Abstract

Fundo

Os estudos de observação de forma inconsistente relatou a relação entre a ingestão de vitamina C e risco de câncer pancreático. Foi realizada uma meta-análise de estudos de caso-controle e coorte publicado para quantificar a associação.

Métodos

estudos potencialmente elegíveis foram encontrados em bases de dados PubMed e EMBASE até 31 de maio de 2015. A aleatória -Efeitos modelo foi designado para calcular as estimativas pontuais resumo com intervalos de confiança de 95% (IC). análises de subgrupos e meta-regressão também foram realizadas para explorar fontes de heterogeneidade.

Resultados

Nossas análises finais incluiu 20 estudos observacionais que compreendem cerca de 5 mil casos de câncer de pâncreas. Ao comparar o mais alto com as menores categorias de ingestão de vitamina C, o risco odds ratio de resumo /parente para estudos de caso-controle (14 estudos), estudos de coorte (6 estudos) e todos os estudos combinados foi CI 0,58 (95%: ,52-,66 ), 0,93 (95% CI: 0,78-1,11) e 0,66 (95% CI: 0,58-0,75), respectivamente. A diferença nos resultados entre os estudos caso-controle e coorte foi estatisticamente significativa (

P Art 0,001). viés de publicação possível foi mostrado na meta-análise de estudos de caso-controle.

Conclusão

Há evidências insuficientes para concluir qualquer relação entre ingestão de vitamina C e risco de câncer pancreático. A forte associação inversa observada em estudos caso-controle pode ser afetado por vieses (por exemplo, recordar e vieses de seleção) que afectam particularmente estudos caso-controle e /ou viés de publicação potencial. São necessários estudos prospectivos futuros de ingestão de vitamina C e câncer pancreático

Citation:. Hua YF, Wang GQ, Jiang W, Huang J, Chen GC, Lu CD (2016) Vitamina C Admissão e Pancreatic Cancer Risk: A meta-Analysis of Publicado caso-controle e estudos de coorte. PLoS ONE 11 (2): e0148816. doi: 10.1371 /journal.pone.0148816

editor: Irina V. Lebedeva, Universidade de Columbia, Estados Unidos

Recebido: 09 de julho de 2015; Aceito: 22 de janeiro de 2016; Publicação: 09 de fevereiro de 2016

Direitos de autor: © 2016 Hua et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. Todos relevante os dados estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

financiamento:.. os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

CONFLITO dE iNTERESSES:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Globalmente, o câncer de pâncreas representa a 4ª causa de morte por câncer líder. O câncer de pâncreas tem um prognóstico ruim e alta taxa de mortalidade, com uma taxa de sobrevida em 5 anos inferior a 5% [1]. potenciais fatores de risco incluem pancreatite crônica, tabagismo, história familiar e diabetes [1, 2]. Fatores dietéticos também pode pagar um papel no desenvolvimento do câncer de pâncreas, mas poucas certezas foram atingidos [3].

O estresse oxidativo está implicado na patogênese da pancreatite aguda e crônica [4]. Ambos

in vitro

e

In vivo

pesquisas demonstram um papel importante de inflamação no início e progressão do câncer de pâncreas [5]. A vitamina C é um antioxidante forte, e é mostrado para inibir lesões pré-neoplásicas em pâncreas dos animais [6]. Em estudos experimentais, a vitamina C foi encontrada para induzir apoptose, melhorar a função imunitária, e proteger livre danos no ADN induzidos radicais-[3, 7]. Assim, a ingestão de vitamina C é biologicamente plausível para se proteger contra o câncer de pâncreas.

