensibilidade
não houve heterogeneidade inter-estudo entre os estudos globais do polimorfismo GSTM3 a /B em todos os quatro modelos genéticos (I
2 = 42%, P
heterogeneidade = 0,05 para o modelo dominante; I
2 = 0%, P
heterogeneidade = 0,66 para o modelo recessivo; I
2 = 0%, P
heterogeneidade = 0,54 para o modelo de comparação homozigoto; I
2 = 35%, P
heterogeneidade = 0,09 para o modelo de comparação heterozigoto). Por isso, foi utilizado o modelo de efeitos fixos que gerou ICs mais amplos. No entanto, é interessante notar que houve heterogeneidade moderada entre os estudos globais afectadas modelo dominante, por isso realizamos análise estratificada por etnia, tumor cita e a fonte dos comandos de encontrar as potenciais fontes de heterogeneidade e descobrimos que a heterogeneidade ainda existe na população caucasiana (I
2 = 45%, P
heterogeneidade = 0,04), o câncer de laringe (I
2 = 58%, P
heterogeneidade = 0,04) e HNC misto (I
2 = 72 %, P
heterogeneidade = 0,03), no entanto, a heterogeneidade significativamente reduzida ou removida entre bucal (I
2 = 0%, P
heterogeneidade = 0,56), o cancro da faringe (I
2 = 33% , P
heterogeneidade = 0,22), a população de base populacional (I
2 = 29%, P
heterogeneidade = 0,21) e hospitalar à base de populações (I
2 = 0%, P
heterogeneidade = 0,71). Então, a análise de sensibilidade, após a remoção de um estudo de cada vez, foi realizada para avaliar a estabilidade dos resultados. Descobrimos que a relação estranha agrupada estimada mudou muito pouco, o que indica que nossos resultados foram estatisticamente robusta.
O viés de publicação
plot funil de Begg e teste de Egger foram realizados para avaliar o viés de publicação potencial no literatura disponível. A forma de parcelas de funil não revelou qualquer evidência de gráfico de funil assimetria (Figura 4). O teste de Egger também mostrou que não houve significância estatística para a avaliação de viés de publicação (modelo dominante:
P
= 0,574, modelo recessivo:
P
= 0,748, AB
vs
AA:
P
= 0,718, BB
vs
AA:.
P
= 0,816)
Discussão
a nosso conhecimento, esta é a primeira meta-análise que, avaliaram as associações entre GSTM3 Um polimorfismo /B e risco de HNC. Neste estudo, encontramos associações significativas na comparação global usando o modelo dominante, modelo de comparação homozigoto e modelo de comparação heterozigoto. Indivíduos com o genótipo AB /BB poderia ter um risco diminuído de HNC. Além disso, nas análises estratificadas por diversas variáveis, incluindo etnia, local do tumor, e a fonte dos comandos, associações significativas foram observadas na população caucasiana, câncer de laringe e da população de base hospitalar.
GSTM3, um importante membro da família GSTs, desempenha um papel no metabolismo de agentes nocivos, como hidrocarbonetos poliaromáticos o benzo (a) pireno. O polimorfismo GSTM3 poderia, portanto, conferem diferentes eficiências no metabolismo de carcinogéneos e foi mostrado para modular o risco de vários cancros. Curiosamente, ela desempenha diferentes funções em diferentes tipos de câncer. Jain et al [28] informou pacientes que eram portadores heterozigotos de GSTM3 AB genótipo teve um risco aumentado para o desenvolvimento de câncer de esôfago. Loktionov et al [29] verificaram que a presença variante GSTM3 B especialmente em combinação com o genótipo GSTM1 nulo é um factor de risco para a carcinogénese colorectal, e Holley et al [30] sugeriu o genótipo GSTM3 AA está associada com uma melhor prognóstico especialmente naqueles com GSTM1 nulo. Embora, alguns estudos descobriram que nenhuma associação significativa entre GSTM3 polimorfismo e pulmão [31], vesícula biliar [32] e tumor cérebro adulto foi observada [33] de risco. Para o cancro da cabeça e pescoço, num estudo recente, foi sugerido um aumento no risco de cancro da laringe associada com GSTM3 genótipo AA [14], do mesmo modo, Chatzimichalis et ai [9] descobriu que a presença do alelo GSTM3 B parece estar associado com um risco reduzido de CEC de laringe em uma população grega. Majumder et al [20] informou o genótipo GSTM3 AA poderia aumentar o risco de leucoplasia oral e câncer entre os fumantes; em contraste, Jourenkova-Mironova et al [11] encontraram o genótipo GSTM3 AA não foi associado com o risco de câncer de orofaringe, e Buch et al [19] informou que não foi observada associação entre os alelos GSTM3 eo risco de câncer oral. Estes resultados inconsistentes podem ser atribuídas a diferenças de origens genéticas, fatores ambientais, e outros fatores, como o tamanho pequeno da amostra ou ajuste inadequado para fatores de confusão.
