Abstract

Introdução

Diabetes mellitus (DM) tem o potencial de impactar a patogênese, tratamento e resultados de câncer de pâncreas . Este estudo avalia o impacto do DM na sobrevivência de câncer pancreático.

Métodos

Foi realizado um estudo de coorte retrospectivo dos Assuntos de Veteranos (VA) Registro de Câncer Central (VACCR) para casos de câncer de pâncreas entre 1995 e 2008. DM e sem DM casos foram identificados a partir de dados de comorbidade. análise uni e multivariada foi realizada. método de imputação múltipla foi empregada para explicar variáveis ​​em falta.

Resultados

De 8.466 casos de estatuto DM câncer de pâncreas era conhecido em 4728 casos que compuseram esta análise. Os machos foram responsáveis ​​por 97,7% dos casos, e 78% eram brancos. A sobrevida global foi de 4,2 meses no grupo DM e 3,6 meses no grupo não-DM. Na análise multivariada, DM teve uma HR = 0,91 (0,849-0,974). Este achado persistiu após a contabilização de variáveis ​​usando o método de imputação múltipla faltando com o HR no grupo DM de 0,93 (,867-,997).

Conclusões

Nossos dados sugerem DM está associada com uma redução no risco de morte em câncer pancreático. Estudos futuros devem ser direcionados para examinar esta associação, especificamente o impacto de medicamentos DM sobre o resultado do cancro

Citation:. Beg MS, Dwivedi AK, Ahmad SA, Ali S, Olowokure O (2014) Impacto da Diabetes Mellitus na resultado do cancro do pâncreas. PLoS ONE 9 (5): e98511. doi: 10.1371 /journal.pone.0098511

editor: Christopher Heeschen, Espanhol Centro Nacional de Câncer (CNIO), Espanha |

Recebido: 28 de fevereiro, 2014; Aceito: 04 de maio de 2014; Publicado em: 30 de maio de 2014

Direitos de autor: © 2014 Beg et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi realizado com o apoio de um dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) subvenção (KL2TR00103) atribuído à MSB. O conteúdo é da exclusiva responsabilidade dos autores e não representam necessariamente a posição oficial do NIH. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

O câncer de pâncreas é uma causa de morbidade e mortalidade significativas e estratégias de tratamento eficazes estão faltando. Em 2012, havia uma estimativa de 43,920 novos casos e 37,390 mortes por câncer de pâncreas nos Estados Unidos [1]. A sobrevida global em 5 anos dos pacientes com câncer de pâncreas é inferior a 5%, o que faz com que o câncer de pâncreas a quarta principal causa de mortalidade relacionada ao câncer em [2] América do Norte. Diabetes mellitus (DM) ocorre em até 68% dos pacientes com câncer de pâncreas com 40% de desenvolver DM nos 36 meses anteriores a sua diagnóstico de câncer [3]. DM é também um fator de risco reconhecido para o desenvolvimento de câncer de pâncreas [4].

O desenvolvimento de DM em pacientes com câncer de pâncreas é provavelmente secundária a uma combinação de fatores que levam a um declínio acentuado na função da célula β pancreática e profunda resistência periférica à insulina. Pacientes com monitor de PC avançado muitas das anormalidades metabólicas observadas na diabetes mellitus tipo 2, incluindo a intolerância à glicose, um aumento da produção de glicose e de insulina hepática resistência [3], [4]. A resistência à insulina pode levar a um aumento da proteólise muscular e contribuir para a inibição de anabolismo proteico, que pode resultar em caquexia, uma síndrome caracterizado por uma perda significativa de tecido adiposo e muscular esquelético [5], [6]. doentes com cancro pancreático com caquexia são menos susceptíveis de se submeter a cirurgia curativa e têm aumento da mortalidade no pós-operatório [4], [7]. No entanto, existe uma interacção cada vez mais reconhecida de medicamentos DM comumente utilizados como tendo um papel anti-cancro que podem influenciar ainda mais o resultado de cancro do pâncreas [8]. Portanto, a etiologia da diabetes, impacto da resistência relacionada caquexia insulina, bem como o tratamento de MS, tem o potencial de impactar resultado câncer pancreático.

Métodos

Declaração de Ética

este estudo é uma análise retrospectiva de um registro de câncer existente. Dados de-identificados estava disponível para download a partir do VA Intranet. Os dados foram acessados ​​de Janeiro de 2010. Este estudo envolveu estudo de dados de uma fonte existente que waspublicly e informações disponíveis, foi gravado de forma que os indivíduos não puderam ser identificados. Este estudo qualifica como isentos de revisão do IRB em conformidade com o NIH Escritório de sujeito da pesquisa (45 CFR 46,101 (b) (4)). Este estudo foi determinado a ser “isento” de Revisão Institucional Board (IRB) revisão por parte da UT Southwestern Medical Center IRB.

