Abstract

Fundo

O advento da terapia-alvo para tratamento de câncer trouxe uma mudança de paradigma no manejo clínico de doenças malignas humanas. Agentes, tais como erlotinib utilizado para o cancro EGFR mutante não-pequenas do pulmão de células ou de imatinib para a leucemia mielóide crónica, por exemplo, levar a respostas rápida do tumor. Infelizmente, no entanto, muitas vezes a resistência emerge e torna estes agentes ineficazes após uma quantidade de tempo variável. Os esquemas de dosagem aprovados pela FDA para estas drogas não foram projetados para evitar optimamente o aparecimento de resistência. Para este fim, já anteriormente utilizada modelagem matemática evolutiva da resposta ao tratamento para elucidar os esquemas de dosagem mais capazes de prevenir ou retardar o aparecimento de resistência. Aqui nós expandir nossas abordagens, tendo em conta as taxas de mutação dependentes da dose na qual células resistentes emergem. A relação entre a concentração da droga no soro e a taxa na qual mutações de resistência surgem pode levar a resultados não-intuitivas sobre as melhores estratégias de administração de doses para prevenir ou retardar o aparecimento de resistência.

Métodos

Usamos modelos matemáticos, dados de ensaios clínicos disponíveis e diferentes considerações sobre a relação entre a taxa de mutação e concentração do fármaco para prever a eficácia de diferentes estratégias de dosagem.

resultados

Nós projetamos várias medidas distintas para interrogar os efeitos de diferentes estratégias de tratamento de dosagem e descobriram que uma estratégia contínua de baixa dosagem juntamente com impulsos de alta dosagem leva ao atraso máximo até que a resistência clinicamente observável. Além disso, a resposta ao tratamento é robusto contra diferentes hipóteses de a taxa de mutação em função da concentração do fármaco.

Conclusões

Para os medicamentos novos e existentes direcionados, nossa metodologia pode ser empregada para comparar o eficácia de diferentes esquemas de administração da dose e investigar a influência da mudança de taxas de mutação nos resultados

Citation:. Liu LL, Li F, Pao W, Michor F (2015) Dose-Dependent mutação taxas Determine Optimum erlotinib estratégias de dosagem para EGFR mutante não-pequenas células do pulmão pacientes com câncer. PLoS ONE 10 (11): e0141665. doi: 10.