Recentemente, um painel de especialistas convocado pelo Fundo de Investigação Palavra do Câncer e do Instituto Americano para Pesquisa do Câncer concluiu que a evidência para um efeito benéfico da fruta de encontro câncer pancreático foi limitado e inconsistente, e as provas de vegetais e vitamina C foi julgado como “limitado nenhuma conclusão ‘[8] .No pelo contrário, uma recente meta-análise de mais de 17 estudos observacionais (estudos de caso-controle 13 e 4 estudos de coorte) sugeriu uma redução significativa de 29,5% no risco de câncer de pâncreas para a ingestão de alta-versus-baixo nível de vitamina C [9]. No entanto, os resultados desta meta-análise pode ser limitado devido incluindo publicações duplicadas da mesma população [10, 11], analisando dados de vitamina C na dieta juntamente com os dos circulante da vitamina C [12], reunindo estimativas de risco expressa como a vitamina contínua ingestão C no alto-versus-baixo análise [13], e perdendo uma série de estudos elegíveis [14-19]. Dada a evidência inconsistente, foi realizada uma meta-análise de estudos observacionais publicados para melhor quantificar a associação da ingestão de vitamina C com o risco de câncer pancreático. estudos de caso-controle e estudos prospectivos de coorte foram analisados ​​separadamente em todo o meta-análise, porque eles são consideravelmente diferentes em muitos aspectos.

Métodos

Pesquisa bibliográfica e seleção

A literatura busca foi realizada nas bases de dados PubMed e EMBASE através de 31 de maio de 2015 usando a estratégia de pesquisa da seguinte forma: (vitamina C ou ácido ascórbico) e (câncer de pâncreas ou carcinoma do pâncreas ou câncer de pâncreas). foram impostas restrições de linguagem. As listas de referências de publicações em texto completo recuperados também foram cuidadosamente selecionados para identificar quaisquer estudos adicionais. Os estudos que preencheram os seguintes critérios foram considerados elegíveis: (i) caso-controle ou estudo de coorte de design; (Ii) a ingestão de vitamina C como a exposição de interesse; (Iii) o câncer de pâncreas como o desfecho de interesse; e (iv) odds ratio (OR) ou risco relativo (RR) ou taxa de risco (HR) estima com os correspondentes 95% de intervalo de confiança (IC) estavam disponíveis.

Os dados de extração

A seguir os dados foram extraídos de cada estudo incluído pela utilização de um formulário de coleta de dados padronizada: o primeiro autor último nome, ano de publicação, país, fonte de controles (para estudos de caso-controle), tempo de follow-up (para estudos de coorte), sexo dos indivíduos, tamanho da amostra, fonte de vitamina C, consumo categorizados vitamina C e estimativas de risco correspondentes que refletiam o maior grau de ajustamento e variáveis ​​representaram no modelo estatístico. pesquisa bibliográfica, seleção do estudo e extração de dados foram realizadas independentemente por dois autores (YFH e WJ), com qualquer desacordo resolvidas por consenso.

A análise estatística

Nesta meta-análise, o comum medida de associação foi OR em estudos de caso-controle, e RR em estudos de coorte. Os resultados de caso-controle e estudos de coorte foram apresentados separadamente. Um modelo de efeitos aleatórios [20], que considera tanto dentro e entre-estudo variação foi designado para combinar as estimativas de risco específicos estudar. Vários estudos apresentados resultados para diferentes fontes de ingestão de vitamina C (total, dieta e suplemento), e os resultados para ingestão total foram incluídos na análise principal. análise de subgrupo foram realizadas de acordo com a área geográfica, fonte de controlo (para os estudos de caso-controle), o sexo dos indivíduos, anos de follow-up (para estudos de coorte), número de eventos e fonte de vitamina C.

Considerando os pontos de corte distintos entre os estudos, foi realizada uma análise dose-resposta com o método da Groenlândia e Longnecker [21] e Orsini

et al

. [22]. O método requer que o número de casos e controles (ou pessoas-ano) e as estimativas de risco com sua variância para pelo menos 3 categorias de exposição quantitativos são conhecidos. Para cada estudo, a mediana /média nível do consumo para cada categoria foi atribuído a cada estimativa de risco correspondente. Quando a média /consumo médio per categoria não foi fornecido, o ponto médio dos limites superior e inferior de cada categoria foi atribuído como o consumo médio. Se o maior /menor categoria estava aberta, assumiu-se a largura do intervalo de ser o mesmo que na categoria mais próximo. Por causa do número limitado de estudos elegíveis em estudos de caso-controle [16, 18, 23]., Só conduziu a análise dose-resposta para estudos de coorte prospectivos.

