Abstract

incidência e mortalidade por câncer são maiores entre os homens do que nas mulheres, sugerindo que alguns fatores relacionados com o género estão por trás de tal diferença. Para analisar esse fenômeno de Vigilância mais recente, Epidemiologia e Resultados Finais de banco de dados (SEER) serviu para acessar dados de sobrevivência de câncer para a população dos EUA. Os doentes com cancro específicos de género e com poucas informações foram excluídos e esse fato limita o tamanho da amostra para 1,194,490 pacientes. NHANES III, desde a distribuição das variáveis ​​fisiológicas na população dos Estados Unidos (n = 29.314). modelo de Cox e método de Kaplan-Meier foram utilizadas para testar o impacto do gênero na sobrevivência em todas as idades, e para calcular a taxa de risco específica do género de morrer de câncer de cinco anos após o diagnóstico. A distribuição da taxa de risco através da idade foi então comparada com a distribuição de 65 variáveis ​​fisiológicas avaliadas em NHANES III. Spearman e teste de Kolmogorov-Smirnov avaliou a homologia. sobrevivência de câncer foi menor em homens que em mulheres na faixa etária de 17 a 61 anos. O risco de morte por câncer em homens foi de cerca de 30% maior do que a de mulheres da mesma idade. Este efeito esteve presente apenas em sarcomas e tumores sólidos epiteliais com doença à distância eo efeito foi mais proeminente em afro-americanos do que os caucasianos. Quando comparado com as variáveis ​​avaliadas no estudo NHANES III, a taxa de risco quase exatamente combinava com a distribuição de testosterona livre no sexo masculino; nenhuma das outras variáveis ​​analisadas apresentaram uma homologia similar. Nossos resultados sugerem que os hormônios sexuais masculinos dar origem a agressividade de câncer em pacientes com menos de 61 anos

Citation:. Shahabi S, Ele s, Kopf M, Mariani M, Petrini J, Scambia G, et al. (2013) Testosterona Livre Drives Cancer Agressividade: evidências de estudos população dos EUA. PLoS ONE 8 (4): e61955. doi: 10.1371 /journal.pone.0061955

editor: Lars Berglund, Uppsala Clinical Research Center, Suécia

Recebido: 27 de setembro de 2012; Aceito: 19 de março de 2013; Publicação: 24 de abril de 2013

Direitos de autor: © 2013 Shahabi et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi parcialmente financiado pelo Cancer Research Program Ruth C. Donovan e por uma generosa doação de Sr. e Sra Ruggles e por uma bolsa da Associazione Italiana Ricerca sul Cancro (IG11975). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Na espécie humana, as fêmeas têm expectativas de vida mais longos do que os machos. Os mais recentes dados do censo dos Estados Unidos (https://www.census.gov) relata que os homens têm uma expectativa de vida de 75,5 anos e mulheres 80,5 anos. Ao longo deste manuscrito, vamos definir esse fenômeno como o “efeito gênero”. Este efeito sexo foi mascarada no passado, devido às altas taxas de mortalidade materna de parto [1]. O efeito é agora claramente visível em todo o mundo desenvolvido, com as únicas excepções são os países subdesenvolvidos, onde os sistemas de saúde não são capazes de limitar as mortes maternas e a expectativa de vida ainda é observada em países desenvolvidos há um século [1].

ao longo das duas últimas décadas, a Vigilância, Epidemiologia e resultados finais (SEER) Programa do Instituto Nacional do câncer recolheu informações sobre a incidência de câncer, prevalência e sobrevivência nos Estados Unidos. O banco de dados SEER é livremente acessível e é composto por áreas geográficas que representam 28 por cento da população dos EUA. Em nossa opinião, este banco de dados representa uma fonte útil para abordar o efeito do gênero no câncer. Uma análise utilizando o banco de dados SEER por Cook et al. em 2009 incidiu sobre as diferenças de gênero na incidência de câncer [2]. Este estudo demonstrou claramente que o risco de malignidade é maior em homens, em relação ao sexo feminino, para a maioria dos cancros na maioria das idades. Um segundo estudo realizado por Cook et al dirigida taxa de mortalidade por câncer e observou uma tendência de pior sobrevida em homens para uma série de tipos de câncer. Os autores observaram que esta tendência tende a reflectir o modelo previamente descrito na incidência de câncer [3]. Uma limitação destes estudos é que os autores consideraram o efeito do género como constante durante toda a vida. De fato, no momento do nascimento das diferenças por sexo são mínimas. Na puberdade, no entanto, com a aquisição da maturidade sexual, as diferenças de gênero começam a aparecer e, finalmente, atingir o pico durante a idade adulta jovem. Estas diferenças começam a diminuir em meio à idade adulta avançada, com a diminuição da produção de hormônios sexuais gonádico.

