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Abstract

Objetivos

O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito do tumor da bexiga (BT) local na detecção do câncer de próstata (PCA) em pacientes com níveis elevados de PSA após a BCG intravesical instilação.

Métodos

Entre Fevereiro de 2004 e janeiro de 2013 biópsias da próstata foram realizados em 59 não-muscular câncer de bexiga invasivo (NMIBC) pacientes cujo nível de PSA foram elevados (≥3 ng /ml) após um curso de 6 semanas de BCG (Oncotice, 12,5 mg em 50 ml de solução salina normal). Diferenças na detecção de CaP de acordo com a localização BT [colo da bexiga e /ou trigone (Grupo 1, n = 22) versus outras localizações (Grupo 2, n = 37)] foram avaliados. O teste exato de Fisher eo teste de Mann-Whitney U foram utilizados para avaliar a associação entre variáveis ​​categóricas e contínuas, respectivamente.

Resultados

Um total de 14 pacientes (23,7%) foram diagnosticados com CaP. A média ± desvio padrão (SD) PSA antes de BCG intravesical instilação e próstata biópsia foram 1,36 ± 1,04 ng /ml no Grupo 1 e 1,09 ± 1,12 ng /ml no Grupo 2 (

P

= 0,633) e 6,05 ± 3,57 ng /ml no Grupo 1 e 5,13 ± 3,88 ng /ml no Grupo 2 (

P

= 0,378), respectivamente. Curiosamente, enquanto CaP foi detectado após a biópsia em apenas um paciente no Grupo 1 (4,5%), 13 casos foram detectados no Grupo 2 (35,1%) (

P

= 0,009).

Conclusões

detecção de CaP após a BCG intravesical foi altamente associado a BT localização. A biópsia da próstata deve ser considerada quando o nível de PSA é elevado após a BCG instilação e sua BT está localizado longe do colo da bexiga

Citation:. Hong S, Kim SC, Kwon T, Jeong IG, Kim CS, Ahn H , et ai. (2014) é Bexiga Tumor local associado com detecção de câncer de próstata após intravesical Bacillus Calmette-Guérin instilação? PLoS ONE 9 (7): e103791. doi: 10.1371 /journal.pone.0103791

editor: Chih-Pin Chuu, Institutos Nacionais de Pesquisa em Saúde, Taiwan

Recebido: 28 Março, 2014; Aceito: 01 de julho de 2014; Publicação: 29 de julho de 2014

Direitos de autor: © 2014 Hong et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes.

Introdução

Aproximadamente 92% de todos os novos casos de cancro da bexiga urothelial foram classificados como não-músculo-invasivo cancro da bexiga (NMIBC) em um estudo recente de base populacional [1], um maior figura do que aqueles citados em relatórios anteriores [2], [3]. NMIBC inclui Ta (carcinoma papilar não invasivo) e T1 (invasão da lâmina própria) tumores, bem como carcinoma

in situ

, que respondem por 70, 20, e 10% dos NMIBCs, respectivamente [4]. Desde o primeiro relato de tratamento com bacilo de Calmette-Guérin intravesical (BCG) instilações por Morales et ai. [5], BCG foi estabelecido como o padrão de cuidados após a ressecção transuretral da NMIBC de alto risco.

Apesar de a maioria dos pacientes toleram bem as instilações de BCG intravesical, uma série de efeitos secundários foram reportados [ ,,,0],6] – [8]. Os eventos adversos são geralmente devido a intravasation de bactérias vivas. Embora prostatite granulomatosa clinicamente sintomática (GP) alegadamente afecta 10% dos pacientes após a instilação de BCG intravesical [9], foi demonstrado que os níveis de antigénio específico da próstata no soro (PSA) aumentar em até 40% dos pacientes tratados com BCG, e retornar à linha de base por 3-12 meses pós-tratamento [10], [11]. Portanto, Beltrami et al. relatado que a biópsia não pareceu obrigatória em pacientes com aumento de PSA após a BCG instilação, mesmo que foi detectado um exame de toque retal positivo (DRE) [10].

O mecanismo exato pelo qual intravesical instilação de BCG causa GP não é Entendido. Ele pode ser um resultado de refluxo de urina contendo BCG nos ductos prostáticos. Portanto, os aumentos de PSA no soro após a instilação intravesical de BCG pode ser interpretado de forma diferente em pacientes com tumores da bexiga localizado em ou perto do colo da bexiga de pacientes com a BTS localizados longe do colo da bexiga. Para o nosso conhecimento, o efeito da BT localização na eventual cancro da próstata (PCA) de detecção em pacientes NMIBC com PSA sérico elevado após a instilação intravesical BCG não foi anteriormente documentado. O objetivo deste estudo foi avaliar se há estatística e clinicamente associações significativas entre a BT localização e a ocorrência de CaP após a instilação intravesical BCG.