Nesta meta-análise, verificou-se que indivíduos com AB + BB genótipo apresentaram um risco menor de desenvolver HNC sob o modelo dominante, além de nas análises estratificadas por etnia, local do tumor, e uma fonte de controle, descobrimos que as transportadoras B alelo tiveram um menor risco de HNC do que um portadores do alelo na população caucasiana, laringe câncer e população de base hospitalar. Os resultados podem ser explicados que os portadores do alelo B poderia aumentar a transcrição do gene GSTM3 e expressão de proteína relacionada com GSTM3, em seguida, reforçar a actividade de desintoxicação. Além disso, as vias de metabolismo cancerígena são complexos, mediada pelas actividades de genes múltiplos (tais como GSTM1, e CYP1A1) [34], [35]. GSTM3 é conhecido por ter especificidades de substrato sobrepostos com GSTM1 e GSTP1. E efeitos GSTM1 /GSTP1 pode ser modulado pelo genótipo GSTM3 [36]. Indivíduos que transportam genótipos variante estes loci podem ter maiores níveis de aductos de ADN em tecidos expostos [37]. Por conseguinte, existe uma possibilidade de que os fumadores que transportam o GSTM1 ou de GSTP1 ou GSTM3 genótipo de risco será susceptível a cancro se os aductos de ADN permanecem sem reparos. No entanto, o papel específico precisa ser testada em estudos futuros.
Seria difícil interpretar os resultados, se heterogeneidade significativa estavam presentes, nesta meta-análise, não encontramos qualquer heterogeneidade óbvia e publicar viés através estudos. Embora, é importante notar que houve heterogeneidade moderada entre os estudos globais afectadas modelo dominante, a análise de forma estratificada por etnia, tumor e cita a fonte dos controles foi realizada e descobrimos que a heterogeneidade moderada ainda existe na população caucasiana, câncer de laringe e misturado HNC No entanto, a heterogeneidade significativamente reduzidos ou eliminados entre, câncer de faringe, a população de base populacional e as populações de base hospitalar. Os resultados acima sugerem que a selecção e controlo de diferentes tipos de tumores podem contribuir para a heterogeneidade moderada observada na meta-análise. Em seguida, análises de sensibilidade foram realizados através da exclusão de um estudo sucessivamente, a estimativa agrupada ou mudado muito pouco, fortalecendo os resultados desta meta-análise.
Apesar de um esforço considerável foi feito para testar a possível associação entre a GSTM3 A /B polimorfismo eo risco de HNC, algumas limitações desta meta-análise também devem ser abordadas. Em primeiro lugar, devido a dados detalhados limitados apresentados nos estudos publicados, o efeito potencial de importantes fatores de risco para HNC não foram examinadas, como o tabagismo, consumo de álcool e status de HPV. Em segundo lugar, todos os estudos estão focados em populações caucasianas, que podem gerar viés seletivo. Em terceiro lugar, nossos resultados foram baseados em estimativas não ajustadas, sem ajuste para idade, sexo, história familiar e outros fatores de risco, enquanto a falta da informação para a análise de data pode causar sérios viés de confusão. Em quarto lugar, GSTM3 podem influenciar a susceptibilidade para HNC independentemente ou com outros genes, tais como GSTP1 e GSTM1. No entanto, devido à falta de dados individuais na presente revisão, nós não realizar análises mais detalhadas, tais como análises de efeitos conjuntos com outros fatores de risco ou interações gene-gene ou gene-ambiente.
Em resumo, esta meta-análise indica que o polimorfismo GSTM3 a /B pode ser um importante fator de proteção para HNC, especialmente do câncer de laringe e populações caucasianas. Novos estudos com métodos padronizados imparciais de genotipagem, pacientes com câncer homogêneos, controles bem combinado e grupos multiétnicos seria justificado.
Informações de Apoio
Checklist S1.
PRISMA Checklist para este estudo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0083851.s001
(DOC)
Checklist S2.
MOOSE Checklist para este estudo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0083851.s002
(DOC)