O National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) é um programa de pesquisa de opinião realizada pelo Centro Nacional para Estatísticas de Saúde para avaliar o estado de saúde e nutricional da população dos EUA. A pesquisa combina entrevistas e exames físicos, incluindo medições médicos, dentários, e fisiológicas, bem como testes de laboratório administrados por pessoal médico, proporcionando assim um instantâneo do estado de saúde da população dos EUA.

Nós procurou abordar esta lacuna no campo, determinando a relevância do efeito de gênero na análise de sobrevivência em relação à idade como uma variável contínua e possível relação com variáveis ​​fisiológicas avaliadas no estudo população NHANES III.

Materiais e Métodos

banco de dados SEER

o 2012 Release de abril do 1973-2009 SEER-18 dados da investigação no SEER * Stat versão 7.0.9 foi utilizado para este estudo. Informações de 3,133,120 pacientes foi inicialmente coletadas e usadas para analisar a sobrevida causa específica de cinco anos para todos os locais de câncer definidos no banco de dados. A seleção dos casos foi definido como casos seguido activamente no banco de dados de pesquisa com comportamento maligno e idade no momento do diagnóstico de 1 a 84 anos de idade. Casos com única, ou apenas autópsia atestado de óbito, os casos com base em múltiplos primárias e casos vivos sem tempo de sobrevida foram excluídos (n = 189.718). Somente pacientes para os quais havia informações disponíveis sobre a raça, o estágio do tumor, tipo de tumor, sexo e idade no momento do diagnóstico foram incluídos. sites de análise de género excluídos específicos (ovário, do endométrio, vaginal, testículos e próstata). O cancro da mama não foi incluído devido à frequência desproporcional por sexo. Os detalhes dos códigos das doenças CID excluídos são fornecidos na Tabela 1. Isto limita o tamanho da amostra para pacientes 1,194,490. A classificação morte causa específica SEER foi definido como a definição da causa da morte. O endpoint primário foi a sobrevida causa específica do local do cancro inicialmente diagnosticado de cada paciente. sobrevida causa específica foi censurado no último follow-up, em 31 de dezembro de 2009, ou cinco anos após o diagnóstico, o que viesse primeiro. Para analisar as diferenças de sobrevivência com base no género, os casos foram estratificados por machos e fêmeas. Os casos foram estratificados por tipo histológico e estágio histórico SEER (LRD Stage) [4].

conjunto de dados NHANES III

NHANES III é o sétimo de uma série de pesquisas que começou em 1960 para examinar a saúde da população dos EUA. NHANES III amostrados cerca de 40.000 pessoas de 1988 a 1994. Cento e trinta variáveis ​​relacionadas à saúde humana foram incluídos na análise. Todas as variáveis ​​foram calculados conforme previsto no conjunto de dados. As variáveis ​​tomadas em consideração estão incluídas no arquivo de laboratório disponíveis em https://www.cdc.gov/nchs/nhanes/nh3data.htm. Tais variáveis ​​são relatados com duas escalas diferentes, uma na escala nativo e o outro depois da conversão no sistema internacional de unidades, o que representa 65 variáveis ​​independentes em duas unidades de medição diferentes. Em particular índice de testosterona livre foi calculado de acordo com a fórmula FTI (Índice de Testosterona Livre) = [(TT /SHBG) * 100], como sugere o arquivo de documento anexado à ftp://ftp.cdc.gov/pub/conjunto de dados health_statistics /NCHS /NHANES /nhanes3 /25a /sshormon.pdf.