Pacientes e Métodos

2.1 População de Doentes

Este estudo retrospectivo inscritos 59 pacientes com NMIBC que foram submetidos a biópsia da próstata por suspeita de CaP após intravesical instilação de BCG em nossa instituição entre fevereiro de 2004 e janeiro de 2013. As informações demográficas, as datas de instilações de BCG, as datas de biópsias de próstata, os achados laboratoriais iniciais, patológica resultados de ressecção transuretral da BT (TURBT) ou prostatectomia radical (RP) e descrições de resultados operacionais foram tiradas diretamente dos prontuários dos pacientes. As indicações para a instilação intravesical BCG incluídos vários tumores, um tumor com invasão da lâmina própria, carcinoma

in situ

e recorrência do tumor.

Os homens que eram mais jovens do que 50 anos, tinha uma história documentada de próstata biópsia antes da ocorrência de BT, PSA 3 ng /ml antes TURBT, recebeu inibidores da 5-alfa redutase, ou a manipulação do trato urinário de repetição exigida, como dilatação uretral ou cateterismo intermitente devido ao estreitamento da uretra, foram excluídos da análise. Além disso, os pacientes que não poderia concluir um curso de seis semanas de BCG instilação devido a BCG sepse ou cistite induzida por BCG foram excluídos

Os participantes do estudo foram divididos em dois grupos de acordo com a localização BT:. Aqueles que tiveram lesões BT em torno do colo da bexiga (Grupo 1), e aqueles cujos tumores não foram localizados perto do colo da bexiga (Grupo 2). O tamanho da lesão BT foi determinada a partir de tomografia computadorizada ou achados cistoscópicas. Pacientes com lesões múltiplas BT foram agrupados de acordo com a localização da maior massa principal. O Conselho de Revisão Institucional do Asan Medical Center aprovou este estudo e isenta-o da exigência de consentimento informado, porque só retrospectivamente acessada uma base de dados identificou-de para este estudo

2.2 BCG Protocolos

Todos os pacientes receberam um curso de 6 semanas de Connaught estirpe BCG intravesical (Oncotice, 12,5 mg em um volume de 50 ml de solução salina normal) 3 semanas após TURBT, seguido por cistoscopia 4 semanas após a instilação final. Os pacientes foram orientados a limitar a ingestão de líquidos por 8-12 horas antes do tratamento, e não ter a ingestão de líquidos durante 4 horas antes do tratamento. Os pacientes foram orientados a se abster de anulação durante as primeiras 2 horas após a instilação e para evitar o contato direto com a pele durante e depois de urinar, pois pode causar erupções na pele e irritação. Por último, os pacientes foram encorajados a aumentar a ingestão de líquidos, para liberar o BCG remanescente da bexiga completamente. Intravesical instilação de BCG foi iniciada uma média de 21 dias (variação, 17-28) após TURBT.

2.3 próstata Protocolo de biópsia e patológicos espécimes

As amostras de sangue para determinação de PSA no soro foram realizados em todos os pacientes TURBT antes e no final da instilação intravesical de BCG e antes de seguimento cistoscopia. Um exame retal digital foi sempre realizada antes de verificar PSA no soro. Uma biópsia da próstata foi realizada quando o PSA do soro foi maior que 3 ng /ml ou um nódulo anormal foi palpado no DRE. Doze biópsias foram rotineiramente obtidos sob orientação ultra-sonografia transretal por três radiologistas experientes. A próstata foi feita a biópsia bilateral na base, midgland e ápice, com pelo menos seis biópsias de cada lado. núcleos adicionais foram tomadas a critério dos radiologistas para anormalidades suspeitos, tais como lesões hipoecóicas. A classificação TNM (Comité Misto Americana do Cancro, 7

ª edição, 2010) foi utilizado para o estadiamento patológico, e a classificação da Organização Mundial da Saúde 1973 foi utilizado para a classificação patológica por um uropathologist experiente.

2.4 Estatística análise

os pacientes foram agrupados de acordo com a BT local: o colo da bexiga (± trígono) vs. todos os outros locais BT. O teste exato de Fisher foi usado para avaliar a associação entre variáveis ​​categóricas. Diferenças nas variáveis ​​com uma distribuição contínua em todas as categorias foram avaliadas usando o teste de Mann-Whitney. Todos os valores p relatados são dois lados, ea significância estatística foi estabelecido em p 0,05. Os testes estatísticos foram realizados com SPSS v.18.0 (SPSS, IBM Corp., Armonk, NY, EUA).

