Abstract
Para identificar melhores regimes no momento quimioterapia disponível seria benéfico para
KRAS
pacientes mutantes câncer colorretal metastático (mCRC), porque eles têm menos opções de tratamento do que
KRAS
pacientes com CCRm do tipo selvagem. características clínico-patológicas e sobrevida global (OS) de
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do tipo selvagem mutante e pacientes com CCRm que usaram-oxaliplatina base, à base de irinotecano, assim como regimes baseados em cetuximab à base de bevacizumab foram comparados com aqueles que tinha-base de oxaliplatina, à base de irinotecano nunca usado, à base de bevacizumab, bem como regimes de cetuximab baseado no respectivamente. Entre 2007 e 2012, um total de 394 pacientes com CCRm, no qual 169
KRAS
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do tipo selvagem mutante e 225, foram inscritos. Em
KRAS
pacientes mutantes que tinham usado regimes baseados em oxaliplatina (N = 131), a OS foi significativamente maior do que no
KRAS
pacientes mutantes que nunca utilizados regimes baseados em oxaliplatina ( N = 38). O sistema operacional foi de 28,8 meses [95% de intervalo de confiança (IC): 23,2-34,4] no
KRAS
pacientes mutantes que tinham usado regimes baseados em oxaliplatina contra 17,8 meses [IC 95%: 6,5-29,1] no
KRAS
pacientes mutantes que nunca utilizados regimes baseados em oxaliplatina (P = 0,026). Notavelmente, OS em
KRAS
do tipo selvagem pacientes com CCRm que tinham usado regimes baseados em oxaliplatina (N = 185) não foi significativamente maior do que no
KRAS
do tipo selvagem pacientes com CCRm que nunca tiveram regimes baseados em oxaliplatina -Usado (N = 40) (P = 0,25). Além disso, o sistema operacional em
KRAS
pacientes mutantes que tinham usado tanto à base de irinotecano, ou regimes baseados em cetuximab não foi significativamente diferente daquele em
KRAS
pacientes mutantes que tiveram nunca- à base de bevacizumab utilizado quer à base de irinotecano, esquemas baseados em cetuximab-baseado ou bevacizumab respectivamente. Na análise multivariada, os pacientes que tinham usado regimes baseados em oxaliplatina continua a ser um fator prognóstico independente para mais OS em
KRAS
pacientes com CCRm mutantes. Em conclusão, regimes baseados em oxaliplatina são mais benéficas em
KRAS mutante
do que em
KRAS
pacientes com CCRm do tipo selvagem
Citation:. Lin YL, Liang YH, Tsai JH , Liau JY, Liang JT, Lin BR, et ai. Quimioterapia (2014) oxaliplatina-Based é mais benéfico em
KRAS
Mutant do que em
KRAS do tipo selvagem
metastáticos colorretais pacientes com câncer. PLoS ONE 9 (2): e86789. doi: 10.1371 /journal.pone.0086789
editor: Zhuang Zuo, UT MD Anderson Cancer Center, Estados Unidos da América
Recebido: 16 de Agosto de 2013; Aceito: 13 de dezembro de 2013; Publicação: 04 de fevereiro de 2014
Direitos de autor: © 2014 Lin et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este estudo foi apoiada por doações do Departamento de Saúde, Yuan Executivo (DOH102-TD-C-111-001), Taipei, Taiwan. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
para identificar potencialmente melhores regimes de quimioterapia sistémica atualmente disponível, se existisse, seria crucial para
KRAS mutante
câncer colorretal metastático (mCRC) pacientes, porque eles não se beneficiam do receptor do factor de crescimento epidérmico ( EGFR) anticorpo monoclonal e têm menos opções de tratamento do que
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pacientes com CCRm do tipo selvagem. A mutação do
gene KRAS
em CCRm tem sido identificada como um indicador negativo de anticorpo monoclonal de EGFR [1]. estudos clínicos randomizados têm demonstrado ainda mais esta constatação [2] – [4]. Em pacientes que receberam quimioterapia de primeira linha mais anticorpos monoclonais EGFR, a sobrevida livre de progressão (PFS) em
KRAS
pacientes com CCRm mutantes foi menor do que no
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pacientes do tipo selvagem. O PFS foi de 7,6 meses em
KRAS
grupo mutante e 9,9 meses em
KRAS
grupo de tipo selvagem no estudo CRYSTAL [2]; 5,5 meses em
KRAS
grupo mutante e 7,7 meses em
KRAS
grupo de tipo selvagem no estudo OPUS [3]; e 7,3 meses em
KRAS
grupo mutante e 9,6 meses em
KRAS
grupo de tipo selvagem no PRIME [4] estudo. Com base nos resultados destes estudos clínicos randomizados,
KRAS
pacientes CCRm mutantes já não têm sido sugerida a utilização de anticorpo monoclonal de EGFR [5]. Portanto, para identificar potencialmente melhores regimes de tratamentos sistémicos disponíveis atualmente ou para explorar novos agentes para o tratamento de
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pacientes com CCRm mutantes é assim garantido.