teste de heterogeneidade foi realizada utilizando Q e

I

2 estatísticas [24]. Para a estatística Q, o nível de significância foi estabelecido em

P

0,1; e para a

I

2, um valor de 25%, 25-75% e 75% representa pouco /nenhum, moderado e considerável heterogeneidade. viés de publicação potencial foi investigada tanto com o teste de correlação Begg e teste de Egger regressão [25, 26] ,. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando software STATA, versão 12.0 (Stata Corp., College Station, TX, EUA).

Resultados

características do estudo

Um fluxograma de estudo selecção é relatado na figura 1. a análise final incluiu 14 estudos de caso-controle [10, 16-19, 23, 27-34] e 6 estudos de coorte [14, 15, 35-38]. Os 14 estudos de caso-controle foram publicados entre 1988 e 2013, abrangendo 3.818 casos de câncer de pâncreas e 10,115 controles. regiões geográficas desses estudos variou de América do Norte (

N

= 8), Europa (

N

= 3) para a Ásia (

N

= 3). A maioria dos estudos de caso-controle selecionados indivíduos de controle de populações gerais (11/14), e recrutou homens e mulheres (12/14). Dez dos 14 estudos relataram apenas resultados para dietética de vitamina C, 2 estudos apenas investigou suplementar de vitamina C, e 2 estudos envolveram a vitamina C de diferentes fontes. Os 6 estudos prospectivos de coorte foram publicados entre 2002 e 2013, com um total de 1.140 eventos do cancro e 278.000 participantes. A duração do acompanhamento variou de 7,1 a 21 anos. Quatro estudos relataram apenas resultados para dietética de vitamina C, e 2 estudos continha vitamina C de diferentes fontes. Quatro dos 6 estudos incluíram ambos os sexos, um estudo incluiu apenas homens, e os restantes 1 foi composto inteiramente de mulheres. Metade dos 6 coortes eram de os EUA, e os outros foram realizados na Europa. As características dos estudos caso-controle incluídos e estudos de coorte são, respectivamente, nas Tabelas S1 e S2.

Meta-análise de estudos de caso-controle

O ajustado multivariável- OR de câncer de pâncreas a partir de estudos de caso-controle individuais e todos os estudos combinados são relatados na figura 2. Todos os estudos mostraram uma associação inversa entre a ingestão de vitamina C e risco de câncer de pâncreas, entre os quais 11 relataram resultados significativos. Resultados da meta-análise conferido um resumo OR de 0,58 (IC 95%: 0,52-0,66) para o mais alto em comparação com a menor ingestão de vitamina C, sem evidência de heterogeneidade (

P

heterogeneidade = 0,57,

I

2 = 0%). análise de subgrupos estratificados por características do estudo e população predefinidos mostrou resultados consistentes (Tabela 1). Fonte do controle foi encontrado para ser um modificador de efeito (

P

diferença = 0,04), com um efeito mais pronunciado entre os estudos de caso-controle de base hospitalar (OR = 0,46) do que os de base populacional ( OU = 0,63). A vitamina C da dieta (OR = 0,58) também mostrou uma proteção mais forte do suplemento (OR = 0,79), mas a diferença entre os grupos foi estatisticamente não significativa (

P

diferença = 0,29). análise dose-resposta não foram realizadas devido ao número limitado de estudos elegíveis [16, 18,23].