a análise estatística

Cox modelos de riscos proporcionais foram utilizados para estimar o macho para o perigo feminina de mortalidade específica por causa, definida aqui como a causa da morte sendo o câncer específica inicialmente diagnosticada e morte estar dentro de cinco anos de diagnóstico de câncer. Um valor hazard ratio (HR) de 1 significa que não há diferença em relação à referência, ao passo que os meios um valor inferior ou superior a 1 diminuição ou aumento do risco, respectivamente. modelo de análise multivariada incluiu as seguintes variáveis:. a idade no momento do diagnóstico, o estágio do tumor, tipo de câncer (sarcoma, tumor sólido ou neoplasia hematológica), raça e gênero

sobrevida global (OS) foi calculado a partir da data do diagnóstico de a data da morte ou cinco anos após o diagnóstico. Medianas e tabelas de vida foram calculados utilizando a estimativa do produto-limite pelo método de Kaplan-Meier, eo teste Log-Rank foi empregado para avaliar a significância estatística. A análise foi realizada utilizando as mesmas variáveis ​​descritas acima.

Para avaliar a homologia entre a distribuição do HR através da idade e sexo, a distribuição de cada parâmetro analisado no conjunto de dados NHANES III foi calculado através da faixa etária disponíveis e o teste de correlação de Spearman foi calculado para detectar a presença de uma correlação estatisticamente significativa. Para avaliar ainda mais a homologia entre as variáveis ​​de uma análise adicional foi conduzida. Duas amostras de Kolmogorov-Smirnov (KS) avaliou a homologia entre a distribuição de RH e a distribuição de uma determinada variável no conjunto de dados NHANES III. A distribuição nula desta estatística foi calculada sob a hipótese nula de que as amostras foram retiradas a partir da mesma distribuição. Uma vez que o RH e as variáveis ​​NHANES III têm diferentes escalas, o z-score foi calculado para cada variável de acordo com a seguinte equação :, onde μ e σ são média e desvio padrão de toda a população, respectivamente. Devido às diferenças de tamanho dos dois bancos de dados usados ​​para este estudo (SEER n = 1.194.490; NHANES III n = 29.314) foi utilizada a técnica de bootstrapping (n = 10.000) a amostra do banco de dados SEER igual número de pacientes capazes de corresponder para cada idade do tamanho do banco de dados NHNAES III, usando a função R censboot [5]. Para cada inicialização, um teste de KS foi feita e os resultados são expressos como% de homologia, que foi a% de ensaios KS demonstrando que as duas amostras foram provenientes da mesma distribuição. Em todos os casos o nível de significância foi fixado em um valor de p . 0,05

Resultados

Um modelo de riscos proporcionais de Cox multivariada foi gerado com o sexo, raça, estágio, tumor digite como variáveis ​​categóricas e idade como uma variável contínua. O desfecho foi cinco sobrevivência ano. Após a exclusão de cânceres específicos de cada sexo (Tabela 1), foram analisados ​​cerca de 1.200.000 casos do banco de dados SEER-18. Todas as variáveis ​​incluídas no modelo foram altamente significativos em um p 0,00001 (Tabela 2). Caucasianos (HR 0,75 CI 0,74-0,76) tiveram uma sobrevida melhor do que os afro-americanos, enquanto os tumores epiteliais sólidos (HR 1,8 CI 1,79-1,83) e sarcomas (HR 1,61 CI 1,57-1,66) apresentaram um resultado pior do que malignidades hematológicas (referência = 1). Estágio do câncer afetou significativamente o resultado, com os pacientes que caracterizam um tumor com a participação de ter uma maior chance de sobrevivência Regional (HR 0,84 CI ,83-,84) ou local (HR 0,21 CI ,21-,21) em comparação com pacientes com doença metastática distante. Idade (HR 1,03 CI 1,03-1,03) e sexo (HR 1,13 CI 1,12-1,13) teve um efeito marginal, mas significativa, com os machos apresentando uma doença mais agressiva e uma chance menor (~13%) de sobreviver cinco anos após o diagnóstico.