Com base na análise de subgrupos do OPUS e estudos PRIME, que anteriormente realizou
in-vitro
[6] e retrospectiva clínica [7] estudos de prova de conceito demonstrando que a
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pacientes com CCRm mutantes pode beneficiar mais de baseada em oxaliplatina quimioterapia do que
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do tipo selvagem pacientes com CCRm. Nestes estudos publicados recentemente, foi demonstrado que
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mutação genética em CCRm pode ser um preditor de sensibilidade oxaliplatin não só em células de câncer de cólon, mas também em pacientes com CCRm. Na
in-vitro
[6] estudo, em primeiro lugar, demonstrou que
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células cancerígenas do cólon mutantes são mais sensíveis a oxaliplatina do que os mesmos
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células cancerígenas do cólon mutante em que a expressão do mutante
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foi derrubado por pequena interferência RNA (siRNA). O mecanismo da sensibilidade oxaliplatin foi através de down-regulação da reparação por excisão grupo de acesso a complementação 1 (ERCC1), que foi um preditor de resistência oxaliplatina. Descobrimos também que os preditores resistentes de fluorouracil e irinotecano que eram timidilato sintase e topoisomerase I, respectivamente, foram ambos inalterados em nosso sistema experimental. Além disso, em nosso estudo clínico retrospectivo [7], que ainda revelou que
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pacientes com CCRm mutantes podem ter significativamente maior de primeira linha PFS do que
KRAS
do tipo selvagem pacientes com CCRm quando ambos tinham recebido quimioterapia de primeira linha com oxaliplatina. Além disso,
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mutação genética foi um fator preditivo independente para mais de primeira linha PFS que foi demonstrado não só na univariada, mas também na análise multivariada em nosso estudo. Embora crescente evidência mostra que regimes baseados em oxaliplatina pode ser um parceiro melhor quimioterápico no
KRAS mutante
mCRC, estudos clínicos, frequentados por mais pacientes com CCRm a investigar esta questão a partir de pesquisa diferente ponto de vista permanecem garantido.