Foi realizado um estudo de coorte retrospectivo para investigar se a sobrevida global (OS) foi diferente no câncer de pâncreas casos com DM em comparação com aqueles sem-MS. Os dados foram extraídos do Veterans Affairs Cancer Registry Central (VACCR), que agrega dados de câncer de Assuntos Veteranos (VA) centros em todo os Estados Unidos. A data de referência para o VACCR é 1º de janeiro de 1995. Os casos de PC do VACCR entre 1995 e 2008 foram incluídos e o estado de MS, juntamente com demográfica, patologia e tratamento do câncer, informações de estilo de vida foram coletadas. Os casos de status DM desconhecidos foram excluídos do estudo.

O resultado primário, a sobrevida global (OS), foi medida a partir da data do diagnóstico até a data da morte ou a data do último acompanhamento (censurado). A variável de exposição principal neste estudo era conhecido presença ou ausência de DM. Um total de 11 cofatores (DM, idade, sexo, raça, álcool, tabaco, sítio primário, estadiamento, cirurgia, quimioterapia e radioterapia) foram consideradas na análise. Idade ao diagnóstico foi apresentado por meio de média e desvio padrão. A duração mediana de seguimento foi estimado e registadas, juntamente com o intervalo. As variáveis ​​categóricas foram relatados usando freqüências e proporções. Para avaliar o efeito da co-fatores no OS, Cox modelos de risco proporcional uni e multivariados foram desenvolvidos. Os resultados dos modelos de Cox univariada foram relatados usando risco relativo não ajustado (UHR) com seus intervalos de confiança de 95% (IC), enquanto razão de risco ajustado (AHR) e 95% CIs foram usadas para relatar o efeito de co-fatores no modelo de Cox multivariada.

para acomodar os dados em falta de imputação múltipla (MI) foi utilizado usando o método Markov Chain Monte Carlo (MCMC) [9] – [11]. valores imputados são arredondados e limitada durante a imputação de modo que valores imputados coincidir com o formato de valores observados, bem como gamas existentes. MI assenta no pressuposto de que os valores em falta dependem de outras variáveis ​​no conjunto de dados ou seja, falta de forma aleatória (MAR). Para determinar se falta de dados foi MAR avaliamos Correlação tetracórica e de correlação de Pearson entre as variáveis ​​ausentes e outras variáveis ​​incluídas no modelo multivariável. Nenhuma correlação significativa foi encontrada para a maioria das variáveis ​​de apoio que falta de dados faltava ao acaso. MI estimativas de procedimento n (neste caso, considerou-se n = 5) conjuntos de dados completos. Cada conjunto de dados foi analisado usando a regressão de Cox. Finalmente, os resultados de cada um dos modelos de Cox foram reunidas para calcular as estimativas do modelo. Para avaliar o efeito da imputação múltipla, foram comparados os resultados do modelo de Cox desenvolvidos na exclusão de toda a informação em falta, bem como pela incorporação de “falta” como um nível na variável considerada. Kaplan Meier foi construída para OS. Os valores de p inferior a 5% foram considerados como resultados significativos. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando SAS 9.2.

Resultados

Um total de 8466 casos de cancro do pâncreas foram identificados a partir do VACCR. estatuto DM era conhecido em 4728 casos. Assim, um total de 3738 casos foram excluídos da análise. A idade média foi 67,2 anos, 97,7% dos casos eram do sexo masculino e 51,9% cancros originado a partir da cabeça do pâncreas. doença em estágio IV estava presente em 46,5% dos casos (Tabela 1).

De 4728, 70 casos tinham falta de acompanhamento de dados. A análise de sobrevida foi realizada sobre os restantes 4658 casos. Mediano de acompanhamento foi de 3,6 (intervalo interquartil: 1.3-7.4) meses. O OS mediana foi de 3,8 no grupo de estudo. pacientes com DM tinha um sistema operacional mais mediano, em comparação com pacientes não-DM (4,2 versus 3,6 meses, p = 0,04) (Tabela 2). Na análise não ajustada, todas as variáveis, incluindo DM foram encontrados para ser associado com o OS, exceto raça e de álcool (Tabela 3). Na análise multivariada, DM, idade, tabagismo, local da doença, estágio, quimioterapia e cirurgia foram associados com OS enquanto raça, álcool e terapia de radiação não foram encontrados para ser associados (Tabela 3). pacientes com DM teve 9% menor risco de morte em comparação com pacientes não-DM (AHR: 0.91, p = 0,006) após o controle de outras variáveis ​​significativas (Tabela 3). A diferença estatisticamente significativa do estado DM não foi detectado após a exclusão de toda a informação variável que falta (Tabela 4). Por último, imputação múltipla foram realizadas para todos os dados cofactor desaparecidas (Tabela 4). Após imputação múltipla de observações em falta pacientes com DM apresentaram um risco menor de morte do que os não-DM depois de controlar outros co-fatores no estudo [HR: 0,93, p = 0,0397]. Portanto, descobertas na análise multivariada foram consistentes após o MI para dados perdidos.