Depois disso, foi adotado o mesmo modelo de riscos proporcionais de Cox e calculado o HR ao longo de toda a faixa etária (de 0 a 84 anos). Como representado na Fig. 1, usamos fêmeas como referência (HR = 1). Sem efeitos significativos foram observados na faixa etária 0-17 anos. De 18 a 41 anos, o FC aumentou a média de cerca de 1,5 e começou a diminuir depois disso. Na idade de 61 anos, o HR foi inferior a 1,13, não significativo com a idade de 74 anos e significativamente menos do que 1 com a idade de 83 anos. Isso nos levou a estratificar os pacientes em duas faixas etárias: 17-61 anos (Tabela 3) e 62-84 anos (Tabela 4). Aplicou-se o mesmo modelo e, novamente, descobriu que todas as variáveis ​​foram altamente significativos em p 0,00001. O efeito do género foi mais proeminente na faixa etária de 17-61 anos, com uma diferença de cerca de 30% em termos de RH em comparação com pacientes com idade superior a 62 anos. Para investigar mais este fenómeno, a análise de Kaplan-Meier foi realizado com o mesmo conjunto de dados. As diferenças de sobrevida entre fêmeas e machos foram computados em cada idade e teste log-rank foi usado para avaliar se a variação foi significativa, com um valor p 0,05 (Figura 2, Vídeo S1). Até a idade de 17 anos, não houve mudanças significativas foram notadas. A partir de 18 anos de idade, foi encontrada uma diferença estatisticamente significativa e crescente. Este efeito atingiu o pico em torno de 27 anos e diminuiu ligeiramente em seguida, mantendo-se significativa até a idade de 63 anos. Aos 70 anos, o fenômeno oposto foi observado, com os machos com um ligeiro mas significativo vantagem de sobrevivência. Em termos de grupos raciais, o efeito do género foi mais proeminente em afro-americanos do que em caucasianos (Fig. 3a). Em termos de tipo de tumor, o efeito do género foi igualmente representado em sarcomas e tumores sólidos epiteliais, mas não em doenças malignas hematopoiéticas (Fig. 3B). Em termos de encenação, o efeito do género foi máxima nos tumores mais agressivos com doença metastática, ligeiramente exibidos em tumores com envolvimento regional e invertidas em pacientes com doença localizada, com os machos mal sobrevivendo fêmeas (Fig. 3C).

Cada ponto representa o valor medido de AR com o modelo de Cox multivariado. As barras indicam o intervalo de IC. Verde, não é significativa; Vermelho, significativa (P 0,05). A linha pontilhada é a referência, enquanto a tracejado indica o valor HR obtido sem estratificação por idade (1.126). HR não é significativa na faixa etária 1-17. Na 18-61 anos é constantemente superior a 1.126, enquanto depois de 62 é menor. Aos 74 anos de idade não é mais significativo, para voltar a ser significativa após 83 com um valor menor que 1.

Um valor positivo significa que as fêmeas têm uma vantagem de sobrevivência, em comparação com os homens. Verde, não é significativa; Vermelho, significativa (P 0,05). No intervalo 17-63 machos apresentaram o pior resultado em comparação com as fêmeas com diferenças médias de mais de 10% até a idade de 45.

A maior pelas diferenças de gênero são evidentes em condições em que os tumores são caracterizados por uma elevada mortalidade.

Para identificar potenciais causas biológicas do efeito de gênero, analisamos uma série de variáveis ​​fisiológicas avaliadas na população do estudo NHANES III. Todas as variáveis ​​foram computadas através da faixa etária para a amostra de população disponível (n = 29.314). foi feito teste de correlação de Spearman por sexo entre a distribuição de RH e cada uma das variáveis ​​NHANES III (Tabela 5). A correlação mais forte foi observada para o índice de testosterona livre (FTI) em homens com um valor R de 0,9 (Fig. 4).

Cada ponto de dados (n = 72) é a média dos valores da gama de 12 -84.

a homologia entre FC e do NHANES III foi então calculado para todas as variáveis ​​disponíveis em toda a faixa etária disponível. KS teste avaliou a hipótese de que a AR e um dado parâmetro NHANES III seguido no todo ou em parte, a mesma distribuição. Esta análise foi realizada de forma independente para cada sexo (Tabela 6). Uma homologia completa marcante (100%) foi observada para o FTI em homens, como as duas distribuições não diferiram significativamente em toda a gama de idade (Fig. 5A). Nenhuma das outras variáveis ​​exibiu um grau semelhante de concordância com a distribuição de RH. A segunda homologia mais forte foi observada para a hemoglobina nos machos (11,9%, a Fig. 5B), onde a homologia foi confinada principalmente à faixa etária 17-27. Digno de nota, o comportamento da hemoglobina em mulheres não mostraram uma homologia comparável com o RH (Fig 5B).