o nosso trabalho anterior nos inspirou a continuar a investigar o potencial benefício da oxaliplatina
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pacientes com CCRm mutantes. Nossa hipótese é que os benefícios de oxaliplatina
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pacientes com CCRm mutantes mais do que para
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pacientes com CCRm do tipo selvagem. Desta vez, nós abordado esta questão através de um outro padrão ouro de ponto final, OS. Tentamos avaliar a diferença OS potencial entre todos os
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pacientes com CCRm mutantes que tinham usado e nunca utilizados regimes baseados em oxaliplatina para demonstrar como oxaliplatina fundamental estaria em
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pacientes com CCRm mutantes. No entanto, o que poderia ser argumentado sob esse desenho de estudo seria inevitável viés de seleção e o dogma de que mais drogas sempre resultam em mais OS. Para eliminar as influências de viés de seleção, que, simultaneamente, em comparação a diferença OS potencial entre os pacientes com CCRm que tinham usado e nunca usados, quer, à base de irinotecano, com base bevacizumab-à base de oxaliplatina, ou regimes baseados em cetuximab em
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pacientes mutantes e do tipo selvagem para delinear que os nossos resultados do estudo não apenas se limita a causada por viés de seleção ou o dogma de que mais drogas sempre resultam em mais oS. Nós, em primeiro lugar, expandimos o nosso estudo de coorte de 118 pacientes com CCRm previamente a 394 atualmente. Entre eles, 169 foram
KRAS
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do tipo selvagem mutante e 225. Nossa população alvo do estudo era
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pacientes com CCRm mutantes que tinham usado e nunca utilizados regimes baseados em oxaliplatina. Nós, então, comparada a diferença de OS mediano entre o
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pacientes com CCRm mutantes que tinham usado e nunca usados, quer, à base de irinotecano, com base bavacizumab-à base de oxaliplatina, ou regimes baseados em cetuximabe, respectivamente. Para evitar o viés potencial que mais drogas sempre resultam em mais OS, que também comparou a diferença de OS mediano entre o
pacientes com CCRm KRAS
do tipo selvagem que tinham usado e nunca usados, quer, à base de irinotecano à base de oxaliplatina , bavacizumab ou baseado regimes cetuximab à base, respectivamente. Análises univariada e multivariada foram realizadas em
KRAS
do tipo selvagem mutante e mCRC pacientes respectivamente para investigar se o fato de que os pacientes que tinham usado regimes baseados em oxaliplatina foi um fator prognóstico independente que influencia o resultado apenas em
KRAS
mutante, mas não em
KRAS
do tipo selvagem pacientes com CCRm.
Materiais e Métodos
elegibilidade do paciente
Entre 2007 e 2012, pacientes que tinham diagnóstico de fase I a IV CRC foram identificados por listas obtidas a partir Medical Gabinete de Gestão da Informação e do Registo Câncer do National Taiwan University Hospital (NTUH). Os sujeitos do estudo foram ainda identificados pelos seguintes critérios de inclusão e exclusão. Os pacientes eram elegíveis para o estudo se (1) suas doenças apresentaram recidiva para se tornar metastático, após um diagnóstico inicial da fase I a III CRC; (2) foram inicialmente diagnosticados como estágio IV doenças; (3) eles eram mais velhos do que 18 anos de idade; (4) que tinham recebido pelo menos mais de um mês de quimioterapia com /sem terapia-alvo. Quimioterapia incluíam quer combinação ou um único agente de fluoropirimidinas, irinotecano ou oxaliplatina. terapia-alvo incluídos bevacizumab ou cetuximab; (5) tiveram amostras de tumores de arquivo adequados para
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análise de mutação; (6) que assinaram o consentimento informado; (7) tiveram o registro completo do prontuário médico e de tomografia relatórios periódicos de acompanhamento. Os pacientes foram excluídos se eles (1) tinha doença metastática irressecável e imediatamente recebeu a ressecção completa de todos os tumores após o diagnóstico (ressecção R0); (2) tinha vários tipos de câncer; (3) não utilizar qualquer fluoropirimidina dentro de todo seus cursos de tratamento; (4) tinham infecção descontrolada ativa; (5) tinham infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV); insuficiência cardíaca (6) tinha mal controlada (New York Heart Association (NYHA) classe IV). Todos os pacientes foram tratados em NTUH, e os dados para análise foi preso em dezembro de 2012. Informações detalhadas coletadas para análise incluiu (1) idade no momento do diagnóstico, (2) o sexo, (3) relatórios de patologia, (4) data em que os pacientes eram diagnosticados de CRC com quaisquer etapas, (5) data da doença retornou para se tornar estágio IV para aqueles diagnosticado inicialmente da fase I a doenças III, (6) localização do CRC primário, (7) locais de metástases, (8) todos os regimes que foram usados dentro de toda a cursos de tratamento desses pacientes, e (9) data da morte.