Discussão

A nossa análise a partir de um grande banco de dados nacional sugere que o DM está associado a um melhoria no resultado câncer pancreático. O efeito do status de DM no OS foi modesto e verificou-se ser consistente na análise multivariada ajustada com ou sem MI por falta de dados. A literatura existente sobre essa associação, em grande parte deriva de coortes menores e os resultados têm sido conflitantes. Os relatórios têm sugerido que o DM tem sido associada a pior evolução de pacientes com adenocarcinoma do pâncreas [12] – [15]. Várias etiologias foram propostas para o aumento da mortalidade em doentes com cancro pancreático com DM. Estes incluem o tratamento com insulina exógena, aumento da biodisponibilidade da insulina-like growth factor-1 (IGF-1) combinada com aumento de receptores de IGF-1 no cancro pancreático [16] – [18]. Um dos maiores estudos para demonstrar DM foi associado com um aumento da mortalidade PC surge do Cancer Prevention Study II (CPS-II) um estudo prospectivo de mortalidade de 1,2 milhões de americanos [19]. Considerando que a CPS-II é um grande estudo prospectivo, os investigadores se baseado em informações auto-relato do paciente em um estudo de base que foi realizado em 1982. Como a causa da morte foi verificada por meio do índice nacional de Death em 1998, este estudo pode ter sido incapaz para identificar mudança de status DM entre os inscritos durante esse intervalo de tempo. Como uma grande proporção de pacientes com câncer pancreático desenvolver DM no prazo de dois anos após o diagnóstico de câncer, uma parcela significativa dos casos de DM provavelmente foram perdidas. Uma avaliação mais precisa do estado DM seria a presença de DM no momento do diagnóstico de câncer pancreático. Além disso, com o advento de novos medicamentos DM, a gestão da MS melhorou dramaticamente ao longo das últimas décadas que afectam a sobrevivência dos diabéticos em geral. Outro estudo de um único sugeriu DM junto com hipertensão, doença cardiovascular e doentes pulmonares obstrutivos crônicos doença preditos com alto risco de mortalidade precoce de ressecção pancreática, mas o impacto desta escore de risco em pacientes com doença metastática não foi avaliada [20] descobertas .Estes de mau prognóstico do câncer de pâncreas no DM não foram confirmados por outros estudos que mostraram pacientes com DM tem apresentação semelhante, palco, sobrevivência e complicações pós-operatórias do que não diabéticos [21] – [23]. Nossa análise é de um grande banco de dados, nacional do VA centros. O sistema VA tem a vantagem de ser um sistema único ordenante, sendo fatores sócio-demográficos, o acesso aos cuidados de saúde e cobertura de seguro pode não afetar a entrega de cuidados médicos, e, portanto, permitir uma melhor comparação do efeito do DM no resultado câncer no pâncreas.

o mecanismo por trás a estreita associação do câncer de MS e de pâncreas não é totalmente clara, mas tem o potencial de oferecer uma oportunidade terapêutica. Este mecanismo não pode ser um resultado de substituição das células beta do pâncreas por células cancerosas como inicialmente se acreditava, mas sim o resultado de células cancerosas que induzem um estado de resistência à insulina periférica. O conceito mais tarde é apoiada pelo facto de que o DM tem sido mostrado para melhorar após ressecção PC [24]. Além disso, outros fatores podem estar em jogo, tais como auto-anticorpos de insulina e células beta que têm sido atribuídas à alta incidência de DM em câncer pancreático [25]. Vários estudos têm relatado uma associação de DM e aumento do risco de câncer de pâncreas, em comparação com a população não-DM. Duas meta-análises têm sugerido o risco relativo de câncer de pâncreas é inversamente associado com a duração do DM com o maior risco de câncer de pâncreas encontrada em pacientes com diagnóstico de DM para menos de 1 ano [26], [27].