Resultados

A linha de base características demográficas dos participantes do estudo, 59 de acordo com a BT localização são listadas na Tabela 1. A média de idade do grupo 1 pacientes foi de 69,4 anos (intervalo: 56-78 anos) e as do Conjunto 2 foi de 67,5 anos (variação: 53-78 anos). Dos 59 participantes do estudo com BT, enquanto o GP foi encontrada em 18 pacientes (81,8%) do grupo 1 e em 19 pacientes (51,4%) no grupo 2, o PCA foi encontrado em um paciente (4,5%) no grupo 1 e em 13 pacientes (35,1%) no grupo 2 (

P Art 0,009). Um total de 14 pacientes (23,7% da população do estudo) foram finalmente diagnosticados com CaP.

TURBT anterior e os resultados patológicos dos pacientes diagnosticados com CaP após intravesical instilação de BCG estão listadas na Tabela 2. Nine pacientes foram submetidos TURBT duas vezes e três pacientes foram submetidos a terceira TURBT antes da instilação intravesical BCG. A maioria dos pacientes com CaP (13/14) tiveram lesões BT relativamente longe do colo da bexiga e trigone (Grupo 2). O paciente restante teve uma lesão tumoral principal na parede lateral direita e teve uma lesão pequena no colo da bexiga, e foi classificado como Grupo 1 com base na localização do tumor principal. Sete pacientes (50,0%) foram diagnosticados com CaP dentro de 1 ano após a instilação intravesical BCG.

A Tabela 3 lista os perfis de PSA no soro e os resultados patológicos de biópsia e RP nos pacientes APC, e indica a hora de a última instilação intravesical de BCG para a biópsia da próstata. O tempo médio de BCG instilação de biópsia da próstata foi de 19,4 meses (variação: 2.6-41.9 meses). Na biópsia da próstata, 7 pacientes (50,0%) tiveram uma pontuação de Gleason (GS) de 6, e 7 pacientes tinha um GS de 7 ou superior (50,0%). Nove pacientes (64,3%) haviam sido submetidos a RP (três abertos e seis robot-assisted).

Discussão

Leibovici et al. [11] relatou que picos de PSA no soro de elevação, após o terceiro ou quarto instilação intravesical BCG e PSA sérico elevado pode persistir por até 3 meses após o tratamento. Beltrami et al. [10] relataram um aumento progressivo da PSA no soro durante instilações de BCG intravesical precoces e um retorno aos níveis basais após vários meses. No presente estudo, 53 pacientes (89,8%) apresentaram um aumento no PSA sérico de 0.1-18.1 ng /ml após a instilação intravesical BCG. Cria uma associação entre a instilação intravesical BCG e elevação PSA evitaria a necessidade de uma biópsia da próstata, diminuindo os riscos e efeitos adversos da biópsia da próstata nesta população de pacientes.

A prevalência de GP após a terapia BCG tem sido relatada para ser 1,3-40% [12], [13]. GP não específica é geralmente um achado incidental, com uma incidência de 3,4% de uma série não selecionada de pacientes [14]; Também é detectado em 0,44% dos espécimes de rotina RP [15]. GP é ainda detectada em 0,29-3,3% das biópsias de próstata [15], [16]. Portanto, considerando a prevalência de GP em pacientes que recebem BCG intravesical, o processo inflamatório não pode ser distinguida de CaP em caso de elevação de PSA no soro. De todos os participantes, apenas a GP foi detectada em 37 pacientes (62,7%) na biópsia de próstata. Destes, 21 pacientes (56,8%) foram submetidos a biópsia de próstata dentro de 1 ano de BCG instilação, e os pacientes restantes (43,2%) foram submetidos a biópsia mais de um ano após a terapia BCG. Dos pacientes CaP sem GP na biópsia de próstata, cinco RP foram submetidos, e todos, mas um tinha GP na amostra de prostatectomia. Portanto, BT localização poderia ser usado para interpretar as elevações da PSA no soro após a instilação intravesical BCG. Isto é suportado pela observação de que os doentes que tiveram lesões adjacentes ao colo da bexiga tinha uma maior incidência de GP (72,7%) do que aqueles que não o fez (60,0%).

Dos pacientes com CaP, sete eram diagnosticado dentro de 1 ano após o início da instilação intravesical BCG. Como mencionado anteriormente, mais de 90% de todos os novos casos de BT maligna são classificados como NMIBC. Devido ao aumento da utilização da BCG em NMIBC, é importante compreender a cinética de elevação de PSA no soro após instilação intravesical de BCG precisamente. Quando os pacientes diagnosticados com CaP dentro de 1 ano após a instilação intravesical BCG são comparados com os que diagnosticou mais de um ano depois, duas hipóteses convincentes emergir. É possível que a detecção de CaP pré-existentes é facilitada pelo aumento rápido de PSA no soro causada por instilação intravesical de BCG. A outra possibilidade é que BCG instilação aprimora

de novo

CaP carcinogênese, aumentando a processos inflamatórios.