Ética Declaração
Este estudo foi aprovado pelo conselho de revisão institucional da NTUH. Os pacientes tinham fornecido o seu consentimento informado por escrito para participar neste estudo e comitê de ética da NTUH havia aprovado este processo de aprovação.
Diagnóstico
O diagnóstico da CRC foi criada por rever a morfologia das células cancerosas e imuno-histoquímica (CK20 ou CDX2) de espécimes patológicas por dois patologistas independentes. extensão da doença foi rotineiramente determinada por tomografia computadorizada (TC) do tórax, abdome e pelve, bem como cintilografia óssea se metástase óssea era suspeito. Positron Emission Tomography (PET) /tomografia computadorizada foi realizada para identificar pacientes potencialmente curáveis, ou para esclarecer lesões suspeitas para determinar a fase clínica. O
KRAS
teste de mutação genética foi realizada por profissionais do departamento de patologia em NTUH como métodos descritos anteriormente [7].
Tratamento
Para pacientes que preencheram todos inclusão e exclusão critérios, seus tratamentos foram determinados principalmente por metas de tratamento adequadas que foram administrados quer com a intenção potencialmente curativa ou para fins paliativos. Figura 1 resumido todo o tratamento multidisciplinar que os pacientes tinham recebido no estudo atual.
Os pacientes nos quais o objetivo do tratamento era potencialmente curativa com cancros ressecáveis limítrofes foram tratados com quimioterapia neoadjuvante com ou sem terapia-alvo seguido por cirurgia se aplicável. No tratamento sistémico, posteriormente, quer para os pacientes cujos tumores tinham sido ressecado ou para aqueles cujos tumores permaneceu irressecável, os mesmos regimes foram continuou até que a doença progrediu ou níveis de toxicidade tornou-se intolerável
Os pacientes com doença metastática. Amplamente espalhado que eram tratada para fins paliativos receberam quimioterapia sistêmica com ou sem terapia-alvo até que a doença progrediu ou se tornou adequado para terapia local ou com ablação por radiofrequência (RFA), embolização transarterial (TAE) ou metastasectomia. Todos os tratamentos sistêmicos foram determinadas por tratamento médicos de acordo com a performance status, idade e comorbidades dos pacientes.
Eficácia avaliação
Median OS foi avaliada em
KRAS mutante
e wild- digite pacientes com CCRm. Para
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pacientes mutantes, OS mediana foi comparado entre os pacientes que tinham usado regimes baseados em oxaliplatina e nunca utilizados regimes baseados em oxaliplatina, entre os pacientes que tinham usado regimes baseados em irinotecan e nunca utilizados regimes à base de irinotecano , entre os pacientes que tinham usado regimes baseados em bevacizumab e nunca utilizados regimes baseados em bevacizumab, e, por fim, entre os pacientes que tinham usado regimes baseados em cetuximab e nunca utilizados regimes baseados em cetuximab. Para
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pacientes do tipo selvagem, mediana OS foi comparado no mesmo caminho. Os pacientes que receberam certos regimes baseados em dados de drogas em qualquer linha de tratamento dentro de todo o seu ciclo de tratamento em estágio IV foi definida como pacientes que usaram determinados grupos dada a droga. Pacientes que nunca tinham recebido certos regimes baseados em dados de drogas em qualquer linha de tratamento dentro de todo o seu ciclo de tratamento em estágio IV foi definida como paciente que nunca tinha usado certos grupos dada a droga. OS mediana foi calculada a partir da data diagnosticado como CRC estágio IV até à data da morte, ou a última visita com a censura. Os pacientes que não tinham morrido no momento da análise foram registrados como censurados no momento em que foram última conhecida por estar vivo.
Avaliação
As avaliações do tumor eram rotineiramente realizado por tomografia computadorizada do tórax /abdome /pelve e por osso verificar se metástase óssea era suspeito no momento do diagnóstico (baseline), bem como a cada 3 meses daí em diante, se o estado da doença estava sob controle. Uma vez que a progressão da doença era suspeito, todas as ferramentas de diagnóstico indicada para confirmação da progressão seria realizado dentro do intervalo de 3 meses.