Sadeghi et al avaliaram o impacto do tratamento DM sobre o resultado do cancro do pâncreas de uma única instituição e sugeriu um papel de metformina em melhorar o resultado dos diabéticos com câncer pancreático [8]. Este efeito antineoplásico potencial de metformina também foi observado em resposta à terapia neoadjuvante no cancro da mama com uma taxa de resposta patológica completa em maior metformina [28]. O fenómeno de melhoria no resultado do cancro aparece específica à metformina e não é visto com insulina ou sulfonilureias [29]. uso de metformina também tem sido associada com um risco reduzido de câncer de pâncreas, um fenômeno que não se vêem com insulina ou secretagogos [30]. informações medicação não está prontamente disponível a partir de registos de cancro, incluindo o VACCR, e como tal não estava disponível para a nossa análise. No entanto, uma possível explicação para o melhor evolução no grupo DM pode refletir efeito metformina. Ao contrário de outras fontes de dados câncer de maior, os pacientes no VACCR têm acesso uniforme aos cuidados de saúde, devido à natureza do único pagador VA sistema médico. Como tal, uma maior proporção de pacientes são mais susceptíveis de estar em terapia DM adequado, que, tipicamente, inclui a metformina como um agente de linha de frente, e pode anular o efeito potencialmente adverso de resistência à insulina ou IGF-1 sobre a sobrevivência e conta para a nossa sobrevivência melhorada achados.

Uma outra explicação para resultados conflitantes de DM no prognóstico do cancro do pâncreas podem ser diferentes mecanismos fisiopatológicos em casos que têm longa DM pé em comparação com aqueles que desenvolvem DM perto de seu diagnóstico de câncer pancreático. Em uma amostra de casos de câncer de pâncreas ressecados, Ben et al mostrou que, embora aqueles que desenvolveram DM dentro de 2 anos de diagnóstico de câncer pancreático teve características de pior prognóstico sobre a patologia e pior sobrevida, mas o prognóstico dos pacientes com DM de longa data não foi pior quando comparado com não diabéticos [31]. analisa essa base de dados como o nosso são inerentemente incapaz de diferenciar estes dois grupos de casos de DM que provavelmente representam duas populações de pacientes diferentes.

As limitações deste estudo incluem questões relacionadas com a maioria dos estudos de bancos de dados grandes. Analisamos codificação doença comorbidade na VACCR que regista até seis condições co-mórbidas para cada caso. Considerando que a disponibilidade de comorbidades no VACCR é uma grande força de nosso estudo e permitiu esta análise, os vários aspectos da história DM como a duração, a ocorrência após o diagnóstico do câncer de pâncreas, eo tipo de tratamentos DM (biguanidas, sulfonilureias, insulina etc) foram não conhecido. Além disso, outras comorbidades como hipertensão, doença arterial coronariana, demência e diagnóstico de câncer anterior não foram avaliados individualmente nesta análise. Cada um desses fatores pode afetar de forma independente resultado de câncer pancreático e garante uma avaliação mais aprofundada, de preferência em um estudo prospectivo maior, com foco especial em medicamentos de MS ea interação de comorbidades. O efeito do status de DM no OS não atingiu nível de significância estatística após a exclusão de falta de informação covariável. Isto é explicável pelo poder reduzido para detectar diferença significativa na sobrevida entre pacientes com DM e não-DM após a exclusão de todos os dados em falta. Os métodos de imputação múltipla empregadas em nossa análise é uma estratégia rigorosa e válido para lidar com valores em falta. Cada valores em falta são substituídos por valores plausíveis que representam a incerteza sobre o valor direito de imputar e preservar o poder.

A nossa análise de uma grande base de dados nacional de pagamento único sugere melhora na sobrevida e redução do risco de morte na população DM . Considerando que as razões por trás destas descobertas não são totalmente claras a partir desta análise, estes resultados podem ser uma função de altas taxas de uso de metformina em pacientes com DM no sistema VA [32]. Além disso, os pacientes no sistema VA têm acesso uniforme aos cuidados de saúde, portanto, fatores sócio-demográficos podem desempenhar um papel menos importante na determinação da gestão da doença e pode explicar os nossos achados. Apesar das limitações que mais afetam analisa banco de dados acima mencionados, estes resultados são intrigantes, e precisam ser confirmados em um grande preferencialmente prospectivo, o estudo, com análise detalhada dos medicamentos de MS e no contexto de outras comorbidades. Maior compreensão dos mecanismos moleculares em jogo na oncogênese, como o alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) via, mostrou que a interação entre DM e câncer é muito mais complexa do que se pensava inicialmente [33]. Portanto maior compreensão da interação de DM e câncer pancreático é essencial para aplicar estes avanços na clínica.