(A):. Duplo Y gráfico HR relatórios (Y-eixo esquerdo; vermelho) e FTI (Y direita -axis; verdes) sobre a idade em anos (eixo X). Homologia entre a distribuição de RH e hemoglobina (HGB) (B). Duplo Y gráfico HR relatórios (da esquerda do eixo Y; vermelho) e HGB (eixo Y direita; homens verdes, as fêmeas azuis). Sobre a idade em anos (eixo X)

Discussão

Nesta era da medicina personalizada, a pesquisa agora está focado na identificação de biomarcadores específicos para adaptar a abordagem terapêutica para tanto a doença e a composição genética única do paciente. Este conceito está avançando rapidamente em oncologia, em que diferenças na composição genética de um único tumor pode ser explorada para selecionar terapias específicas individuais. Até agora, a busca de estratégias terapêuticas personalizadas não tomou o impacto do género em consideração. Nosso estudo enfatiza que o sexo pode ser responsável por diferenças significativas no resultado câncer predominantemente em pacientes 17-61 anos de idade. Estas diferenças têm sido subestimada em estudos anteriores que não considerar a importância da idade para o efeito de gênero. Para nosso conhecimento, este é o primeiro estudo que investiga sistematicamente o efeito de gênero estratificada sobre a idade como variável contínua utilizando dados de população dos Estados Unidos. O único outro estudo que investigou o efeito do género com base na idade, foi conduzido na Europa e encontrou uma diferença de sobrevivência com base no género 5% [6], em comparação com o efeito de 30% reportados aqui. Essa discrepância pode ser explicada pela base de dados europeia heterogêneo, sobre-representação de pacientes mais velhos ou o desenho do estudo em que as faixas etárias foram escolhidos arbitrariamente [6]. A nossa hipótese inicial era de que, se estiver presente, o efeito do género seria influenciada pela idade, uma vez que as diferenças hormonais entre homens e mulheres são máximas nos anos férteis; Da mesma forma, esperávamos o efeito do género a diminuir de influência seguir esses anos. Esta hipótese foi confirmada por nossa análise, pois o efeito de gênero atingiu o pico durante os anos férteis, quando as diferenças hormonal são máximas por sexo.

O que determina o efeito de gênero? Até agora, o conceito de doença hormônio-dependente foi confinado a câncer de próstata e de mama, onde as estratégias anti-hormonais são os principais modalidades de terapia. Nossos resultados sugerem que os hormônios sexuais, de modo mais geral, poderia ser factores chave da agressividade de um tumor maligno, especialmente quando o câncer se desenvolve em uma idade jovem, e pode, assim, ser exploradas para aumentar as taxas de sobrevivência de câncer.

Outra constatação importante na nosso estudo é que de 65 variáveis ​​fisiológicas [7], a testosterona livre exibida a homologia mais forte ao do HR. O efeito de gênero tem sido tradicionalmente explicada como resultado de diferenças nos níveis de estrogênio na população feminina, com foco em estado de pré ou pós-menopausa de uma fêmea. O nosso estudo sugere fortemente que também androgénios poderia estar envolvida na condução do efeito do género. Com efeito, a quantidade de testosterona livre no sexo masculino não é constante ao longo da vida [8]. Em vez disso, os níveis de aumentar em cerca de 17 anos, pico em meados dos anos vinte e diminuir gradualmente depois disso até voltar aos níveis anteriores à puberdade pré com a idade de 61 anos.

Em nosso estudo, o efeito sexo foi mais proeminente na africano-americano do que em caucasianos. Na população dos EUA, os jovens afro-americanos apresentam maior densidade óssea e massa muscular [9], todos os parâmetros que têm sido relacionados com os níveis de andrógenos aumento [10]. Ao mesmo tempo, há também um risco aumentado de cancro da próstata em afro-americanos, que tem sido correlacionada com níveis mais elevados de androgénios [11]. Por estas razões, afro-americanos podem beneficiar mais de uma manipulação terapêutica dos níveis hormonais que visam aumentar os efeitos de tratamentos de cancro metastáticas. Além de testosterona livre, percebemos que também a quantidade de hemoglobina apresentou uma correlação significativa com o efeito de gênero em homens, mas não em mulheres. Os níveis de hemoglobina são conhecidos por depender de níveis de testosterona livre em homens [12], fortalecendo assim a ligação biológica entre tendência HR no sexo masculino e níveis circulantes de andrógenos