KRAS
ensaio de mutação genética
Seven
KRAS
subtipos mutantes nos códons 12 e 13 da
KRAS
exão 2 foram analisados usando DNA isolado a partir de amostras tumorais obtidas de pacientes de CRC, como descrito anteriormente [7].
estatística análise
o teste do qui-quadrado foi utilizado para a comparação das variáveis categóricas. O método de Kaplan-Meier foi utilizado para estimar OS mediano entre o
KRAS
pacientes com CCRm mutantes que tinham usado e nunca utilizados regimes baseados em oxaliplatina, que tinham usado e nunca utilizados regimes à base de irinotecano, que tinham usado e nunca usado regimes baseados em bevacizumab, e que tinha utilizado e nunca usado regimes baseados em cetuximab. O mesmo cálculo foi repetido novamente em
KRAS
pacientes do tipo selvagem. O teste de log-rank foi utilizado para comparações univariadas e modelo de riscos proporcionais de Cox foi utilizada para identificar os possíveis fatores prognósticos para OS mediana. A
P
valor 0,05 foi utilizado para indicar significância estatística; Todos os testes foram dois lados. Estas análises foram realizadas usando SPSS versão 16.0 para Windows.
Resultados
população de pacientes e tratamentos que os pacientes tinham recebido
Entre 2007 e 2012, 716 pacientes que receberam o tratamento adequado foram identificado como fase I a IV CRC. Destes, 394 pacientes eram elegíveis para análise no presente estudo por critérios de inclusão e exclusão. Os pacientes selecionados (N = 394) foram ainda mais estratificados em
KRAS Grupos em mutantes (N = 169) e de tipo selvagem (N = 225). Para ambos
KRAS
grupos do tipo selvagem e mutante, os pacientes foram posteriormente divididos entre aqueles que tinham usado e nunca utilizado certos grupos dada a droga. Os determinados dados por drogas incluídas oxaliplatina, irinotecano, bevacizumab e cetuximab. Um fluxograma dos pacientes que tinham usado e nunca usados grupo à base de oxaliplatina foi mostrado na Figura 2. A Tabela 1 sintetiza as características basais dos pacientes que tinham usado e nunca utilizados regimes baseados em oxaliplatina. número médio de linhas de tratamentos que os pacientes tinham recebido foi mostrada na Tabela 2. A frequência dos regimes baseados em oxaliplatina utilizados em qualquer localmente avançado, metastático ou ambas as etapas, entre
KRAS
pacientes mutantes e do tipo selvagem foi demonstrado em tabela 3.
resultados do tratamento
O OS mediana em
KRAS
pacientes com CCRm mutantes (N = 131), que tinha regimes baseados em oxaliplatina utilizado foi significativamente maior do que em pacientes (n = 38) que nunca utilizados regimes baseados em oxaliplatina. O OS mediana foi de 28,8 meses (IC 95%: 23,2-34,4) em
KRAS
pacientes com CCRm mutantes que tinham usado regimes baseados em oxaliplatina e de 17,8 meses (IC 95%: 6,5-29,1) em
KRAS
pacientes com CCRm mutantes que nunca utilizados regimes baseados em oxaliplatina. (P = 0,026) (Figura 3). No entanto, o OS mediana em
KRAS
pacientes com CCRm mutantes que tinham usado tanto à base de irinotecano, ou regimes baseados em cetuximab não foi significativamente diferente daquele em
KRAS
pacientes mutantes que tiveram à base de bevacizumab nunca usado qualquer um, regimes baseados em cetuximab à base de bevacizumab ou à base de irinotecano, respectivamente. O OS mediana foi de 28,6 meses (IC 95%: 23,1-34,1) em
KRAS
pacientes com CCRm mutantes que tinham usado regimes à base de irinotecano (N = 138) e 24,5 meses (IC 95%: 10,0-39,0) em
KRAS
pacientes com CCRm mutantes que nunca utilizados regimes à base de irinotecano (N = 31) (P = 0,71). O OS mediana foi de 22,8 meses (IC 95%: 13,4-32,2) em
KRAS
pacientes com CCRm mutantes que tinham usado regimes baseados em bevacizumab (N = 103) e 28,7 meses (IC 95%: 24,3-33,1) em
KRAS
pacientes com CCRm mutantes que nunca utilizados regimes baseados em bevacizumab (N = 66) (P = 0,34). Finalmente, o OS mediana foi de 19,0 meses (IC 95%: 12,4-25,6) em
KRAS
pacientes com CCRm mutantes que tinham usado regimes baseados em cetuximab (N = 43) e de 29,5 meses (IC 95%: 20.5- 38,5) em
KRAS
pacientes com CCRm mutantes que nunca utilizados regimes baseados em cetuximab (N = 126) (P = 0,055).