Meta-análise de estudos de coorte

Figura 3 apresenta multivariada estimativas -adjusted risco de câncer de pâncreas de cada coorte e todas as coortes combinados. Três dos 6 coortes (que representam 36,1% do total de casos) relataram uma associação inversa entre a ingestão de vitamina C e risco de câncer pancreático (RR variou entre 0,79 e 0,91), mas nenhum deles mostrou significância estatística. No geral, a RR resumo para o maior consumo versus menor de vitamina C foi (IC 95%: 0,78-1,11) 0,93, sem evidências de heterogeneidade (

P

heterogeneidade = 0,95,

I

2 = 0%). A associação nula persistiu na análise de subgrupos (Tabela 2). Suplementar vitamina C mostrou uma associação inversa não significativa com câncer pancreático (RR = 0,83, 95% CI: 0,64-1,07), mas apenas 2 estudos foram incluídos na análise. A análise específica por sexo não foi realizada devido à estudos limitados. Dose-resposta meta-análise de todos os grupos mostraram uma RR de 0,97 (IC 95%: 0,89-1,05). Para cada 100 mg de incremento /dia na ingestão de vitamina C

Meta- análise de todos os estudos

a análise dos 20 estudos observacionais (4.958 cancros) combinadas produziram um resumo OR de 0,66 (IC 95%: 0,58-0,75), com a heterogeneidade moderada entre os estudos (

P

heterogeneidade = 0,05,

I

2 = 35,8%). análise de regressão Meta sugeriu uma diferença estatisticamente significativa entre os resultados de estudos de caso-controle e coorte (

P

diferença 0,001).

O viés de publicação

Egger das teste indicou possível viés de publicação nas meta-análises de estudos de caso-controle (

P

Egger = 0,07) e todos os estudos (

P

Egger = 0,06), mas notin a análise de estudos de coorte (

P

Egger = 0,61). O teste de Begg excluiu tal viés (

P

Begg 0,20).

Discussão

Nesta meta-análise de estudos observacionais publicados que envolveram cerca de 5.000 cânceres de pâncreas , alta ingestão de vitamina C foi significativamente associada com uma redução de 42% no risco de câncer de pâncreas em estudos de caso-controle, enquanto que nenhuma associação foi encontrada em estudos de coorte.

Frutas e legumes são uma rica fonte de vitamina na dieta C, e têm sido muito suspeita para prevenir vários tipos de câncer, incluindo câncer de pâncreas [8]. No entanto, a evidência cumulativa recente mostrou que a proteção de frutas e vegetais no câncer pancreático foi observada em estudos caso-controle, mas não em estudos de coorte [39], que concordaram com as conclusões desta meta-análise.

A consideráveis ​​diferenças entre os resultados dos estudos de caso-controle e os de estudos de coorte pode ser atribuído a várias razões. Houve uma sugestão de viés de publicação em estudos de caso-controle, indicando que alguns pequenos estudos ou estudos com efeitos nulos pode ter sido inédito. No entanto, um tal viés era improvável que explicar totalmente por que especialmente estudos caso-controle mostrou uma associação inversa. É mais provável que os resultados foram diferentes devido a diferenças nas metodologias eles aplicados. estudos de caso-controle em relação aos estudos de coorte são mais propensas a vieses, como viés de memória e viés de seleção. Por exemplo, os alimentos ricos em vitamina C (por exemplo, frutas e legumes) têm sido amplamente considerado benéfico para a saúde pública e também para a prevenção do câncer. Nesta condição, os pacientes com câncer pancreático, provavelmente subnotificados suas doses ingeridas destes alimentos, levando a uma superestimação da associação. Além disso, a sequência temporal entre exposição e desfecho é difícil determinar em estudos de caso-controle. Em outras palavras, os casos podem ter alterado os seus ingestão dietética após o diagnóstico de câncer. Além disso, potencial viés de seleção também merece uma consideração especial quando estudam o câncer de pâncreas, uma doença maligna caracterizada por taxas de mortalidade elevadas. Por outro lado, tanto caso-controle e estudos de coorte estão sujeitos a erros de classificação exposição ao investigar fatores dietéticos e resultados de saúde, porque eles utilizados principalmente questionários de frequência alimentar para coletar informações dieta. Para estudos de coorte, que geralmente feitos de uma única medida de ingestão dietética no início do estudo, erros de classificação adicional de exposição pode ocorrer porque os participantes podem mudar seus hábitos alimentares durante um período de acompanhamento de longo prazo.