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Como são andrógenos envolvidos na mortalidade por câncer? Aqui nós relataram que o efeito de gênero não é visível em todos os pacientes, mas apenas quando a doença é sólido (epiteliais e sarcomas, mas não hematológicas malignas) e em estágio avançado que exigem tratamentos adicionais. Este fato sugere a presença de uma relação entre o efeito de gênero e da resposta /resistência aos tratamentos utilizados para cancros metastáticos. Recentemente, têm sido relatados andrógenos para activar uma via prosurvival no cancro colo-rectal através da sobre-expressão de isotipos de p-tubulina de classe III e V [13]. Classe III β-tubulina é um percurso de sobrevivência adaptável a um microambiente duras caracterizado por hipoxia [14] e o fornecimento de nutrientes pobre [15]. Neste contexto, androgénios poderia activar uma via de sobrevivência, independentemente da exposição a uma tal microambiente, fazendo um cancro mais agressivo e resistente a anoikis, que ocorre no ambiente de baixo teor de oxigénio e o fornecimento de nutrientes. Isso permitiria que as células cancerosas de metástase local e remotamente e escapar de tratamentos contra o cancro. Esses processos poderiam estabelecer uma base biológica para explicar um efeito género andrógeno-dependentes.

Mas, fazer os níveis de estrogênio exercem alguns efeitos protetores para a sobrevivência de câncer? Esta hipótese, originada por Adami e coll. em 1990 [16], não podem ser diretamente excluídos em nosso estudo, como o conjunto de dados NHANES III não analisou os níveis de estrogênio em sua população feminina. No entanto, outros hormônios sexuais específicos do sexo feminino cuja expressão está directamente relacionada com os níveis de estrogênio, tais como FSH e LH [17], foram investigados na população NHANES III. Nenhum desses hormônios exibiu uma relação direta com a distribuição de RH com os dois Spearman e KS-teste. Além disso, o estrogênio produção nos picos fêmeas em cerca de 12 anos de idade [18], e diminui em cerca de 50-51 anos de idade [19], o que é mais cedo do que o padrão de testosterona livre no sexo masculino. Tais observações fisiológicas sugerem que a curva da produção de estrogênio não coincidir com a distribuição de RH com idade acima relatado aqui.

A principal limitação do nosso estudo é que todos os resultados são expulsos de estudos de população de pacientes e essa base de dados SEER e NHANES III incluem pacientes com câncer e indivíduos saudáveis, respectivamente. Portanto, a nossa análise foi feita a partir de dois subconjuntos e dados independentes não vêm dos mesmos pacientes. No entanto, esse risco é mitigado pelo tamanho das populações estudadas eo fato de que eles estavam vindo do outro lado dos Estados Unidos, diminuindo assim o risco de ser afectada por tratamentos específicos entregues em uma única instituição

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No entanto, os nossos dados enfatizar a nova hipótese de que os andrógenos, ao invés de estrogênios, poderia ser condutores do efeito de gênero. Uma matriz de terapias Antiandrogen tem sido desenvolvido para o tratamento do cancro da próstata, incluindo drogas que também diminuem a produção de tecido de androgénios [20]. Nosso estudo da população apoia a necessidade de ensaios clínicos prospectivos para testar se os jovens pacientes com câncer do sexo masculino (com idade inferior a 61 anos) com doença metastática poderia se beneficiar de modulação terapêutica dos níveis hormonais masculinos.

Informações de Suporte

Vídeo S1 .

Sobrevivência análise de idade 0 a 84. O vídeo é gerada por análise de Kaplan-Meier a partir dos dados apresentados no manuscrito a partir da idade 1-84 e a animação é obtida com a sobreposição das 84 imagens. Para cada idade, linhas azul e vermelha indicam a curva de sobrevivência para homens e mulheres, respectivamente

doi:. 10.1371 /journal.pone.0061955.s001

(MP4)

Reconhecimentos

Somos gratos a Sam Kopf para a leitura crítica. Este trabalho é dedicado a Monica DeFeo que perdeu sua batalha corajosa contra o cancro na tenra idade de 53.