por outro lado, no grupo de
KRAS
pacientes do tipo selvagem CCRm (N = 225), a oS mediana em pacientes que tinham usado regimes baseados em oxaliplatina (N = 185) não foi significativamente maior do que em pacientes que tinham oxaliplatina nunca usado regimes baseados em (n = 40). O OS mediana foi de 31,1 meses (IC 95%: 25,7-36,5) em
pacientes com CCRm KRAS
do tipo selvagem que tinham usado regimes baseados em oxaliplatina e 21,8 meses (IC 95%: 1,27-42,3) no
KRAS
do tipo selvagem pacientes com CCRm que nunca utilizados regimes baseados em oxaliplatina (P = 0,25) (Figura 4). Além disso, o OS mediana foi de (IC 95%: 28,2-40,4) 34,3 meses em
CI KRAS
do tipo selvagem pacientes com CCRm que tinham usado regimes à base de irinotecano (N = 181) e 15,7 meses (95% : 12,8-18,6) em
KRAS
do tipo selvagem pacientes com CCRm que nunca utilizados regimes à base de irinotecano (N = 44) (P 0,01). O OS mediana foi de 34,3 meses (IC 95%: 25,3-43,3) em
KRAS
do tipo selvagem pacientes com CCRm que tinham usado regimes baseados em bevacizumab (N = 100) e 27,2 meses (IC 95%: 21.0- 33,4) em
KRAS
do tipo selvagem pacientes com CCRm que nunca utilizados regimes baseados em bevacizumab (N = 125) (P = 0,21). Finalmente, o OS mediana foi de 35,5 meses (IC 95%: 28,1-42,9) em
KRAS
do tipo selvagem pacientes com CCRm que tinham usado regimes baseados em cetuximab (N = 134) e 20,0 meses (IC 95%: 14,8-25,2) em
KRAS
pacientes com CCRm do tipo selvagem que nunca utilizados regimes baseados em cetuximab (N = 91) (P .
univariada e análise multivariada 0,01)
o modelo de riscos proporcionais de Cox foi ainda usado para testar outros fatores de confusão em potencial que podem influenciar a oS mediana em
KRAS
pacientes com CCRm mutantes e do tipo selvagem. Os fatores incluídos foram: idade (≤65 vs 65), sexo (feminino vs masculino),
KRAS
estado mutacional do gene (códon 12 vs códon 13) em
KRAS
grupo mutante, inicial bevacizumab estágio da doença (fase I-III vs estágio IV), os agentes que os pacientes tinham usado dentro de todo seus cursos de tratamento de estágio IV (pacientes que tinham usado oxaliplatina vs oxaliplatina nunca usado, tinha usado irinotecan vs nunca usado irinotecano, tinha usado vs bevacizumab nunca usado, e tinha usado cetuximab vs cetuximab nunca usado), oxaliplatina /à base de fluorouracil quimioterapia adjuvante na fase doenças III (sim vs não), localização do tumor (distal vs proximal) e número de metástases (1 vs ≥2). Em resumo, no
KRAS
pacientes com CCRm mutantes, os pacientes que tinham usado regimes baseados em oxaliplatina, e apenas um local de metástase foram fatores prognósticos favoráveis independentes para mais OS que se demonstrou não só na univariada, mas também em análises multivariadas ( tabela 4). Por outro lado, em
KRAS
pacientes do tipo selvagem, os pacientes que tinham usado à base de irinotecano e regimes baseados em cetuximab foram fatores prognósticos favoráveis independentes por mais OS (Tabela 5).