circulantes concentrações de vitamina C representam um melhor indicador de status da vitamina C do que a ingestão dietética. No entanto, evidências atuais ligando circulando vitamina C para o risco de câncer de pâncreas tem sido limitado e inconclusivos. Os resultados da Investigação Prospectiva Europeia sobre Câncer e Nutrição (EPIC) -Norfolk estudar [35] mostraram uma forte associação inversa entre os níveis séricos de vitamina C e câncer pancreático durante 17 anos de follow-up (RR para comparação inter-quartil = 0,42, 95% CI: 0,20-0,91, 76 cânceres). Por outro lado, um estudo de caso-controle mais recente aninhado em todo o estudo EPIC contradizia as conclusões anteriores (RR para comparação inter-quartil = 0,91, 95% CI: 0,55-1,51, 442 tipos de câncer). [12]

ensaios de longo prazo, duplo-cego, randomizados (ECR) fornecem as estimativas mais robustas de efeitos causais. No entanto, tais ensaios clínicos randomizados examinando o suplemento efeito da vitamina C no câncer de pâncreas também são limitados. A Cochrane revisão sistemática [40] relatou um efeito nulo, mas apenas um julgamento de suplementação de vitamina C (combinado com a vitamina E e beta-caroteno) e câncer pancreático foi incluído. Health Study estudo randomizado (PHS) II Physicians ‘[41] mostraram uma redução não significativa de 14% na mortalidade por câncer de pâncreas (50 mortes) associado com suplemento de vitamina C após um período médio de acompanhamento de 8,0 anos (RR = 0,86, 95% CI: 0,49-1,49). Posteriormente, uma observação posttrial [42] com adicionais 3,8 anos de acompanhamento reforçado da RR em 0,50 (95% CI: 0.22, 1.18). Esta observação pode levantar o problema de um baixo poder estatístico resultante de curta duração nesses ensaios clínicos randomizados. Embora RCTs bem concebido proporcionar a melhor prova, os ensaios são caros e só o candidato mais promissor pode ser testado de tal modo. Tendo em conta estes resultados nulos e possivelmente um aumento da mortalidade associada com antioxidantes suplementos em ensaios clínicos [40], ele aparece imprudente para investigar especificamente os efeitos do suplemento de vitamina C na prevenção do câncer de pâncreas em grandes ensaios clínicos randomizados perante os possíveis benefícios são mostrados de forma consistente em grande prospectivo estudos observacionais.

Esta meta-análise abrangente quantificados evidência atual dos estudos de caso-controle e coorte publicados compreendendo cerca de 5.000 casos de câncer de pâncreas e, portanto, em grande parte, fortaleceu o poder das análises. No entanto, também reconheceu que houve várias limitações para o nosso estudo. Nossos resultados podem ter sido afetados por fatores de confusão residuais ou não medidas, porque maior vitamina C na dieta, muitas vezes corrigido positivamente com melhores padrões de vida. O que é mais, como foi discutido acima, os potenciais falhas metodológicas herdar nos estudos originais pode influenciar os nossos resultados no sentido de um ou outro sentido. Além disso, uma vez que a meta-análise é com base na literatura publicada, os nossos resultados, em especial as dos estudos caso-controle podem ter sido afetados por viés de publicação.

Em suma, esta meta-análise mostrou uma associação inversa significativa entre a ingestão de vitamina C e risco de câncer pancreático em estudos de caso-controle, mas não em estudos prospectivos de coorte. Assim, há evidências insuficientes para concluir qualquer relação entre ingestão de vitamina C e risco de câncer pancreático.

Informações de Apoio

S1 PRISMA Checklist. PRISMA Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0148816.s001

(DOCX)

S1 Table. Características dos estudos de caso-controle incluídos de ingestão de vitamina C e risco de câncer pancreático

doi: 10.1371. /Journal.pone.0148816.s002

(DOCX)

S2 Table. Características dos estudos de coorte incluídos de ingestão de vitamina C e risco de câncer pancreático

doi: 10.1371. /Journal.pone.0148816.s003

(DOCX)