Para o nosso conhecimento, não há estudos têm sido realizados sobre detecção de CaP de acordo com a BT localização em pacientes que se submeteram a NMIBC intravesical instilação de BCG. Embora a nossa população do estudo é relativamente pequeno, nossos resultados indicam que a detecção CaP após a instilação intravesical BCG pode estar associado a BT localização no TURBT. Estudos anteriores revelaram apenas uma correlação entre a elevação PSA sérico e instilação de BCG intravesical. Em nosso estudo, as lesões BT em 13 pacientes CaP (92,9%) estavam localizados longe do colo da bexiga. É provável que uma maior quantidade de BCG foram absorvidos pelo tecido da próstata em pacientes com lesões BT adjacentes para o colo da bexiga, estimulando a libertação de PSA no soro. Em 2003, Lopez et al. [17] relatou que PSA sérico elevado foi observado em 87,5% dos 24 casos durante intravesical instilação de BCG, embora o aumento só foi significativo em pacientes que haviam sido submetidos a ressecção transuretral da próstata (RTU). Eles concluíram que intravesical instilação de BCG produziu um aumento nos níveis séricos de PSA e esta variação foi maior em pacientes com história de ressecção transuretral da próstata. Com base nessa teoria, os pacientes BT com lesões relativamente longe do colo da bexiga pode ter uma chance maior de serem diagnosticados com CaP se o seu PSA é elevado após terapia BCG. No presente estudo, apenas um paciente em última análise, diagnosticado com PCA teve uma lesão BT no colo da bexiga, mas a principal massa do tumor neste paciente era uma massa papilar 2 cm localizado na parede lateral direita. Embora uma análise de regressão de Cox para avaliar os fatores significativos prevendo detecção de CaP em pacientes NMIBC que receberam instilação intravesical BCG não foi realizada devido ao pequeno estudo de coorte, os nossos resultados sugerem que pode haver uma relação entre a BT localização e elevação de PSA no soro.

inflamação da próstata crônica, uma condição comum em humanos, pode ser iniciada por vários estímulos que induzem a um estado pró-inflamatório no microambiente da próstata. A inflamação crónica (devido à exposição a agentes infecciosos e /ou factores ambientais) está envolvido na patogénese de cerca de 20% dos cancros humanos, incluindo os do estômago, fígado, intestino grosso e [18], [19]. Epidemiológico, histopatológico, e os estudos patológicos moleculares fornecem evidências do possível papel da inflamação da próstata em CaP patogênese e progressão [20] emergente. Da mesma forma, o PCA evolui ao longo de um longo período de tempo através de modificações pré-cancerosas, finalmente progredindo a um CaP clinicamente significativa. Mukamel et ai. relataram que GP pode simular CaP [21], e PCA foi avaliado em 10-14% dos pacientes com GP clinicamente diagnosticada [22], [23]. Portanto, pode ser apropriado que esperar vários meses após a instalação BCG antes de realizar uma biópsia da próstata para confirmar CaP.

Este estudo tem várias limitações. Em primeiro lugar, embora a população do estudo foi selecionada com cuidado, os problemas inerentes a um estudo retrospectivo são inevitáveis ​​e podem influenciar os resultados. Em segundo lugar, embora o presente estudo tem produzido alguns resultados preliminares, o número de nossos participantes do estudo é relativamente pequeno. Por esta razão, estes resultados não podem ser generalizados para a comunidade em geral com base apenas no presente estudo. Em terceiro lugar, nós não temos o suficiente o período sob observação para investigar a relação entre GP e PCA. Por último, porque as determinações de PSA no soro em série não foram realizadas cada vez que os pacientes foram submetidos a instilação de BCG, não é possível definir as alterações induzidas de PSA no soro durante o curso de 6 semanas de BCG.

É uma descoberta notável que a BT localização pode ser associada com o desenvolvimento de CaP em pacientes NMIBC após instilação intravesical de BCG. Dos pacientes APC, sete pacientes tinha um GS de 6, mas sete pacientes tinha um GS de ≥7, que é geralmente considerado desfavorável. Dois pacientes CaP diagnosticados dentro de 1 ano de instalação BCG tinha um GS de 8. Mesmo que os níveis de PSA no soro foram encontrados para ser elevado após instilações de BCG intravesical pode retornar aos níveis basais depois de vários meses, a possibilidade de CaP não devem ser descontados.

Conclusões

detecção de CaP após a instilação intravesical BCG pode estar associado a BT localização no TURBT. Em casos BT que estão localizados longe da próstata, biópsia da próstata deve ser considerada em pacientes com suspeita de CaP independentemente do tempo desde a instilação intravesical BCG.