Discussão
de acordo com o atual e os nossos estudos publicados anteriormente, regimes baseados em oxaliplatina são mais benéficas em
KRAS
pacientes com CCRm mutantes, porque, teoricamente, quanto mais cedo a efetiva regimes pode ser utilizado, as maiores cancros de probabilidade pode ser controlada.
KRAS
pacientes com CCRm mutantes, atualmente, estavam enfrentando obstáculos de tratamento com menos opções de tratamento do que
KRAS
pacientes com CCRm do tipo selvagem. É razoável e superior para utilizar um agente ideal em primeiro lugar ao mesmo tempo que está actualmente disponível e tem sido aprovado no mercado, em vez de explorar continuamente novos agentes para os quais a eficácia de novos agentes permanece incerto. Nossos resultados publicados anteriormente e os resultados atualmente relatados demonstraram que regimes baseados em oxaliplatina em tratamentos atualmente disponíveis pode resultar em mais de primeira linha PFS em
KRAS mutante
do que no
KRAS
do tipo selvagem pacientes com CCRm [7]. Além disso, o OS mediana em
KRAS
pacientes com CCRm mutantes que tinham usado regimes baseados em oxaliplatina foi significativamente maior do que no
KRAS
pacientes com CCRm mutantes que nunca usado regimes baseados em oxaliplatina. Para evitar os possíveis argumentos de que a nossa descoberta atual foi resultaram de viés de seleção e o dogma de que mais drogas sempre resultam em mais OS, nós também validou esta questão para
KRAS
pacientes com CCRm do tipo selvagem que tinha usado e nunca- regimes baseados em oxaliplatina usado como um grupo de controle. Notavelmente, OS mediana em
KRAS
do tipo selvagem pacientes com CCRm que tinham usado regimes baseados em oxaliplatina não foi significativamente maior do que no
KRAS
pacientes do tipo selvagem que nunca utilizados baseada em oxaliplatina regimes. Além disso, também validou a frequência de regimes baseados em oxaliplatina utilizados em qualquer adjuvante, metastático ou ambos configuração (Tabela 3) e medido o tempo mediano para a recorrência de localmente avançado (fase II ou III) para doença metastática (Tabela 6) entre
KRAS
pacientes do tipo selvagem mutante e para assegurar todos esses parâmetros entre estes dois grupos calculados em nosso estudo foram relativamente equilibrada. Além disso, OS mediana em
KRAS
pacientes mutantes que tinham usado tanto à base de irinotecano, bevacizumab-base ou regimes baseados em Cetuximab não foi consistente e significativamente mais longo do que no
KRAS
pacientes mutantes que tiveram nunca usado tanto, bevacizumab base à base de irinotecano ou regimes baseados em cetuximab. Estas descobertas reforçada e destacou o potencial papel crucial de oxaliplatina em
KRAS mutante
mCRC.
Os resultados do nosso estudo vamos avançar um passo à frente em direção ao nosso tema principal de pesquisa que oxaliplatina fato é crucial no
KRAS
pacientes com CCRm mutantes embora estudo clínico prospectivo randomizado permanece garantido para concluir definitivamente os resultados. No entanto, com o melhor de nosso conhecimento, na circunstância clínico para avaliar se um determinado dado o tratamento é melhor do que outro, o estudo-end-points objetivos são geralmente definida como de primeira linha PFS ou OS [8] – [10], que eram exatamente como as estabelecidas em nossos estudos de série. Temos demonstrado anteriormente que a primeira linha PFS em
KRAS
pacientes com CCRm mutantes foi significativamente maior do que no
KRAS
pacientes com CCRm do tipo selvagem. Desta vez, vamos ainda mais oxaliplatina demonstrado foi crucial no
KRAS
pacientes com CCRm mutantes por provando que já OS foi observada em
KRAS
pacientes mutantes que tinham usado regimes baseados em oxaliplatina em comparação com OS em
KRAS
pacientes mutantes que nunca tinham usado regimes baseados em oxaliplatina. Outro viés potencial que pode confundir os resultados do estudo também foi ajustada por meio de análise multivariada no estudo atual. Notavelmente, um grupo italiano publicou recentemente um estudo [11], que foi projetado e relatado de forma semelhante ao nosso estudo publicado anteriormente [7]. Seus resultados, adicionalmente, afirmou que OS mediana foi significativamente maior no
KRAS
pacientes com CCRm mutantes do que no
KRAS
pacientes do tipo selvagem quando ambos receberam regimes baseados em oxaliplatina. Seu relatório ecoou com os nossos resultados da investigação em série.
Na pré-alvo era terapia, Tournigand et. ai. [12] publicou um artigo de comunicação central que quimioterapia de primeira linha tanto com irinotecan /5-FU /lecovorin (FOLFIRI) ou oxaliplatina /5FU /leucovorin (FOLFOX6) em pacientes “não-selecionados” CCRm não influenciou OS. Ambos os regimes poderia, assim, ser recomendado como tratamento de primeira linha para CCRm. No pós-alvo era a terapia, o nosso trabalho recentemente publicado demonstrou que
KRAS
mutação genética não é apenas um biomarcador insensível a anticorpos monoclonais EGFR, mas também um preditor sensível a regimes baseados em oxaliplatina na quimioterapia personalizada de tratamento de mCRC.
Embora os anticorpos monoclonais EGFR não são sugeridas para usar em
KRAS
pacientes com CCRm mutantes [5], o nosso estudo de coorte tinha alguns pacientes (25%) que receberam regimes baseados em cetuximab dentro de seu tratamento curso. As razões para isso desviou tratamento foram geralmente atribuem a que os pacientes que tiveram seu tratamento antes de o consenso de que
KRAS
pacientes com CCRm mutantes não foram recomendado o uso de anticorpos monoclonais EGFR. Além disso, panitumumab nunca esteve disponível em Taiwan, portanto, em nossa coorte de estudo, não tivemos pacientes que tinham usado regimes baseados em panitumumab.
A análise multivariada no presente estudo revelou que em
KRAS
pacientes com CCRm mutantes, exceto para a variável que os pacientes que tinham usado regimes baseados em oxaliplatina que foi o que foram os mais interessados, apenas um local de metástases foi a outros fatores prognósticos favoráveis independentes para mais oS. No entanto, para
KRAS
do tipo selvagem pacientes com CCRm, variáveis de pacientes que tinham usado à base de irinotecano e regimes baseados em cetuximab foram fatores prognósticos favoráveis independentes para mais OS. Todos esses resultados foram razoáveis e podem repetidamente confirmar a qualidade e precisão dos dados.
Existem ainda algumas limitações neste estudo retrospectivo, que incluem o número ímpar de doentes (
KRAS
wild- tipo e mutante) que tinha ou não tinha usado regimes baseados em oxaliplatina e que não podemos extrapolar plenamente o efeito de sinergia de oxaliplatina em combinação com outros agentes de quimioterapia e agentes biológicos nesta análise, embora já tenhamos feito o nosso melhor para superar o viés de seleção em este estudo dissecando os subgrupos e realização de análise multivariada. As limitações e os resultados que relatamos neste estudo são razões para realizar um estudo prospectivo para validar os nossos resultados no futuro.
Em conclusão, nossos dados sugerem que a quimioterapia baseada em oxaliplatina é mais benéfico em
KRAS
pacientes com CCRm mutantes do que em
KRAS
do tipo selvagem pacientes com CCRm.
Reconhecimentos
os autores reconheceram assistência estatística fornecida pela National Translational Medicine e Ensaios clínicos Centro de Recursos e o Departamento de Pesquisa médica, em National Taiwan University Hospital.